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東南大學(xué)蘇州醫(yī)療器械研究院顧忠澤、白晶、陳早早團(tuán)隊(duì)在《Advanced Healthcare Materials》期刊發(fā)表綜述“Next-generation approaches for biomedical materials evaluation: microfluidics and organ-on-a-chip technologies”。該綜述歸納總結(jié)了現(xiàn)有的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法及優(yōu)缺點(diǎn)，重點(diǎn)介紹了微流控技術(shù)用于生物醫(yī)用材料評(píng)價(jià)的應(yīng)用及器官芯片在材料評(píng)價(jià)方面的潛力，器官芯片有望成為評(píng)價(jià)生物醫(yī)用材料的最仿生體外模型。最后，討論了使用器官芯片評(píng)價(jià)生物醫(yī)用材料在材料評(píng)價(jià)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)與機(jī)遇。

“生物醫(yī)用材料”是指與活組織密切接觸的生物醫(yī)學(xué)設(shè)備的組件，經(jīng)過設(shè)計(jì)可以替代喪失或患病的器官或組織，是植介入醫(yī)療器械的組成部分。為此ISO 10993規(guī)定了一系列強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)植介入器械的生物相容性以確保其安全性和有效性。目前，惰性生物材料如不銹鋼、鈦合金等由于需要二次手術(shù)移除植入物，增加了臨床風(fēng)險(xiǎn)。而生物可降解材料能在人體安全降解并在周圍組織愈合前提供臨時(shí)支持，它解決了惰性材料需要二次手術(shù)移除的難題，受到了廣泛關(guān)注。生物醫(yī)用材料的發(fā)展也逐漸由不可降解材料發(fā)展為生物可降解材料。但材料的降解過程及降解產(chǎn)物對(duì)人體的影響使得生物可降解材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)復(fù)雜化。

目前主要采用體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)估生物醫(yī)用材料的安全性和可行性。但體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)存在局限性，動(dòng)物試驗(yàn)很難監(jiān)測(cè)可降解材料在體內(nèi)的降解行為，以及降解產(chǎn)物與組織的交互作用，此外，種屬差異和倫理問題也使得動(dòng)物模型具有逐漸被取代的趨勢(shì)。體外試驗(yàn)缺乏血液流動(dòng)和組織，無法真實(shí)地模擬體內(nèi)環(huán)境。因此，尋求一種更真實(shí)全面的體外生物學(xué)評(píng)價(jià)方法至關(guān)重要。

總的來說，理想的體外模型應(yīng)該具備以下幾個(gè)特點(diǎn)：能夠更好地模擬人體內(nèi)的生理環(huán)境；在此基礎(chǔ)上，便于研究材料界面和宿主反應(yīng)；并且能夠高通量地實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)材料的降解行為和降解產(chǎn)物與細(xì)胞的動(dòng)態(tài)反應(yīng)。

什么是微流控技術(shù)？

微流控技術(shù)是一種以在微米尺度空間對(duì)流體進(jìn)行操控為主要特征的科學(xué)技術(shù)。第一個(gè)微流控芯片實(shí)驗(yàn)是在1979年斯坦福大學(xué)的氣相色譜研究中創(chuàng)建，1990年Manz和Widmer在微型芯片上實(shí)現(xiàn)了電泳分離，首次提出微全分析系統(tǒng)即微流控芯片，開啟了微流控芯片發(fā)展道路。目前，微流控芯片可將化學(xué)和生物等領(lǐng)域中的基本操作單元集成到一塊幾平方厘米的芯片上，由微通道形成網(wǎng)絡(luò)，以可控流體貫穿整個(gè)系統(tǒng)。微流控技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于分析化學(xué)、細(xì)胞分析、反應(yīng)篩選和環(huán)境毒理學(xué)等研究領(lǐng)域。

微流控技術(shù)使細(xì)胞在幾十到幾百微米的通道中培養(yǎng)，并提供連續(xù)的營(yíng)養(yǎng)交換、更好的氧灌注和生理剪切應(yīng)力，可對(duì)體內(nèi)微生理環(huán)境進(jìn)行更好得模擬?；诖耍⒘骺丶夹g(shù)被認(rèn)為是一種評(píng)估生物材料生物學(xué)特性的工具。目前，微流控技術(shù)已經(jīng)被用于骨植入材料、血管支架材料等生物材料的篩選和生物學(xué)評(píng)價(jià)。

