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將手性碳原子所連的四個(gè)基團(tuán)（a, b, c, d）按次序規(guī)則排列，如：a>b>c>d，然后將次序最小的基團(tuán)d放在觀察者最遠(yuǎn)處。其他三個(gè)基團(tuán)a、b、c 指向觀察者，若a→b→c(由大到小是順時(shí)針的方向，則構(gòu)型為R；反之，為S。)

 

 

在有機(jī)化學(xué)中，我們常用fischer投影式書(shū)寫(xiě)，怎樣從fishcher式直接判斷R 、S構(gòu)型呢？還記得橫前豎后嗎？

 

●  當(dāng)次序最小的基團(tuán)處于豎線時(shí)，就可以直接從另三個(gè)基團(tuán)的排列方向判斷R 、S構(gòu)型。

 

 

● 次序最小的基團(tuán)處于橫線上時(shí)，即在紙面前方。觀察者應(yīng)從紙后面往前看，因此，從另三個(gè)基團(tuán)判斷，如R應(yīng)改為S，如S應(yīng)改為R。

 

 

● 大多數(shù)化合物在 fishcher投影式中都屬于后一種情況，應(yīng)特別注意。

 

 ● R 、S構(gòu)型是指手性原子的構(gòu)型與對(duì)映體的旋光方向無(wú)直接聯(lián)系。旋光方向是由旋光儀測(cè)得。R構(gòu)型可以是右旋，也可以左旋；外消旋體寫(xiě)成 （±）-、（RS）-、dl-。

 

 ● 在反應(yīng)過(guò)程中，一個(gè)手性分子從R轉(zhuǎn)化到另一分子的R型，并不一定表示構(gòu)型未變。而一個(gè)分子從R型轉(zhuǎn)化到另一分子S型，也不能認(rèn)為構(gòu)型一定發(fā)生翻轉(zhuǎn)。

 

 

手性（chirality）是三維物體的基本屬性，三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系。具有手性的化合物即稱為手性化合物，手性化合物除了通常所說(shuō)的含手性中心的化合物外，還包括含有手性軸、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。一般來(lái)說(shuō)，如果分子既無(wú)對(duì)稱面也無(wú)對(duì)稱中心，分子就具有手性。

 

手性分子絕對(duì)構(gòu)型的確定是一個(gè)極其重要且長(zhǎng)期存在的問(wèn)題。目前確定手性分子絕對(duì)構(gòu)型的方法主要有四類：(1) 有機(jī)化學(xué)法；(2) 核磁共振法；(3) X射線衍射法；(4) 光譜法，如旋光光譜法、圓二色譜、振動(dòng)圓二色譜等。

 

1. 有機(jī)化學(xué)法

 

有機(jī)合成是最早的確定分子手性的方法，主要為化學(xué)相關(guān)法。即將目標(biāo)分子反合成分析，從初始已知手性的化合物開(kāi)始，通過(guò)手性控制的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物的方法，然后從他們旋光符號(hào)或者相應(yīng)的氣相色譜、液相色譜推導(dǎo)出其絕對(duì)構(gòu)型。很多富有挑戰(zhàn)性的復(fù)雜手性化合物的合成如今已被有機(jī)化學(xué)家們所攻克，然而有機(jī)合成始終是一項(xiàng)繁瑣而辛苦的選擇。

 

2. 核磁共振法（NMR）

 

NMR 技術(shù)是獲的化合物結(jié)構(gòu)的首選方法，其耦合常數(shù)和NOE譜圖是獲取化合物相對(duì)構(gòu)型的重要手段，適用于剛性結(jié)構(gòu)非對(duì)映體的構(gòu)型確認(rèn)。但是對(duì)于光學(xué)（對(duì)映）異構(gòu)體而言，一般情況下其NMR譜的信號(hào)是相同的，即應(yīng)用NMR 譜無(wú)法直接將其區(qū)分，也不能確定其絕對(duì)構(gòu)型。近年來(lái)發(fā)展了一些間接方法，借助NMR法，通過(guò)手性樣品的衍生物來(lái)測(cè)定對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型。

 

