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近日，陸續(xù)收到兩個(gè)β-內(nèi)酰胺類藥類藥物的補(bǔ)充資料通知，其中均含有關(guān)于聚合物的補(bǔ)充研究內(nèi)容，一例為補(bǔ)充研究，涉及內(nèi)容如下：“聚合物：建議按以下研究思路繼續(xù)完善聚合物控制：請(qǐng)結(jié)合原料藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制備工藝、國內(nèi)外藥典及相關(guān)文獻(xiàn)，分析完善聚合物雜質(zhì)信息”。一例為附條件批準(zhǔn)，涉及內(nèi)容如下“根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》(國發(fā)(2015) 44號(hào))、《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》 (2017年第100號(hào))和《國家藥監(jiān)局關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告》(2020年第62號(hào))的規(guī)定,經(jīng)審查,本品通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。請(qǐng)?jiān)诒敬窝a(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)后，繼續(xù)按補(bǔ)充資料通知相關(guān)要求完善聚合物雜質(zhì)的研究,通過補(bǔ)充申請(qǐng)形式遞交相關(guān)研究資料”。從上述通知中可以看出，在β-內(nèi)酰胺類抗生素/頭孢菌素類藥物的申報(bào)中，聚合物的研究需要越來越充分。

抗生素（Antibiotics），是指由微生物或高等動(dòng)植物所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，主要針對(duì)“細(xì)菌有而人（或其他動(dòng)植物）沒有”的機(jī)制發(fā)揮抑菌或殺菌作用。按照其化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗生素可以分為：喹諾酮類抗生素、β-內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類抗生素等。在抗生素市場(chǎng)中，β-內(nèi)酰胺類抗生素占據(jù)較大份額，包括頭孢尼西鈉、頭孢唑林鈉、頭孢美唑鈉、頭孢曲松鈉等。β-內(nèi)酰胺環(huán)為四元環(huán)結(jié)構(gòu)，張力較大，故較為不穩(wěn)定，生成N-型或L-型聚合物或其他高分子聚合物，在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)，對(duì)患者危害極大，因此對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物中的聚合物雜質(zhì)進(jìn)行控制就尤為重要。

在原申報(bào)資料中，參考ChP 2020年版頭孢唑肟鈉藥典標(biāo)準(zhǔn)，使用反相色譜法控制有關(guān)物質(zhì)及二聚體聚合物；由于原方法只控制了二聚物，對(duì)其他聚合物雜質(zhì)無控制，專屬性較差（見圖1）。我們G-10方法和TSK方法對(duì)聚合物雜質(zhì)繼續(xù)進(jìn)行了研究。使用優(yōu)化后的G-10方法對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)，聚合物雜質(zhì)只獲得一個(gè)色譜峰（見圖2），我們將該色譜峰使用二維切換技術(shù)切至有關(guān)物質(zhì)方法，在二維有關(guān)物質(zhì)色譜圖中二聚物處有雜質(zhì)響應(yīng)，說明聚合物雜質(zhì)可以在有關(guān)物質(zhì)方法中檢出，且主要雜質(zhì)為二聚物雜質(zhì)；將該色譜峰二維切換注入MS，獲得MS數(shù)據(jù)，證明聚合物雜質(zhì)主要為二聚物雜質(zhì)。將樣品使用優(yōu)化后的TSK方法進(jìn)行檢測(cè)，相對(duì)于G-10，檢出了較多雜質(zhì)（見圖3），使用各已知雜質(zhì)進(jìn)行定位，對(duì)各雜質(zhì)進(jìn)行歸屬，將未知雜質(zhì)使用二維切換技術(shù)切至有關(guān)物質(zhì)方法，在二維有關(guān)物質(zhì)色譜圖中二聚物處有雜質(zhì)響應(yīng)，說明聚合物雜質(zhì)可以在有關(guān)物質(zhì)方法中檢出，且主要雜質(zhì)為二聚物雜質(zhì)；將未知色譜峰二維切換注入質(zhì)譜，獲得MS數(shù)據(jù)，證明未知雜質(zhì)為二聚物雜質(zhì)。G-10方法和TSK方法獲得的質(zhì)譜數(shù)據(jù)一致，證明聚合物雜質(zhì)主要為二聚物雜質(zhì)；通過對(duì)樣品的多批次檢測(cè)，證明了有關(guān)物質(zhì)方法、G-10方法和TSK方法聚合物雜質(zhì)檢出能力基本一致。