Andreas等設(shè)計(jì)了一個(gè)小型化（100 μL）的微流控芯片植入物系統(tǒng)，通過激發(fā)表面聲波誘導(dǎo)微聲流產(chǎn)生剪切應(yīng)力，可在動(dòng)態(tài)條件下定量測(cè)量植入物材料表面的細(xì)胞粘附，可對(duì)不同的植入材料進(jìn)行動(dòng)態(tài)篩選。進(jìn)一步地，Sarah等開發(fā)了一種微流控平臺(tái)研究Ti6Al4V作為骨修復(fù)生物材料對(duì)MC3T3-E1成骨細(xì)胞的細(xì)胞活力、增殖等細(xì)胞行為的影響，結(jié)果表明動(dòng)態(tài)條件培養(yǎng)的細(xì)胞有更高的活力和更細(xì)長(zhǎng)形態(tài)，但是芯片中的鈦樣品較難移出，使得評(píng)估細(xì)胞行為的標(biāo)準(zhǔn)生化檢測(cè)需要改進(jìn)。

生理流體動(dòng)力學(xué)環(huán)境在細(xì)胞對(duì)可吸收支架降解行為的響應(yīng)中有至關(guān)重要的作用。為了更好地模擬血管支架與內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞間的復(fù)雜動(dòng)態(tài)相互作用， Ye等設(shè)計(jì)開發(fā)了一種微流控芯片用于模擬早期鎂合金支架的血管微環(huán)境，研究鎂基支架的降解行為以及支架與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。Shang等將植入血管支架的體內(nèi)環(huán)境簡(jiǎn)化為微流控系統(tǒng)，研究了在接近生理流體條件下，剪切應(yīng)力對(duì)鎂基支架的降解的影響及支架的耐腐蝕性能。作者還將微流控系統(tǒng)與細(xì)胞培養(yǎng)芯片結(jié)合，評(píng)估了降解產(chǎn)物對(duì)血管細(xì)胞的影響。結(jié)果顯示，微流控系統(tǒng)與傳統(tǒng)浸泡試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果趨勢(shì)相同。

與現(xiàn)有的體外培養(yǎng)相比，單細(xì)胞微流控芯片構(gòu)建了流動(dòng)的共培養(yǎng)體系，提供了更具生理相關(guān)的微環(huán)境，例如生理流體流速以及剪切應(yīng)力，但仍采用了平面細(xì)胞培養(yǎng)方式，無法再現(xiàn)三維組織結(jié)構(gòu)。與真實(shí)人體內(nèi)環(huán)境相比，微流控芯片在組織結(jié)構(gòu)和微環(huán)境方面的構(gòu)建有很大不足。此外，微米尺度下材料的放置與取出困難增加了材料生物學(xué)評(píng)價(jià)的難度。

什么是器官芯片？

器官芯片（OOC）是采用微流控技術(shù)在體外構(gòu)建器官的核心組織結(jié)構(gòu)的細(xì)胞培養(yǎng)裝置，能夠精準(zhǔn)仿生包括器官周邊細(xì)胞、周邊分子和周邊力學(xué)因素在內(nèi)的微環(huán)境。在微流控芯片的基礎(chǔ)上，器官芯片還具有不同的物理力，多細(xì)胞層結(jié)構(gòu)，組織-組織界面以及人體的血管循環(huán)，可以重建器官的關(guān)鍵功能。21世紀(jì)前期，Michael Shuler等提出了用人體不同器官的細(xì)胞在芯片上構(gòu)建人體組織，模擬人體環(huán)境的設(shè)想。直至2010年，Donald Ingber等開發(fā)了第一個(gè)肺器官芯片。目前，多種器官芯片模型已被構(gòu)建，如腸芯片、腎芯片、皮膚芯片等。器官芯片的出現(xiàn)雖然較晚，但它可以存在整合多種細(xì)胞及模擬組織相關(guān)的生物力學(xué)的優(yōu)勢(shì)使得它已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物篩選、疾病建模和精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域的研究。器官芯片技術(shù)被認(rèn)為是最有希望代替動(dòng)物試驗(yàn)的方法之一，在材料生物學(xué)評(píng)價(jià)領(lǐng)域的應(yīng)用具有巨大的潛力。

器官芯片技術(shù)在評(píng)價(jià)納米材料的生物相容性方面增長(zhǎng)顯著。近年來，隨著納米材料應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的研究激增，關(guān)于納米材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)得到了人們的重視。不同于其他生物材料，納米材料需要在具有適當(dāng)擴(kuò)散速率的動(dòng)態(tài)流體中循環(huán)以避免快速沉降改變納米材料與細(xì)胞的相互作用。器官芯片技術(shù)的微流體和3D細(xì)胞結(jié)構(gòu)對(duì)納米材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)極具吸引力。

