您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-12-13 17:59
化學(xué)仿制藥注射劑的過量灌裝研究是藥品研發(fā)、生產(chǎn)和注冊(cè)審評(píng)過程中需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。本文概括了過量灌裝的國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)要求，并從審評(píng)的視角分析了過量灌裝研究的關(guān)注點(diǎn)、典型案例及常見問題，旨在為仿制藥注射劑研發(fā)、生產(chǎn)和注冊(cè)過程中的過量灌裝研究提供參考。
我國高度重視仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展，為進(jìn)一步提升我國制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性,陸續(xù)發(fā)布了《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》 (國發(fā)〔2015〕44號(hào))、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》(國辦發(fā)〔2016〕8號(hào))、《中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳關(guān)于深化審評(píng)審批改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出了開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的總體要求。2020年5月14日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告，正式啟動(dòng)化學(xué)藥品注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，以期提升注射劑的整體質(zhì)量和療效，進(jìn)一步推動(dòng)我國醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和高質(zhì)量發(fā)展。注射劑系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌制劑。注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液等?；瘜W(xué)仿制藥注射劑的過量灌裝研究是藥品研發(fā)、生產(chǎn)和審評(píng)過程中需要重點(diǎn)關(guān)注的問題，為進(jìn)一步明確過量灌裝的技術(shù)要求，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2024年7月5日發(fā)布《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，為相關(guān)制劑研發(fā)、生產(chǎn)過程中可能存在的過量灌裝問題提供了指導(dǎo)思想和研究思路[1]。筆者從該指導(dǎo)原則相關(guān)背景和技術(shù)要求入手，結(jié)合審評(píng)中遇到的過量灌裝實(shí)例進(jìn)行探討。本文僅針對(duì)臨床使用時(shí)需要轉(zhuǎn)移的注射劑進(jìn)行討論，不涉及大容量注射液和預(yù)灌封注射劑等。
1、過量灌裝的機(jī)制解析
1.1過量灌裝概念及產(chǎn)生緣由
注射劑的過量灌裝(overfill)是指每個(gè)容器中藥品的灌裝量較標(biāo)示量適當(dāng)增加的體積或重量，以確保實(shí)際給藥劑量滿足說明書中規(guī)定的用量。
與口服固體制劑直接服用不同，注射劑在臨床使用時(shí)，通常需要通過中介設(shè)備(例如注射器)或與基礎(chǔ)輸液配伍后使用，因注射器很難或不可能從包材中取出100％的內(nèi)容物，即包材粘附損失等原因，導(dǎo)致注射劑實(shí)際裝量與最終使用到人體的藥量往往有一定差異，致使給藥劑量不足，因此需要過量灌裝。