在原申報(bào)資料中，參考ChP 2020年版頭孢唑肟鈉藥典標(biāo)準(zhǔn)，使用反相色譜法控制有關(guān)物質(zhì)及二聚體聚合物；由于原方法只控制了二聚物，對(duì)其他聚合物雜質(zhì)無控制，專屬性較差（見圖1）。我們G-10方法和TSK方法對(duì)聚合物雜質(zhì)繼續(xù)進(jìn)行了研究。使用優(yōu)化后的G-10方法對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)，聚合物雜質(zhì)只獲得一個(gè)色譜峰（見圖2），我們將該色譜峰使用二維切換技術(shù)切至有關(guān)物質(zhì)方法，在二維有關(guān)物質(zhì)色譜圖中二聚物處有雜質(zhì)響應(yīng)，說明聚合物雜質(zhì)可以在有關(guān)物質(zhì)方法中檢出，且主要雜質(zhì)為二聚物雜質(zhì)；將該色譜峰二維切換注入MS，獲得MS數(shù)據(jù)，證明聚合物雜質(zhì)主要為二聚物雜質(zhì)。將樣品使用優(yōu)化后的TSK方法進(jìn)行檢測(cè)，相對(duì)于G-10，檢出了較多雜質(zhì)（見圖3），使用各已知雜質(zhì)進(jìn)行定位，對(duì)各雜質(zhì)進(jìn)行歸屬，將未知雜質(zhì)使用二維切換技術(shù)切至有關(guān)物質(zhì)方法，在二維有關(guān)物質(zhì)色譜圖中二聚物處有雜質(zhì)響應(yīng)，說明聚合物雜質(zhì)可以在有關(guān)物質(zhì)方法中檢出，且主要雜質(zhì)為二聚物雜質(zhì)；將未知色譜峰二維切換注入質(zhì)譜，獲得MS數(shù)據(jù)，證明未知雜質(zhì)為二聚物雜質(zhì)。G-10方法和TSK方法獲得的質(zhì)譜數(shù)據(jù)一致，證明聚合物雜質(zhì)主要為二聚物雜質(zhì)；通過對(duì)樣品的多批次檢測(cè)，證明了有關(guān)物質(zhì)方法、G-10方法和TSK方法聚合物雜質(zhì)檢出能力基本一致。

綜上，由于G-10方法和TSK方法控制的聚合物均能在有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下進(jìn)行有效控制，該聚合物雜質(zhì)主要為二聚物雜質(zhì)。因此G-10方法和TSK方法暫不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。繼續(xù)將有關(guān)物質(zhì)方法訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以控制有關(guān)雜質(zhì)及聚合物雜質(zhì)。并使用上述方法對(duì)比檢測(cè)自研產(chǎn)品和參比制劑產(chǎn)品，自制產(chǎn)品和參比制劑產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果基本一致。該補(bǔ)充研究資料獲得了批準(zhǔn)。

圖1 聚合物檢測(cè)色譜圖（反相色譜法）

圖2 聚合物檢測(cè)色譜圖（G-10色譜柱）

圖3聚合物檢測(cè)色譜圖（TSK色譜柱）

當(dāng)前，研究β-內(nèi)酰胺類抗生素/頭孢菌素類藥物聚合物雜質(zhì)的方法主要是反相色譜法，G-10方法和TSK方法。反相色譜法主要對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制，可兼顧聚合物雜質(zhì)，G-10方法和TSK方法可對(duì)聚合物雜質(zhì)進(jìn)行控制；不論使用何種方法控制聚合物雜質(zhì)，都應(yīng)該優(yōu)化色譜條件，篩選可以分離檢出更多雜質(zhì)以及主峰與相鄰雜質(zhì)分離度、雜質(zhì)間分離度更好地色譜條件；完善聚合物信息，研究包括分子量低于主成分及分子量介于主成分與二聚體之間的聚合雜質(zhì)、二聚體、三聚體或多聚體等聚合物雜質(zhì)；并結(jié)合多批次檢測(cè)數(shù)據(jù)制訂聚合物雜質(zhì)限度。只有按照上述思路對(duì)聚合物雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，才能避免因聚合物帶來的補(bǔ)充研究工作。

參考文獻(xiàn)

[1] Feng Ji, Wenlong Zhangb, Meng Wang, et al. Characterization of polymerized impurities in cefoxitin sodium for injection by two-dimensional chromatography coupled with time-of-flight mass spectrometry[J]. Talanta，2023 Nov 11.