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問(wèn)題：原料藥廠家提供的出場(chǎng)報(bào)告比其注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)少了幾個(gè)檢測(cè)項(xiàng)，這種出廠報(bào)告能作為申報(bào)資料有問(wèn)題嗎？制劑廠家入廠檢測(cè)報(bào)告是按照原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的。

首先分析一下發(fā)生上述問(wèn)題的原因會(huì)是什么？是原料藥廠家漏掉檢測(cè)項(xiàng)目了，還是本身是法規(guī)充許的。

法規(guī)充許的條件是，原料藥廠家免測(cè)的項(xiàng)目有與監(jiān)管當(dāng)局溝通交流并得到同意的記錄或注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)文件。

如果是充許跳檢，與原料產(chǎn)藥廠家溝通跳檢的頻次和批次數(shù)，后續(xù)供應(yīng)商審計(jì)納入該項(xiàng)目關(guān)注。

最后，原料藥廠家的QA是如何放行，該COA是否科到了QA的正常放行。

如上，企業(yè)得到上述的合理解釋方可用于制劑項(xiàng)目的申報(bào)，否則會(huì)得到發(fā)補(bǔ)。

IND相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題1:藥學(xué)委外，然后接受委托的公司變更了名稱(chēng)，是不是提交變更名稱(chēng)后的營(yíng)業(yè)執(zhí)照就可以了？

答：需要兩家的營(yíng)業(yè)執(zhí)照和變更說(shuō)明。

問(wèn)題2:2期臨床試驗(yàn)需要重新申請(qǐng)IND時(shí)，NMPA和FDA是否強(qiáng)制需要1期CSR？不遞交CSR，只遞交1期臨床數(shù)據(jù)總結(jié)，NMPA和FDA接受嗎？

答：2期臨床不需要遞交IND，開(kāi)始關(guān)鍵臨床前需要有溝通交流。

問(wèn)題3:關(guān)于新的“境內(nèi)責(zé)任人”法規(guī)，是要求中國(guó)境內(nèi)責(zé)任人必須是有GMP證書(shū)的企業(yè)才可以嗎？如果中國(guó)注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)沒(méi)有GMP應(yīng)該怎么辦呢？能找另一個(gè)公司作為境內(nèi)責(zé)任人嗎？

答：代理機(jī)構(gòu)可以是責(zé)任人，但不是MAH，因?yàn)榇頇C(jī)構(gòu)可以沒(méi)有GMP。

問(wèn)題4:有個(gè)雜質(zhì)A未進(jìn)行基毒軟件預(yù)測(cè)，但是另外2個(gè)雜質(zhì)B和C進(jìn)行了基毒預(yù)測(cè)，均為陰性，而且A 中的結(jié)構(gòu)片段在B和C中均能找到，可以根據(jù)B和C的預(yù)測(cè)結(jié)果得出A為非基因毒性雜質(zhì)的結(jié)論嗎？

答：從化學(xué)角度不能這么推測(cè)，所提問(wèn)題邏輯是片段1的活性+片段2的活性=片段3的活性，化學(xué)不能這么簡(jiǎn)單進(jìn)行計(jì)算。

問(wèn)題5:藥品貯藏條件下  “密閉”和“密封 ”兩種描述有差異嗎？

答：密封要求嚴(yán)格一點(diǎn)。對(duì)隔絕濕度空氣要求不是很高的，建議寫(xiě)密閉就好了。密閉是指容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入；密封是指容器密封，以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入。

問(wèn)題6:藥品研發(fā)期間，尚未注冊(cè)，發(fā)生注冊(cè)申請(qǐng)人主體變更有相關(guān)法規(guī)要求嗎？

答：沒(méi)有正式遞交申請(qǐng)之前，可以通過(guò)商務(wù)協(xié)定進(jìn)行持有人確定并用于申報(bào)，協(xié)議也明確前期研發(fā)成果之間互相怎么界定、歸屬。最終以提交申請(qǐng)人（持有人）承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

問(wèn)題7:原料藥穩(wěn)定性很好，歐美注冊(cè)長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)直接做IVB區(qū)，不做II區(qū)，可以嗎？為了同時(shí)在印度等國(guó)家注冊(cè)