研究中應(yīng)注意區(qū)分“過量灌裝”與“過量投料”。根據(jù)ICH Q8(R2)，過量投料(overage)是指為補(bǔ)償預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中的損失,在生產(chǎn)過程中原料藥的實(shí)際投料量超過了處方要求。一般不提倡在藥品生產(chǎn)中過量加入原料藥,以補(bǔ)償在生產(chǎn)或者貨架期內(nèi)的降解,或試圖延長產(chǎn)品的貨架期[2]。
1.2過量灌裝風(fēng)險(xiǎn)
美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2015年6月發(fā)布的指南文件《Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products》顯示，灌裝量過大可能會(huì)導(dǎo)致用藥錯(cuò)誤,濫用剩余藥物產(chǎn)品或合并小瓶以獲得單次劑量[3]。劑量的合并或單個(gè)藥瓶的重復(fù)使用會(huì)增加患者間血源性疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于價(jià)格昂貴的化療藥物，若醫(yī)護(hù)人員收集多個(gè)過量的剩余藥物，重新組合成一支完整的藥劑給患者使用，患者的不良事件暴露率將大大增加，最明顯的是微生物污染引起的事件。因此，F(xiàn)DA建議在沒有適當(dāng)理由的情況下，減少小瓶的過量灌裝，以期減少藥物浪費(fèi)、用藥錯(cuò)誤、不良事件和液體藥物產(chǎn)品的濫用。
FDA于2022年 發(fā) 布 的《Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products》Manual of Policy and Procedures(以下簡稱MAPP文件)顯示，若小瓶中的內(nèi)容物不足以完成標(biāo)示劑量的遞送，那么醫(yī)護(hù)人員或消費(fèi)者則不得不使用不足的劑量進(jìn)行遞送或使用額外的小瓶完成標(biāo)示劑量的遞送。灌裝容量不足會(huì)在患者給藥期間引起問題[4]。
由此可見,“過量灌裝”研究在化學(xué)仿制藥注射劑研究中尤為重要。因此,在研發(fā)階段,應(yīng)充分考慮灌裝量的大小對(duì)臨床療效及安全性的影響,以規(guī)范注射劑研發(fā)及申報(bào)工作。本文將從國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求、過量灌裝計(jì)算方法以及典型案例分析等方面對(duì)“過量灌裝”問題加以闡述。
2、國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)要求
2.1國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)要求
由于產(chǎn)品的黏度、表面張力、小瓶尺寸、劑量和其他因素，不同產(chǎn)品之間過量灌裝量可能會(huì)有所不同。近年來隨著對(duì)藥品研究的不斷深入，國際組織和各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也逐步加深對(duì)藥物過量灌裝的理解和認(rèn)識(shí)，逐步明確了過量灌裝的技術(shù)要求?！睹绹幍洹纷⑸鋭┩▌t ＵＳＰ<１>[５]、<６９７>[６] 指出，每個(gè)注射劑容器的灌裝體積應(yīng)略超過標(biāo)簽的標(biāo)示量，增加的裝量需滿足可抽提體積(見表１)，確保每支(瓶)產(chǎn)品的可轉(zhuǎn)移劑量均不低于標(biāo)示量，以滿足注射劑臨床療效及安全性需求。《美國藥典》 <１１５１>[７] 推薦的不同裝量的易流動(dòng)液和黏稠液體建議的過量灌裝體積，具體見表２，通常<１１５１>推薦的過量體積足以滿足可抽取和給藥的標(biāo)示體積。美國 ＦＤＡ 發(fā)布的 ＭＡＰＰ文件指出注射劑標(biāo)簽上的凈含量系指最小劑量，以符合標(biāo)簽要求和可接受的過量灌裝量，需增加的灌裝量應(yīng)遵照 ＵＳＰ 通則執(zhí)行，但為避免臨床用藥困惑，過量灌裝量通常不需要在標(biāo)簽和說明書中特別說明。仿制藥的灌裝量應(yīng)基于藥物的臨床使用習(xí)慣、藥物的治療窗、國內(nèi)外藥典以及其他文獻(xiàn)綜合考慮，同時(shí) ＦＤＡ 也不會(huì)針對(duì)過量灌裝提出一個(gè)嚴(yán)格的框架來對(duì)所有藥品進(jìn)行一刀切的監(jiān)管。
表１ 國內(nèi)外藥典裝量檢測(cè)方法對(duì)比