在應(yīng)用NMR法測(cè)定手性化合物絕對(duì)構(gòu)型的方法中，以Mosher 法最為常用。即通過(guò)將樣品衍生化為非對(duì)映異構(gòu)體或類似于非對(duì)映體，測(cè)定樣品分子與手性試劑反應(yīng)后產(chǎn)物的1H-NMR 或13C-NMR 位移數(shù)據(jù)，得到其化學(xué)位移的差值并與模型比較，最后推定底物分子手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。例如，Mosher法是將待測(cè)樣品的手性仲醇基（或仲胺基）與(R)或(S)-α-甲氧基-α-三氟甲基-α-苯基乙酸（亦稱Mosher 酸，縮寫(xiě)MTPA，見(jiàn)圖1）反應(yīng)生成相應(yīng)的酯或酰胺，然后測(cè)定該酯或酰胺的核磁共振氫譜。根據(jù)MTPA芳香環(huán)的屏蔽效應(yīng)，比較待測(cè)物與MTPA成酯（或酰胺）前后1H-NMR 或13C-NMR信號(hào)的化學(xué)位移差，由譜中化學(xué)位移的差值和模型圖來(lái)推測(cè)仲醇（或仲胺基）的絕對(duì)構(gòu)型。

 

圖1：Mosher酸的立體構(gòu)象

 

手性衍生物的NMR法的樣品用量少，衍生物合成簡(jiǎn)單，測(cè)定迅速、準(zhǔn)確，在手性醇、手性胺、手性羧酸的絕對(duì)構(gòu)型確定中已經(jīng)非常成熟。由于目前所開(kāi)發(fā)的手性識(shí)別劑主要針對(duì)于手性中心中的某些基團(tuán)（如羥基、氨基、羧酸），并且需要昂貴的手性試劑進(jìn)行衍生化，其應(yīng)用范圍有所局限。

 

3. X-射線衍射法（X-raydiffraction）

 

普通的X-射線法（鉬靶）僅能構(gòu)筑化合物的相對(duì)構(gòu)型，不能區(qū)分對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。如果分子中含有重原子（一般原子序數(shù)大于16）或在分子中引入一個(gè)重原子，就可用X-射線來(lái)測(cè)定該重原子的手性分子絕對(duì)構(gòu)型。此外，通過(guò)引入另一個(gè)已知絕對(duì)構(gòu)型的手性分子也可獲得結(jié)構(gòu)的絕對(duì)構(gòu)型。隨著技術(shù)的發(fā)展，采用CuKa作為入射光源的X-射線單晶CCD衍射儀，對(duì)于測(cè)定相對(duì)分子量在1000以下、含C、H、N、O原子有機(jī)分子的絕對(duì)構(gòu)型已可實(shí)現(xiàn)了。

 

在單晶結(jié)構(gòu)分析中，目前國(guó)際公認(rèn)表征絕對(duì)構(gòu)型的參數(shù)稱為Flack 參數(shù)，當(dāng)結(jié)構(gòu)分析進(jìn)入到最后的精修階段時(shí)，如果該參數(shù)等于或接近0，或其參數(shù)在± 0.3之內(nèi)，那么一般認(rèn)為絕對(duì)構(gòu)型就被確定了。

 

采用單晶X-衍射法樣品用量少、測(cè)定迅速、結(jié)果可靠直觀，可以作為最終的立體構(gòu)型的確定方法。但是由于測(cè)試的儀器價(jià)格昂貴，對(duì)單晶有嚴(yán)格要求，也限制了X-射線衍射法的應(yīng)用。

 

4.  光譜法

 

在光譜分析方法中，現(xiàn)有最有名和應(yīng)用最廣泛的手性分子構(gòu)型確定法為旋光光譜法(ORD) 和圓二色譜法 (CD)，該法對(duì)樣品要求不高 (如純度、官能團(tuán)、結(jié)晶等)、測(cè)量過(guò)程無(wú)損失，因而得到了廣泛應(yīng)用。近幾年，振動(dòng)圓二色譜法(VCD) 取得了巨大的發(fā)展，逐漸成為一項(xiàng)鑒定手性分子絕對(duì)構(gòu)型的重要工具。

 

4.1  旋光光譜法（ORD）

 

早期的手性光學(xué)法是旋光譜法。當(dāng)平面偏振光通過(guò)手性物質(zhì)時(shí)， 能使其偏振面發(fā)生旋轉(zhuǎn)，這種現(xiàn)象稱之為旋光。 用儀器記錄通過(guò)手性化合物溶液的平面偏振光的振動(dòng)面偏轉(zhuǎn)的角度，即為旋光度α，我們平常所測(cè)定的旋光即為波長(zhǎng)在589.6 nm的Na燈的黃光下的比旋光度。旋光度隨波長(zhǎng)的變化而變化就可獲得旋光光譜(ORD)。

 