答：遵從ICH法規(guī)做穩(wěn)定性，ICH的建議穩(wěn)定性做法應(yīng)該大部分國(guó)家都適用，包括印度。

問(wèn)題8:IND階段申請(qǐng)人或者BE階段的登記為企業(yè)A，已完成臨床或者BE試驗(yàn)，上市申請(qǐng)由企業(yè)B提出，這種情況，需要先到CDE去做變更嗎？企業(yè)A、B之間需要簽訂哪些協(xié)議或者合同之類(lèi)的文件嗎？需要的話，這些文件是否需要包含在注冊(cè)資料里面呢（具體放在哪里呢）？

答：不需要去CDE變更，需要在1-3-8-6藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)證明文件里面提交A和B的轉(zhuǎn)讓協(xié)議，協(xié)議內(nèi)容差不多就是A公司BE備案的XXX項(xiàng)目，BE備案號(hào)為YYY，臨床試驗(yàn)登記號(hào)為ZZZ，所有臨床研究結(jié)果均轉(zhuǎn)讓給B公司，B公司用以上內(nèi)容進(jìn)行本項(xiàng)目的申報(bào)，然后下面就是每個(gè)公司加蓋公章簽日期。

問(wèn)題9:請(qǐng)問(wèn)《化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表》在化藥1類(lèi)申報(bào)IND的時(shí)候需要提交嗎？

答：可以直接遞交或者待審評(píng)老師提要求再交。

問(wèn)題10:IND申請(qǐng)生產(chǎn)的樣品是中試批的非GMP條件，但是后期用于臨床的GMP批次要轉(zhuǎn)移到其他藥廠生產(chǎn)，不是生產(chǎn)中試樣品的這個(gè)生產(chǎn)廠，這種情況IND申報(bào)有風(fēng)險(xiǎn)嗎？

答：估計(jì)有風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)IND不會(huì)現(xiàn)場(chǎng)核查，可以寫(xiě)個(gè)說(shuō)明滿足GMP條件，同時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)。

NDA相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題11:申請(qǐng)人在提交上市許申請(qǐng)時(shí)，如何規(guī)范填寫(xiě)申請(qǐng)表中委托研究機(jī)構(gòu)信息？

答：上市許可申請(qǐng)申報(bào)時(shí)，藥品申報(bào)資料中凡屬于非申請(qǐng)機(jī)構(gòu)自行研究取得而是通過(guò)委托其他研究構(gòu)所得的試驗(yàn)資料或數(shù)據(jù)（包括藥學(xué)、藥理毒理及臨床等），申請(qǐng)人均應(yīng)規(guī)范填寫(xiě)“委托研究機(jī)構(gòu)”項(xiàng)下相關(guān)信息，包括“研究項(xiàng)目”、“研究機(jī)構(gòu)名稱(chēng)”、“研究負(fù)責(zé)人”等內(nèi)容。

問(wèn)題12:請(qǐng)問(wèn)抗體偶聯(lián)類(lèi)原料藥是否偶聯(lián)載體也需要進(jìn)行原料藥登記？

答：在上海局的一次培訓(xùn)中有提及，Linker和毒素可不參照藥品管理。

問(wèn)題13:INN申請(qǐng)成功后藥典委翻譯之前，申請(qǐng)人要和藥典委提交建議的中文名稱(chēng)嗎？還是藥典委自己翻譯后公示呢?

答：先提交建議的名稱(chēng)，藥典委會(huì)優(yōu)先考慮，申請(qǐng)人如不提，藥典委直接給到。

問(wèn)題14:當(dāng)前國(guó)內(nèi)申報(bào)原料藥，工藝中使用2類(lèi)溶媒，使用步驟較為靠前，多批次檢測(cè)均為未檢出，請(qǐng)問(wèn)是否不需要列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中啊？或是考慮在中間控制中增加檢測(cè)，從而規(guī)避在成品中控制是否可行？

答：這種方式是可以的，可以通過(guò)中間體控制，從而不用在最終產(chǎn)品中控制。

問(wèn)題15:重大變更報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)的藥學(xué)資料，是提供變更前原藥學(xué)和變更后藥學(xué)資料嗎？補(bǔ)充申請(qǐng)，審評(píng)老師能不能調(diào)出這個(gè)品種的原藥學(xué)資料？