《英國藥典》雖未明確過量灌裝的定義，但腸外制劑通則顯示注射劑容器中的液體體積應(yīng)滿足標(biāo)示劑量可抽取體積和需注射的體積(２.９.１７)。
這些技術(shù)文件大幅提升了過量灌裝研發(fā)的準(zhǔn)確度，可用于指導(dǎo)對(duì)藥物過量灌裝合理性的監(jiān)管。
2.2我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)技術(shù)要求
《中國藥典》２０２０ 年版 ０１０２ 注射劑項(xiàng)下規(guī)定了注射劑的灌裝標(biāo)示裝量不大于 ５０ ｍＬ 時(shí)，可適當(dāng)增加裝量，為藥物裝量的檢測(cè)和允許增加的裝量提供了參考?！吨袊幍洹吠扑]的增加量與《美國藥典》,與上文表２ 基本一致，主要差異是《中國藥典》未規(guī)定標(biāo)示裝量為 ３０ｍＬ 時(shí)，推薦的過量體積。
表２ 《美國藥典》推薦的注射劑過量灌裝量
2.3國內(nèi)外關(guān)于過量灌裝的測(cè)定方法
裝量檢查用于確認(rèn)和檢測(cè)制劑的灌裝量，以保證其在使用時(shí)用量不少于標(biāo)示量，以達(dá)到臨床用藥劑量的要求。
對(duì)于注射液及注射用濃溶液照《中國藥典》２０２０ 年版(四部)０１０２ 注射劑項(xiàng)下【裝量】項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢查，即為可抽取體積；對(duì)于注射用無菌粉末，建議研究可抽取體積和總藥量，根據(jù)參比制劑說明書的用法，加入說明書中規(guī)定的溶劑將樣品進(jìn)行復(fù)溶，參考《中國藥典》檢測(cè)出樣品的可抽取體積，藥液濃度乘以可抽取體積，即為可抽取總藥量(見表２)。絕對(duì)體積可采用重量除以相對(duì)密度計(jì)算裝量，操作如下：取供試品 ５ 個(gè)(５０ ｍＬ 以上者 ３ 個(gè))，除去外蓋和標(biāo)簽，容器外壁用適宜的方法清潔并干燥，分別精密稱定重量，除去內(nèi)容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，再分別精密稱定空容器的重量，求出每個(gè)容器內(nèi)容物的重量與平均重量，采用平均重量除以相對(duì)密度計(jì)算絕對(duì)體積。國家藥典委發(fā)布的《中國藥典》通則 ０１０２ 注射劑(征求意見稿)，顯示修訂后的裝量檢查方法與現(xiàn)行《美國藥典》相似，后續(xù)以正式稿為準(zhǔn)[８]。增加的灌裝量包含使用時(shí)注射器的損失(黏附及針頭的保留量，使用時(shí)不可能將針頭內(nèi)的量也注盡)，因此在傾至量具時(shí)《美國藥典》規(guī)定不排盡針頭中的液體。
3、仿制藥過量灌裝研究解析
《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》明確了仿制藥過量灌裝的研究思路、研究內(nèi)容及關(guān)注點(diǎn)、申報(bào)資料要求等。該指導(dǎo)原則對(duì)注射液和注射用無菌粉末過量灌裝計(jì)算方式進(jìn)行了說明。
3.1注射液
對(duì)于注射液，申請(qǐng)人可按下式計(jì)算灌裝量范圍：灌裝量下限＝標(biāo)示裝量＋過量體積(ｍＬ)，灌裝量上限＝標(biāo)示裝量×合理論證的系數(shù)＋過量體積(ｍＬ)。申請(qǐng)人在確定灌裝量上限時(shí)，應(yīng)對(duì)系數(shù)進(jìn)行合理論證，可能的考慮因素包括但不限于灌裝精度、產(chǎn)品特點(diǎn)等。例如，某注射劑標(biāo)示量為 ５ ｍＬ，根據(jù)《中國藥典》規(guī)定可增加 ０.３０ ｍＬ 的裝量，則灌裝量下限為 ５.３ ｍＬ；假設(shè)合理論證的系數(shù)為 １.１，則灌裝量上限為 ５.８ ｍＬ。
3.2注射用無菌粉末