在同系物中，相同的化學(xué)反應(yīng)使旋光值按相同的方向改變，而不改變其旋光的方向，因此通過(guò)比較相關(guān)化合物的旋光性，可得到手性化合物的構(gòu)型信息。在采用該方法測(cè)定藥物絕對(duì)構(gòu)型時(shí)，應(yīng)與絕對(duì)構(gòu)型已知且與待測(cè)藥物結(jié)構(gòu)相同或相似化合物，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)定旋光光譜，以保證比較結(jié)果的可靠性。

 

相比圓二色譜法（CD）而言，CD譜形尖銳、簡(jiǎn)單明了、易于分析，ORD現(xiàn)已被現(xiàn)代手性光學(xué)技術(shù)CD所取代。

 

4.2  圓二色譜法 (CD)

 

傳統(tǒng)的圓二色譜所用的平面偏振光的波長(zhǎng)范圍一般在紫外區(qū)（200～400 nm）。手性化合物（溶液）在左旋和右旋圓偏振光的吸收系數(shù)(ε)之差隨入射偏振光波長(zhǎng)的改變而改變, 得到的圖譜即是圓二色光譜（CD），又稱為電子圓二色譜(ECD)。

 

該方法主要是通過(guò)測(cè)定光學(xué)活性物質(zhì)（待測(cè)物）在圓偏振光下的Cotton效應(yīng)，根據(jù)Cotton效應(yīng)的符號(hào)獲得藥物結(jié)構(gòu)中發(fā)色團(tuán)周圍環(huán)境的立體化學(xué)信息，并與一個(gè)絕對(duì)構(gòu)型已知的與待測(cè)藥物結(jié)構(gòu)相似化合物的Cotton效應(yīng)相比較，或者借助計(jì)算化學(xué)的方法，對(duì)比實(shí)驗(yàn)測(cè)值和理論計(jì)算值，即可能推導(dǎo)出待測(cè)物的絕對(duì)構(gòu)型。圖2為鋨雜苯手性化合物1A和1B的結(jié)構(gòu)及其CD譜圖。

 

圖2 鋨雜苯手性化合物1A和1B及其CD譜,

 

(a)1A和1B的化學(xué)結(jié)構(gòu)；(b)1A和1B的CD譜實(shí)測(cè)值；

 

長(zhǎng)期以來(lái)，電子圓二色譜由于其干擾少、容易測(cè)定而被廣泛應(yīng)用。但該法使用的前提條件是待測(cè)化合物的手性中心含有合適的發(fā)色團(tuán)（有紫外吸收），或者能夠引進(jìn)合適的發(fā)色團(tuán)。對(duì)于手性中心無(wú)發(fā)色團(tuán)或無(wú)法引入發(fā)色團(tuán)的化合物，則不適宜采用該方法。

 

4.3  振動(dòng)圓二色譜法 (VCD)

 

傳統(tǒng)的圓二色譜要求手性分子必須有紫外吸收，這一點(diǎn)成為限制其應(yīng)用的重大問(wèn)題。在20世紀(jì)70年代，Holzwart，Nafie和Stephens等先后成功測(cè)定了紅外光區(qū)頻率下的圓二色譜，即振動(dòng)圓二色譜(VCD)。當(dāng)平面偏振光的波長(zhǎng)范圍在紅外區(qū)（4000～750 cm−1）時(shí)，由于其吸收光譜是分子的振動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)躍遷引起的，VCD譜即為紅外光中的左旋圓偏光和右旋圓偏光的吸收系數(shù)之差?ε隨波長(zhǎng)變化所給出的圖譜。

 

 由于振動(dòng)光譜譜圖的復(fù)雜性, VCD很難象傳統(tǒng)圓二色譜 (electronic circular dichroism, ECD)那樣發(fā)展出合適的理論來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)-譜圖的對(duì)應(yīng)解釋，主要依靠理論計(jì)算值和實(shí)測(cè)值對(duì)比來(lái)判斷手性分子的絕對(duì)構(gòu)型。

 

與ECD相比，VCD的最大優(yōu)勢(shì)就是不需要分子中含有生色團(tuán) (紫外吸收)，幾乎所有手性分子都在紅外區(qū)有吸收，都會(huì)產(chǎn)生VCD譜圖。此外，VCD測(cè)試是在溶液狀態(tài)測(cè)定，不需要單晶，樣品中的非手性雜質(zhì)也不影響測(cè)定結(jié)果。隨著越來(lái)越多的關(guān)注和研究，振動(dòng)圓二色譜法將成為一項(xiàng)鑒定手性分子絕對(duì)構(gòu)型的強(qiáng)有力的工具。