答：1、如果不是電子遞交的，CDE不會(huì)主動(dòng)調(diào)出資料

2、撰寫(xiě)的申報(bào)資料也最好能包含前后的對(duì)比研究等情況

3、如果是補(bǔ)充申請(qǐng)報(bào)藥學(xué)變更，最好提前準(zhǔn)備1份“變更差異情況匯總或說(shuō)明”；CDE啟動(dòng)審評(píng)任務(wù)，就會(huì)向申請(qǐng)人索取，供他們審閱藥學(xué)資料作基線參考。

問(wèn)題16:公司一在研原料藥，考慮境內(nèi)外銷(xiāo)售，穩(wěn)定性考察準(zhǔn)備按IV區(qū)條件進(jìn)行，即加速40±2℃，濕度75±5%，長(zhǎng)期30±2℃，濕度75±5%，國(guó)內(nèi)申報(bào)是否可行？

答：國(guó)內(nèi)只能按中國(guó)藥典通則9001給定的穩(wěn)定性條件。國(guó)內(nèi)大概率不接受長(zhǎng)期30±2℃，濕度75±5%。如果CDE不接受你們又提供不了規(guī)范條件的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，原料藥可能被CDE直接退審。

問(wèn)題17:1.如果已經(jīng)批準(zhǔn)的原料藥工藝?yán)锩枋鍪牵喝绻麢z測(cè)結(jié)果不合格，就進(jìn)行返工?，F(xiàn)在想改成：如果檢測(cè)結(jié)果不合格，就進(jìn)行返工。具體步驟：1，2，3，請(qǐng)問(wèn)這種需要去報(bào)變更嗎？在年報(bào)里報(bào)？2. 原來(lái)是寫(xiě)攪拌15分鐘，現(xiàn)在寫(xiě)攪拌15-25分鐘（不是關(guān)鍵工藝步驟），這種是算什么變更等級(jí)呢？ 3. 原來(lái)描述里是均質(zhì)后包裝，現(xiàn)在改成均質(zhì)后在氬氣下包裝，這個(gè)算什么變更？

答：根據(jù)上市后變更技術(shù)指南，申請(qǐng)人不能確認(rèn)的變更，需要與省局溝通。

問(wèn)題18:上市后補(bǔ)充申請(qǐng)的批件上會(huì)寫(xiě)實(shí)施時(shí)間嗎？除了安全性和持有人變更外，過(guò)渡期會(huì)批嗎？

答：?需要在申請(qǐng)表特別申明事項(xiàng)里寫(xiě)明申請(qǐng)過(guò)渡期，不超過(guò)6個(gè)月。

問(wèn)題19:有一個(gè)API， USP藥典采用了3個(gè)檢測(cè)方法測(cè)定雜質(zhì)，其中2個(gè)方法測(cè)定的工藝雜質(zhì)，API中未檢出，因?yàn)椴捎貌煌に?，?個(gè)工藝雜質(zhì)不可能存在。我們計(jì)劃做評(píng)估，日常不檢測(cè)。在DMF申報(bào)資料中，是否需要提供這2個(gè)方法的確認(rèn)數(shù)據(jù)？如是，簡(jiǎn)單做專(zhuān)屬性、精密度/LOD/LOQ夠嗎？

答：若是API采用不同工藝，USP中的工藝雜質(zhì)有可能不會(huì)被驗(yàn)出，但要確定是否是強(qiáng)降解物。因?yàn)槭荱SP的方法，建議還是提供方法確認(rèn)數(shù)據(jù)，再加上線性與準(zhǔn)確性。

問(wèn)題20:委托品種信息應(yīng)該在B證上怎么體現(xiàn)？

答：B證上要有明確的委托生產(chǎn)品種信息，包括在委托生產(chǎn)企業(yè)的具體哪條生產(chǎn)線上生產(chǎn)。C證上也要有對(duì)應(yīng)的信息。工藝信息表的生產(chǎn)地址要和C證信息一字不差。

問(wèn)題21：原料藥廠家提供的出場(chǎng)報(bào)告比其注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)少了幾個(gè)檢測(cè)項(xiàng)，這種出廠報(bào)告能作為申報(bào)資料有問(wèn)題嗎？制劑廠家入廠檢測(cè)報(bào)告是按照原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的。

答：通常注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)上的檢測(cè)項(xiàng)目必須全有才能放行。①核實(shí)原料藥廠家的注冊(cè)怎么寫(xiě)的；②這種委托檢驗(yàn)的頻次是怎么定的；③如果你們認(rèn)可，供應(yīng)商審計(jì)是不是針對(duì)這一塊審核了。