對(duì)于注射用無菌粉末，參比制劑說明書中明確復(fù)溶后濃度的情形，申請(qǐng)人可按下式計(jì)算灌裝量范圍：總藥量下限 ＝ 復(fù)溶后標(biāo)示濃度(ｍｇ·ｍＬ－１)×復(fù)溶后總體積，總藥量上限 ＝ 復(fù)溶后標(biāo)示濃度(ｍｇ·ｍＬ－１) ×合理論證的系數(shù)×復(fù)溶后總體積。ＦＤＡ 培 訓(xùn) 資 料 《 MAPP５ ０１９.１ Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products》進(jìn)行了舉例說明：對(duì)于４００ｍｇ 規(guī)格(凈含量)單劑量凍干粉針劑，用 ２０ ｍＬ 注射用水復(fù)溶后，得到復(fù)溶后濃度為 ２０ ｍｇ·ｍＬ－１的溶液。復(fù)溶后體積＝２０ ｍＬ 注射用水＋１.４ ｍＬ 膨脹體積(由于粉末溶解，藥液體積比加入的復(fù)溶液體積“膨脹”的部分) ＝ ２１.４ ｍＬ ( 備注: １.４ ｍＬ 過量灌裝符合 ＵＳＰ<１１５１>的要求)。為達(dá)到標(biāo)示濃度需每瓶加入的活性成分(ＡＰＩ)量＝總藥量下限＝１００％復(fù)溶后標(biāo)示濃度×復(fù)溶后體積＝２０ ｍｇ·ｍＬ－１×２１.４ ｍＬ ＝ ４２８ ｍｇ；總藥量上限＝１１０％復(fù)溶后標(biāo)示濃度×復(fù)溶后體積 ＝２２ｍｇ·ｍＬ－１×２１.４ ｍＬ ＝ ４７１ ｍｇ。若灌裝液理論濃度為４０ ｍｇ·ｍＬ－１，實(shí)際測(cè)量濃度為３９.６ ｍｇ·ｍＬ－１(９９％)，則灌裝量下限＝４２８ ｍｇ÷３９.６ ｍｇ·ｍＬ－１＝ １０.８ ｍＬ；灌裝量上限 ＝ ４７１ ｍｇ÷３９.６ ｍｇ·ｍＬ－１ ＝ １１.９ ｍＬ。若按照 ９７％ ~１０３％的范圍，則灌裝量下限 ＝ ４２８ ｍｇ÷(４０ｍｇ·ｍＬ－１ ×９７％) ＝ １１.０ ｍＬ；灌裝量上限 ＝ ４７１ ｍｇ÷(４０ ｍｇ·ｍＬ－１×１０３％)＝ １１.４ ｍＬ[９]。
對(duì)于注射用無菌粉末，參比制劑說明書中未明確復(fù)溶后濃度的情形，仿制藥研發(fā)時(shí)可根據(jù)參比制劑說明書的用法進(jìn)行復(fù)溶后，仿制藥的可轉(zhuǎn)移劑量下限應(yīng)滿足說明書標(biāo)示的給藥劑量，同時(shí)上限應(yīng)避免過度過量，擬定的過量灌裝范圍需結(jié)合參比制劑說明書提供充分的支持性研究資料。
4、案例分析
在審評(píng)實(shí)踐中，采用凍干工藝生產(chǎn)的注射用無菌粉末的過量灌裝問題較為常見，且較多品種由于該問題而導(dǎo)致注冊(cè)失敗。下面結(jié)合過量灌裝指導(dǎo)原則，以此類凍干制劑的典型產(chǎn)品為例，探討注冊(cè)審評(píng)中過量灌裝研究的常見問題及考量。
情形一：參比制劑明確了復(fù)溶溶液的濃度。歐洲ＥＭＡ公開資料顯示，每瓶注射用伏立康唑Ｖｆｅｎｄ®(規(guī)格 ０.２ ｇ)過量灌裝 １.１３ ｍＬ(約５.６５％)，以便復(fù)溶時(shí)可提取體積為 ２０ ｍＬ，相當(dāng)于 ２００ ｍｇ 伏立康唑；在用 １９ ｍＬ 注射用水復(fù)溶后，所得溶液中每１ ｍＬ 含有 １０ ｍｇ 伏立康唑[10]。美國 ＦＤＡ 說明書明確了注射用利福平 Ｒｉｆａｄｉｎ®ＩＶ 加 １０ ｍＬ 滅菌注射用水后的復(fù)溶溶液濃度為 ６０ ｍｇ·ｍＬ－１ [11]。注射用阿奇霉素原研進(jìn)口產(chǎn)品Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ®５００ ｍｇ 規(guī)格的說明書顯示，制備藥品原液時(shí)，向本品瓶中加４.８ ｍＬ滅菌注射用水，振蕩直至藥物完全溶解，使每毫升溶液中含 １００ ｍｇ 阿奇霉素[１２]。這 ３ 個(gè)品種均屬于指導(dǎo)原則中參比制劑說明書中已明確復(fù)溶后濃度的情形，申請(qǐng)人應(yīng)參照指導(dǎo)原則開展過量灌裝研究。
情形二：參比制劑明確了過量灌裝量。注射用達(dá)托霉素 Ｃｕｂｉｃｉｎ 的 ＥＭＡ 審評(píng)報(bào)告指出，本品過量灌裝５％，以確保在復(fù)溶后能夠從瓶中抽出產(chǎn)品標(biāo)示量的達(dá)托霉素。０. ３５ ｇ 和 ０. ５ ｇ 規(guī)格過量灌裝量均為５％[１３]。注射用磷酸特地唑胺(規(guī)格 ２００ ｍｇ)原研藥品專利 ＣＮ１０２４３９００６Ａ 和日本上市說明書 ＩＦ 文件均明確原研藥品過量灌裝 ５％，２００ ｍｇ規(guī)格注射用磷酸特地唑胺的實(shí)際裝量 ２１０ ｍｇ，以抵消臨床轉(zhuǎn)移時(shí)的損失[１４－１５]。這兩個(gè)品種公開的參比制劑過量灌裝信息較明確，仿制藥可參考其進(jìn)行過量灌裝研究。同時(shí)提醒仿制藥企業(yè)關(guān)注，在確定仿制藥的過量灌裝量時(shí)，因包材、工藝、測(cè)試精度等差異，不建議仿制藥機(jī)械套用參比制劑的過量灌裝數(shù)據(jù)，而應(yīng)結(jié)合自身生產(chǎn)實(shí)際情況、說明書要求、參比制劑信息，經(jīng)充分合理的評(píng)估后，擬定合理的過量灌裝量。若確實(shí)需擬定與參比制劑不一致的參數(shù)，應(yīng)提供合理性論證，且應(yīng)確保每支(瓶)產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
