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清潔驗證是指一個清潔工藝能夠確保產(chǎn)品在其生命周期內(nèi)可將同一設(shè)備上的其它產(chǎn)品（和/或本產(chǎn)品的降解產(chǎn)物）、清潔劑及微生物等污染清除至可接受水平的有效證明文件，清潔驗證針對的是生產(chǎn)設(shè)備的清潔工藝。本文結(jié)合平時工作實踐淺談對原料藥清潔驗證的體會。

 

1988年，美國某藥企生產(chǎn)的消膽胺樹脂藥品被抽檢出含有殺蟲劑成分而被召回。故設(shè)備清潔的目的就是為了防止污染和交叉污染。FDA更注意青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染，甾類物質(zhì)與非甾類物質(zhì)之間交叉污染等。

 

根據(jù)2024年7月4日清潔驗證技術(shù)指南（征求意見稿）中指出，清潔驗證生命周期可分為清潔工藝設(shè)計和開發(fā)、清潔工藝驗證、持續(xù)清潔工藝確認三個階段。對比傳統(tǒng)清潔驗證理念，清潔驗證生命周期理念的重點從執(zhí)行清潔驗證擴展到清潔工藝的設(shè)計開發(fā)和持續(xù)清潔確認上，同時將清潔驗證融入到藥品生命周期的各階段中。

 

下面將根據(jù)2024年7月4日清潔驗證技術(shù)指南（征求意見稿），著重了解原料藥清潔驗證的要點。

 

1、原料藥清潔工藝設(shè)計和開發(fā)

 

1）原料藥風險評估

 

原料藥化學風險評估：共線生產(chǎn)所有品種，是否有多種藥物中的兩種或兩種以上為原料的化學反應；查詢相容性熱分析；查詢在生產(chǎn)條件及清洗條件下是否降解，如降解，降解物如何清除。

 

原料藥物理風險評估：每個設(shè)備的每種清潔工藝，如設(shè)備的專用共用問題，同一產(chǎn)品不同工序間的清潔工藝，不同產(chǎn)品間不同工序的清潔工藝等。

 

2）最難清潔物質(zhì)選擇

 

一般原料藥合成中的殘留物為目標反應物、溶劑等成分，對于接觸多個原料藥的共用設(shè)備所有這些殘留物都應該清潔干凈，但是通常選擇最難清潔的那個物質(zhì)作為參照物，相較于溶劑，人們更關(guān)注目標反應物，因為它影響下一批產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和療效；所以開展清潔驗證時，當兩個以上不同品種或同一品種存在多個組分使用同一清潔工藝時，可以選取最難清潔物質(zhì)進行驗證。

 

最難清潔物質(zhì)應通過對溶解度，清潔難易程度、毒性分別進行分析來確定；當沒有充分數(shù)據(jù)時，應每個品種單獨進行驗證。最難清潔物質(zhì)分析表格如下表。

指標	溶解度	清潔難易程度	藥理毒理/活性數(shù)據(jù)
最難清潔物質(zhì)	不溶/幾乎不溶	很難清潔	MACO小，毒性大
	微溶	難清潔	/
	溶解	易清潔	/
	易溶	/	/

 

3）最大允許殘留量（MAC）

 

ARL：殘留物在下一產(chǎn)品中的可接受殘留水平

ADE：上一產(chǎn)品允許日接觸劑量

ARL=ADE/下一產(chǎn)品最大日劑量

MAC= ARL*后續(xù)產(chǎn)品的最小批量

SAL(單位面積限度)= MAC/共享設(shè)備面積

 

注：對于具有基因毒性的活性物質(zhì)但沒有明確閾值的，應采用毒理學關(guān)注閾值 (TTC)，每天 1.5 µg；對于有機溶劑，則可參考人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會發(fā)布的數(shù)據(jù)；美國食品藥品監(jiān)督管理局在清潔驗證指南中提出以 10 mg/kg 或正常治療劑量的 1/1 000 作為參考默認值用于建立 ARL。歐洲原料藥委員會指出，在原料藥生產(chǎn)過程中殘留水平的默認值為 5～500 mg/kg，其中 100 mg/kg 最為常用。

 

4）清潔劑選擇

 

在設(shè)備清洗過程中通常需要使用清潔劑與污染物產(chǎn)生物理或化學作用，如溶解、乳化、螯合、氧化、水解等以達到清潔的目的，常用的清潔劑包括水、有機溶劑、堿、酸或商品化的配方清潔劑；如果所使用清潔劑不是下一產(chǎn)品使用的物料，還應評估清潔劑的殘留是否對工藝安全和產(chǎn)品質(zhì)量有負面影響；在化學合成 原料藥生產(chǎn)中，很多設(shè)備管線采用不銹鋼材料，應避免清潔劑中的某些成分對設(shè)備造成腐蝕；此外，出于安全和保護環(huán)境的考慮，也應盡量考慮一些低毒清潔劑；在設(shè)備參數(shù)允許的范圍內(nèi)，并結(jié)合清潔劑的基本特性，可通過適當增加浸泡時間、進行回流、 物理攪拌、加壓或加熱等方式來提高清洗效果。

 

5）清潔工藝步驟和方式

 

步驟包括預處理、清潔劑洗滌、沖洗、干燥等步驟；清潔工藝主要有自動清潔、手工清潔、半自動清潔3種方式。

 

6）清潔標準操作規(guī)程及記錄中應重點關(guān)注生產(chǎn)結(jié)束后至開始清潔的最長存放時間即待清潔保留時間（DHT）；已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前（消毒或滅菌前 ）的最長存放時間即清潔保持時間（CHT）；連續(xù)生產(chǎn)的最長時間和批次數(shù)。

 

2、原料藥清潔工藝驗證

 

1）取樣方法：

 

為了確認清潔驗證的清潔方法的有效性，必須對設(shè)備與產(chǎn)品接觸表面進行取樣以確定是否滿足清潔的要求。常用的方法有目檢法、擦拭法取樣、淋洗取樣、接觸蝶取樣等。

 

淋洗取樣適用于不便拆卸或者不易經(jīng)常拆卸的設(shè)備，擦拭取樣不方便或者接觸不到的設(shè)備，設(shè)備表面平坦、管道多且長的液體產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備。

 

擦拭取樣通過選擇適當?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和方法，可將清潔過程中未溶解的、已干結(jié)在設(shè)備表面或者溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來，能有效彌補淋洗取樣的不足。

 

2）分析技術(shù)

 

選擇性分析技術(shù)：HPLC、GC、TLC、UV、ICP、HPLC/MS、GC/MS等；

 

非選擇性分析技術(shù)：TOC、電導率、電位滴定等；

 

3）清潔驗證

 

化學合成原料藥的清潔驗證一般至少進行連續(xù)3次驗證來確認清潔工藝的有效性是否符合預期。

 

3、原料藥持續(xù)清潔工藝確認

 

潔驗證不是一次性行為，清潔驗證之后還需保持日常監(jiān)測、變更管理與風險控制、定期再驗證或?qū)徍嘶仡櫋?/span>

 

有效的清潔能減少原料藥生產(chǎn)過程中污染與交叉污染的風險、確?；颊叩挠盟幇踩?。本文就原料藥工藝驗證中的要點做了簡要的概述，以期為制藥企業(yè)和學者們提供一點參考。