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1、品種介紹

蘭索拉唑(Lansoprazole)首先轉(zhuǎn)移到胃粘膜壁細(xì)胞泌酸區(qū)，在酸的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘慕Y(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)可以與質(zhì)子泵（H++K+-ATP酶）的SH基結(jié)合，抑制該酶活性，從而抑制胃酸分泌。各國(guó)藥典均未收載蘭索拉唑口崩片。

原研國(guó)外上市情況：蘭索拉唑?qū)貶++K+-ATP酶抑制劑（質(zhì)子泵抑制劑），是日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的第二個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。蘭索拉唑口崩片于2002年在美國(guó)FDA獲批上市，臨床上適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征。

原研國(guó)內(nèi)上市情況：原研武田的蘭索拉唑口崩片于2006在我國(guó)獲批上市，規(guī)格：(1)15mg；(2)30mg(按蘭索拉唑計(jì))。適應(yīng)癥：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征。用法用量：服藥時(shí)可以將藥片置于舌上，用唾液濕潤(rùn)并以舌輕壓，崩解后隨唾液吞服。也可以水送服。

中美兩國(guó)仿制情況：FDA目前已有6家仿制藥獲批，其中1家處于撤市狀態(tài)。本品較難仿制，目前國(guó)內(nèi)無(wú)仿制藥上市，僅有進(jìn)口5.2類正在申報(bào)生產(chǎn)階段。目前本品在美國(guó)的申報(bào)獲批情況匯總?cè)缦卤硭荆?/span>

在中國(guó)目前只有原研進(jìn)口產(chǎn)品和1家正在申報(bào)生產(chǎn)的5.2類產(chǎn)品，持有人為Dr. Reddy’s Laboratories Limited，受理號(hào)為JYHS2400009。

國(guó)家局公布了本品的參比制劑，即：

經(jīng)查詢，F(xiàn)DA公布了該品種的個(gè)藥指南，對(duì)溶出曲線及體外鼻胃管對(duì)比研究進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定。

2、仿制難點(diǎn)

本品采用多單元微丸（腸溶微丸）壓片工藝制備，故其仿制壁壘較高，難點(diǎn)主要在以下幾點(diǎn)：①原料藥粒度分布：原料藥粒度分布對(duì)制備工藝、產(chǎn)品溶出及含量均勻度均有影響；②空白丸芯的合理選擇：空白丸芯的尺寸及用量均對(duì)產(chǎn)品有重要影響，市面上的空白丸芯多種多樣，需謹(jǐn)慎選擇；③各層包衣增重的確定：隔離層和腸溶層的包衣增重影響其最終微丸的粒度分布，需合理設(shè)計(jì)各層包衣增重范圍；④壓片壓力的確定：壓力過(guò)大會(huì)導(dǎo)致微丸變形或破損，壓力過(guò)小會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品脆碎度不符合要求，所選壓片壓力既要確保微丸的完整性又要保證產(chǎn)品脆碎度、崩解時(shí)限及溶出行為符合要求；⑤溶出行為：需按照FDA溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中的方法并結(jié)合中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)溶出曲線的相關(guān)要求進(jìn)行溶出曲線相似性研究及劑量?jī)A瀉研究，本品做到溶出曲線相似存在一定難度；⑥生物等效性研究：該口崩片處方工藝均較復(fù)雜，體內(nèi)生物等效性研究也存在一定難度。

3、本品研發(fā)關(guān)注點(diǎn)

口崩片是在口腔內(nèi)不需要用水即能迅速崩解或溶解的片劑，F(xiàn)DA對(duì)口崩片的定義為一種含有藥物的固體劑型，當(dāng)放在舌頭上時(shí)，通常會(huì)在幾秒鐘內(nèi)迅速崩解。一般適合于小劑量原料藥物，常用于吞咽困難或不配合服藥的患者。中國(guó)和美國(guó)對(duì)口崩片技術(shù)要求的對(duì)比如下表所示：

筆者結(jié)合前期文獻(xiàn)調(diào)研及現(xiàn)有認(rèn)知對(duì)本品的研發(fā)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹，以期對(duì)企業(yè)有一定的啟示。