情形三：參比制劑說明書未明確復(fù)溶后溶液的濃度，且無過量灌裝的公開信息。如，注射用替考拉寧。對(duì)于此類產(chǎn)品，仿制藥企業(yè)應(yīng)對(duì)參比制劑的過量灌裝量進(jìn)行規(guī)范的剖析，按照《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)仿制藥擬定合理的過量灌裝量。
5、過量灌裝常見問題探討
5.1確定參比制劑過量灌裝常見問題
過量灌裝指導(dǎo)原則指出，化學(xué)仿制藥注射劑的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證，應(yīng)確保每支(瓶)產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。該指導(dǎo)原則指出仿制制劑可擬定與參比制劑不同的過量灌裝量，但需要提供充足的合理性論證。但如果參比制劑存在過量灌裝，而仿制制劑未過量灌裝，通常是不被認(rèn)可的。ＦＤＡ 發(fā)布的行業(yè)指南《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards Guidance for Industry》顯示，若注射劑過量灌裝量與參比制劑不一致，且超出藥典有關(guān)藥品專論中建議的過量灌裝范圍，應(yīng)事先經(jīng)適宜性請(qǐng)?jiān)赋绦蚺鷾?zhǔn)，否則會(huì)拒絕受理(Refuse-to-Receive)[16]。因此仿制藥開發(fā)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格測(cè)定參比制劑過量灌裝的量，當(dāng)過量灌裝的量不一致時(shí)，應(yīng)提供充分合理的論證。審評(píng)實(shí)踐中，部分申請(qǐng)人因參比制劑選擇不合理、參比制劑參考文獻(xiàn)調(diào)研不充分，或僅對(duì)極少批次參比制劑含量進(jìn)行檢測(cè)，從而確定錯(cuò)誤的參比制劑過量灌裝量，對(duì)仿制藥開發(fā)和注冊(cè)將產(chǎn)生不利影響。有些申請(qǐng)人測(cè)定參比制劑過量灌裝量較低，如２％、３％時(shí)，會(huì)錯(cuò)誤地認(rèn)為參比制劑未進(jìn)行過量灌裝，據(jù)此設(shè)計(jì)的仿制藥的灌裝量與參比制劑存在差異，注冊(cè)審評(píng)中將導(dǎo)致不批準(zhǔn)的情況。建議研發(fā)階段充分調(diào)研產(chǎn)品信息，包括相關(guān)專利、文獻(xiàn)、公開的審評(píng)報(bào)告、說明書等，并對(duì)多批參比制劑進(jìn)行詳細(xì)研究，綜合分析參比制劑的過量灌裝情況，選取的參比制劑的批次數(shù)量和每批參比制劑抽取的樣本數(shù)量均應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并能代表參比制劑的質(zhì)量，以消除信息不準(zhǔn)確、批間差異等影響。
5.2過量灌裝對(duì)含量的影響
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量限度是保障藥品質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)，研究人員應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、過量灌裝指導(dǎo)原則、參比制劑信息、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等，擬定合理的含量限度。根據(jù)含量計(jì)算方式，過量灌裝量對(duì)注射液的含量沒有影響，但對(duì)于凍干粉針劑，其含量計(jì)算基于平均裝量，因此，含量限度應(yīng)根據(jù)過量灌裝情況而上移。建議含量限度同藥典標(biāo)準(zhǔn)或國家標(biāo)準(zhǔn)一致，若經(jīng)研究上述限度確實(shí)無法滿足需要，則可適當(dāng)調(diào)整含量限度范圍，并提供限度制定依據(jù)。必要時(shí)，待產(chǎn)品批準(zhǔn)后根據(jù)相關(guān)要求，聯(lián)系藥典委修訂國家標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)建議加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員宣貫，嚴(yán)格按照說明書用法用量給藥，避免因給藥劑量增大而引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)。