刺激試驗(yàn)是生物相容性評(píng)價(jià)中重要的一部分，針對(duì)3D皮膚等效物繁瑣的操作程序和低通量，Zhang等構(gòu)建了一種高保真度的表皮芯片，成功構(gòu)建了集成屏障功能的器官型體外表皮模型。為了驗(yàn)證皮膚芯片的有效性，通過細(xì)胞毒性以及炎性細(xì)胞因子釋放等測(cè)試了10種已知毒素和非毒素化學(xué)品的刺激，結(jié)果滿足OECD標(biāo)準(zhǔn)，該模型可以進(jìn)行可擴(kuò)展的體外刺激性評(píng)估?？梢灶A(yù)見的是器官芯片有望成為評(píng)價(jià)生物醫(yī)用材料以及設(shè)計(jì)醫(yī)療器械的重要手段，可以用新方法從新角度分析生物材料的生物學(xué)問題。

挑戰(zhàn)與展望

現(xiàn)有的生物醫(yī)用材料評(píng)價(jià)方法主要針對(duì)生物惰性材料，而生物可降解材料植入體內(nèi)后的反應(yīng)受降解動(dòng)力學(xué)和降解產(chǎn)物很大影響，宿主反應(yīng)又會(huì)反過來影響材料的降解過程，這對(duì)材料的體外評(píng)價(jià)方法提出了系統(tǒng)、全面的新要求。這些不管是現(xiàn)有的體外試驗(yàn)還是動(dòng)物試驗(yàn)都很難實(shí)現(xiàn)。

器官芯片已經(jīng)可以部分實(shí)現(xiàn)理想體外模型的要求，但它作為新型生物學(xué)評(píng)價(jià)方法仍有需要改進(jìn)的地方。器官芯片生物模擬手段的復(fù)雜性有限，原因之一是芯片內(nèi)培養(yǎng)的細(xì)胞種類有限,如圖8。此外，評(píng)估生物醫(yī)學(xué)材料的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于對(duì)材料本身的固有特性及其植入后對(duì)周圍組織的影響探索不足。惰性材料由于長(zhǎng)期磨損會(huì)逐漸向體內(nèi)釋放微粒。目前還沒有足夠的知識(shí)來控制降解動(dòng)力學(xué)，以調(diào)節(jié)材料在體內(nèi)的降解期。器官芯片的生物仿生系統(tǒng)為研究生物降解材料的降解性能提供了巨大的潛力。但生物可降解材料在體內(nèi)引起的局部 pH 值和溶解氧水平的變化難以監(jiān)測(cè)。雖然將生物傳感器集成到器官芯片系統(tǒng)中可以解決這一問題，但提高生物傳感器的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和響應(yīng)速度仍是未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。有關(guān)降解產(chǎn)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化和代謝的研究很少。降解產(chǎn)物是否會(huì)積累并影響局部組織 pH 值和細(xì)胞分子水平，以及如何標(biāo)記這些外來顆粒并明確其積累對(duì)組織的影響，都將是重要的研究方向。

現(xiàn)行的材料生物相容性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)以及 OOC 制作和測(cè)試規(guī)程仍需完善。在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到的生物降解材料的降解機(jī)制和副產(chǎn)物與人體環(huán)境中遇到的降解機(jī)制和副產(chǎn)物之間存在明顯差異。器官芯片系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一化對(duì)于建立器官芯片結(jié)果、傳統(tǒng)體外檢測(cè)結(jié)果和臨床結(jié)果之間的相關(guān)性至關(guān)重要。然而，在當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)化框架內(nèi)，許多要素仍明顯模糊不清。與術(shù)語相關(guān)的概念不夠精確，交叉領(lǐng)域的界限也明顯缺失。此外，在器官芯片上測(cè)量哪些指標(biāo)、精確測(cè)量的方法等方面也缺乏共識(shí)。與此同時(shí)，歐盟委員會(huì)與各研究中心和歐洲標(biāo)準(zhǔn)化組織合作，制定了專門針對(duì) OOC 技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。時(shí)至 2023 年，歐盟已針對(duì)片上器官技術(shù)的發(fā)展實(shí)施了具體的監(jiān)管措施，其中包括建立一個(gè)全球監(jiān)管聯(lián)盟，旨在為這些開創(chuàng)性方法確定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)歐盟和全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間觀點(diǎn)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一。對(duì)器官芯片技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的不懈追求仍是一項(xiàng)持續(xù)而重要的工作。

總之，要應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，就必須整合多學(xué)科方法和技術(shù)。OOC 系統(tǒng)的不斷完善為生物醫(yī)學(xué)材料的評(píng)估和醫(yī)療設(shè)備的開發(fā)提供了令人興奮的新途徑。