①空白丸芯的用量和尺寸   

空白丸芯一般是一種惰性內(nèi)核，形成包衣的基礎(chǔ)。其粒度和處方用量十分關(guān)鍵，合理的粒度分布是獲得所需的最終外包衣微丸尺寸的基礎(chǔ)?？刹捎靡欢ǚ绞綄?duì)參比制劑所用空白丸芯進(jìn)行表征，盡可能獲取參比制劑所用空白丸芯的相關(guān)信息。如空白丸芯數(shù)量較少，最終微丸尺寸就會(huì)增加，導(dǎo)致壓片過(guò)程中微丸易于變形。故空白丸芯的用量和尺寸均會(huì)對(duì)產(chǎn)品制備產(chǎn)生重要影響。

②原料藥粒度分布

首先對(duì)蘭索拉唑原料藥進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹，在N,N-二甲基甲酰胺中易容，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。其BCS分類具體如下表所示：

不同來(lái)源的生物藥劑學(xué)分類

其BCS分類為II類，為低溶解性藥物。有文獻(xiàn)披露本品原料藥占比較低，且原料藥溶解性低，故原料藥粒度在一定程度上會(huì)影響本品的制備工藝、產(chǎn)品的溶出及含量均勻度。需根據(jù)實(shí)際研究情況并結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研，制定合理的原料藥粒度范圍（粒度測(cè)定方法需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證）。

③隔離層包衣及腸溶層包衣微丸的粒度分布

在對(duì)參比制劑進(jìn)行表征前提下，對(duì)仿制制劑制定合理的微丸尺寸。根據(jù)最終擬定的微丸尺寸并結(jié)合產(chǎn)品的溶出行為，制定合理的隔離層和腸溶層包衣增重及合理且一致的隔離層微丸和腸溶層微丸粒度分布。

④溶出行為

各國(guó)藥典均未收載蘭索拉唑口崩片，F(xiàn)DA溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中本品的溶出度測(cè)定條件如下表所示：

可參照FDA及中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)仿制藥溶出曲線相似性的相關(guān)要求開(kāi)展相關(guān)研究，確保仿制制劑與參比制劑溶出行為的一致性，這是確保體內(nèi)BE的基礎(chǔ)。

⑤崩解時(shí)限

崩解時(shí)限是口崩片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，下表對(duì)比了中國(guó)藥典和美國(guó)藥典中崩解時(shí)限的測(cè)定方法：

中國(guó)藥典與美國(guó)藥典關(guān)于口崩片崩解時(shí)限測(cè)定裝置的最大區(qū)別在于篩孔內(nèi)徑，中國(guó)藥典規(guī)定的篩孔內(nèi)徑為710μm，小于USP<701>崩解時(shí)限的篩孔內(nèi)徑1.8~2.2mm。在這種情況下，采用中國(guó)藥典的裝置測(cè)定的崩解時(shí)限結(jié)果一般高于美國(guó)藥典方法。某品種采用USP方法測(cè)得的崩解時(shí)限在30秒以下，而采用中國(guó)藥典方法測(cè)得的崩解時(shí)限接近60秒，即崩解時(shí)限的測(cè)定結(jié)果與所用測(cè)定方法密切相關(guān)。

此外，CDE于2003年發(fā)布的《口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要》對(duì)口崩片崩解時(shí)限檢測(cè)有如下要求“崩解時(shí)間在一分鐘以內(nèi)，介質(zhì)首選用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度為37℃”，同時(shí)對(duì)口感也有一定要求，企業(yè)可參照相關(guān)要求，模擬產(chǎn)品口服實(shí)際情況，采用少量溶劑開(kāi)展崩解時(shí)限研究，并提供口感等相關(guān)資料。

4、小結(jié)

蘭索拉唑口崩片屬于高難度復(fù)雜仿制制劑，目前國(guó)內(nèi)無(wú)仿制，原研獨(dú)占市場(chǎng)。為促進(jìn)本品的仿制，筆者結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研以及現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)知，對(duì)本品的仿制難點(diǎn)及研發(fā)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行解讀，以期對(duì)業(yè)界有一定啟示作用。

5、參考文獻(xiàn)

1. FDA行業(yè)指南《Guidance for Industry：Orally Disintegrating Tablets》

2. 2020年版中國(guó)藥典

3. 蘭索拉唑口崩片的FDA個(gè)藥指南