5.3過量灌裝與生產(chǎn)過程監(jiān)控
藥液的性質(zhì)、灌裝體積、灌裝速度等均可能會(huì)影響灌裝量精度,因此良好的生產(chǎn)過程控制是確保過量灌裝準(zhǔn)確性的關(guān)鍵。ＦＤＡ 建議進(jìn)行100％的在線灌裝重量檢查，或者擬定合理的取樣計(jì)劃，如至少在灌裝工序的開始、中間和結(jié)束階段對(duì)每個(gè)填充針進(jìn)行裝量差異檢查。仿制藥生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)自身生產(chǎn)條件擬定合理的取樣計(jì)劃，并在工藝驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行相關(guān)研究，灌裝量應(yīng)被嚴(yán)格控制在規(guī)定的裝量范圍內(nèi)，且應(yīng)整個(gè)生產(chǎn)期間灌裝量均一性，不應(yīng)出現(xiàn)明顯的上升或下降趨勢(shì)。
5.4過量灌裝與制劑工藝
通常注射劑過量灌裝會(huì)對(duì)原輔料用量、灌裝時(shí)間等產(chǎn)生影響。值得注意的是，對(duì)于凍干制劑，增加灌裝量通常需要重新開展凍干工藝研究，以確保增加灌裝量前后的凍干制劑質(zhì)量一致。
5.5包材對(duì)過量灌裝的影響
因生產(chǎn)線不同、包材成本、新包裝材料和技術(shù)的應(yīng)用等原因，在確保仿制藥質(zhì)量和穩(wěn)定性不低于參比制劑的基礎(chǔ)上，仿制藥生產(chǎn)廠家最終確定的內(nèi)包材材質(zhì)可能與參比制劑有所區(qū)別，而不同材質(zhì)對(duì)注射液的黏附體積存在差異，需逐案分析。但總原則應(yīng)確保每一瓶(支) 的實(shí)際給藥量均不低于說明書標(biāo)示的給藥劑量。
6、結(jié) 語
過量灌裝是化藥注射劑仿制藥研發(fā)、生產(chǎn)和注冊(cè)審評(píng)中需要重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，涉及藥物的生產(chǎn)控制和管理等領(lǐng)域，其最終的目的是保證臨床給藥劑量的準(zhǔn)確性和合理用藥?！痘瘜W(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的出臺(tái)，為我國注射劑過量灌裝研究提供了技術(shù)支撐，我國對(duì)注射劑開發(fā)的監(jiān)管也逐漸完善。本文概述了過量灌裝問題產(chǎn)生原因及風(fēng)險(xiǎn)、國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)過量灌裝研究的技術(shù)要求，并根據(jù)過量灌裝指導(dǎo)原則對(duì)測(cè)定方法、典型案例、常見問題做了剖析，旨在引導(dǎo)讀者不斷加深質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(ＱｂＤ)的理念，在研發(fā)早期對(duì)藥物過量灌裝進(jìn)行詳細(xì)研究和分析，降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并在今后的研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)踐中，不斷加強(qiáng)對(duì)藥物制備工藝細(xì)節(jié)的認(rèn)識(shí)和管控，為向臨床提供質(zhì)量更高、安全性更好、療效更顯著的藥品而不斷努力。
參考文獻(xiàn)
[１] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [ＥＢ/ ＯＬ].(２０２４－０７－０５) [ ２０２４ － ０８ － ０１ ]. ｈｔｔｐ: / / ａｓｓｉｓｔ１. ｃｄｅａｐｐ. ｏｒｇ. ｃｎ /ｏｆｆｉｃｅ / ｈｏｍｅＦｏｒｅｉｇｎＧｕｉｄｅ / ｔｏＳｅａｒｃｈＭｏｄｅｌ.
[２] ＩＣＨ.ＩＣＨ Ｑ８(Ｒ２)Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[ＥＢ/ ＯＬ].(２００９－ ０８ － ０１) [ ２０２４ － ０８ － ０１]. ｈｔｔｐｓ: / / ｄａｔａｂａｓｅ. ｉｃｈ.ｏｒｇ / ｓｉｔｅｓ/ ｄｅｆａｕｌｔ / ｆｉｌｅｓ/ Ｑ８％２８Ｒ２％２９％２０Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ.ｐｄｆ.
[３] ＦＤＡ.Ａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｅｘｃｅｓｓ Ｖｏｌｕｍｅ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｅｄ Ｖｉａｌ Ｆｉｌｌ Ｓｉｚｅｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ [ ＥＢ/ ＯＬ].(２０１５－０５) [２０２４－０８－０１].ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ / ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ / ｓｅａｒｃｈ－ｆｄａ－ｇｕｉｄａｎｃｅ －ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ ａｌｌｏｗａｂｌｅ－ｅｘｃｅｓｓ－ｖｏｌｕｍｅ－ａｎｄ－ｌａｂｅｌｅｄ－ｖｉａｌ－ｆｉｌｌ－ｓｉｚｅ－ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ－ｄｒｕｇ－ａｎｄ－ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ.
[４] ＦＤＡ.Ａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｅｘｃｅｓｓ Ｖｏｌｕｍｅ / Ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ ＩｎｊｅｃｔａｂｌｅＤｒｕｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ.[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２２－０１－２８)[２０２４ － ０８ － １６]. ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ. ｆｄａ. ｇｏｖ / ｍｅｄｉａ / １５５０６６ /ｄｏｗｎｌｏａｄ.
[５] Ｕ. Ｓ. Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ. Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ＩｍｐｌａｎｔｅｄＤｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ( Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ )—Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ[Ｓ].(２０２４－ ０５－ ０１) [２０２４－ ０８－ ０１]. ｈｔｔｐｓ: / / ｄｏｉ. ｏｒｇ /１０.３１００３ / ＵＳＰＮＦ＿Ｍ９８７３０＿０４＿０１.
[６] Ｕ.Ｓ.Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ.Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｃｏｎｔｅｎｔ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ[Ｓ]. ( ２０１５－ ０５－ ０１) [ ２０２４－ ０８－ ０１]. ｈｔｔｐｓ: / / ｄｏｉ.ｏｒｇ / １０.３１００３ / ＵＳＰＮＦ＿Ｍ７６２０＿０１＿０１.
[７] Ｕ.Ｓ.Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ. Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ[ Ｓ]. [ ２０２４ － ０８ － ０１]. ｈｔｔｐｓ: / / ｄｏｉ. ｏｒｇ / １０. ３１００３ /ＵＳＰＮＦ＿Ｍ９９８６０＿１０＿０１.
[８] 國家藥典委員會(huì).關(guān)于征求«中國藥典»通則(０１０２)注射劑修訂草案意見的通知[ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２３－ ０６－ ２５)[２０２４－０７－２０].ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ. ｃｈｐ. ｏｒｇ. ｃｎ / ＃ / ｎｅｗｓＤｅｔａｉｌ?ｉｄ ＝ １７８４３.
[９] ＦＤＡ.ＭＡＰＰ ５０１９.１ Ａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｅｘｃｅｓｓ Ｖｏｌｕｍｅ / Ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎＩｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２２－０９－２０) [２０２４－０７－２０]. ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ.ｆｄａ. ｇｏｖ / ｍｅｄｉａ /１６６５８３ / ｄｏｗｎｌｏａｄ.
[１０] ＥＭＡ. Ｖｆｅｎｄ: － ＥＰＡＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ [ ＥＢ/ ＯＬ].[２０２４－ ０７ － ２０]. ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ. ｅｍａ. ｅｕｒｏｐａ. ｅｕ / ｅｎ / ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ / ｖｆｅｎｄ－ｅｐａｒ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ＿ｅｎ.ｐｄｆ.
[１１] ＦＤＡ.Ｒｉｆａｄｉｎ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２３－１２－０８) [２０２４－０７－２０].ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ / ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ ＿ ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ /２０２３ / ０５０４２０ｓ０９１,０５０６２７ｓ０３６ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１２] ＥＭＡ.Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ[ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２１ － １１ － ２２) [ ２０２４ － ０７ －２０]. ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ / ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ ＿ ｄｏｃｓ/ｌａｂｅｌ / ２０２１ / ０５０７３３ｓ０５０ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１３] ＥＭＡ.ＣＵＢＩＣＩＮ:－ＥＰＡＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ[ＥＢ/ ＯＬ].(２００６－ １１ － ０８ ) [ ２０２４ － ０７ － ２０ ]. ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ. ｅｍａ.ｅｕｒｏｐａ. ｅｕ / ｅｎ / ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ － ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ / ｃｕｂｉｃｉｎ －ｅｐａｒ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ＿ｅｎ.ｐｄｆ.
[１４] 道格拉斯·菲利普森,卡塔琳娜·賴興貝歇爾,羅伯特·Ｊ·杜吉德,等.(Ｒ)－３－(４－(２－(２－甲基四唑－５－基)吡啶－５－基)－３－氟苯基) －５－羥甲基噁唑烷－２－酮二氫磷酸酯的晶型:１０２４３９００６Ａ[Ｐ].２００２－０５－０２.
[１５] ＰＭＤＡ.注射用磷酸特地唑胺 ＩＦ 文件[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２１－０７－０６)[２０２４－０７－２０].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ｐｍｄａ.ｇｏ.ｊｐ/ ＰｍｄａＳｅａｒｃｈ/ｉｙａｋｕＤｅｔａｉｌ/ ＲｅｓｕｌｔＤａｔａＳｅｔＰＤＦ/ １７００５０＿６２４９４０２Ｄ１０２６＿２＿０２.
[１６] ＦＤＡ.ＡＮＤＡ Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ Ｒｅｆｕｓｅ －ｔｏ －Ｒｅｃｅｉｖｅ ＳｔａｎｄａｒｄｓＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ [ＥＢ/ ＯＬ].(２０１６－１２)] [２０２４－０７－ ２０ ]. ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ. ｆｄａ. ｇｏｖ / ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ － ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ /ｓｅａｒｃｈ － ｆｄａ － ｇｕｉｄａｎｃｅ － ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ ａｎｄａ － ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ －ｒｅｆｕｓｅ－ｒｅｃｅｉｖｅ－ｓｔａｎｄａｒｄｓ－ｒｅｖ２.
本文作者董晨歡、姜喜鳳、龔青、張新房，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，來源于藥學(xué)研究，僅供交流學(xué)習(xí)。
來源：Internet
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
