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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-12-16 20:14
12月11日，浙江省藥品監(jiān)督管理與產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究會(huì)發(fā)布了《藥品每日允許暴露量評(píng)估方法》的征求意見(jiàn)稿，這是自2012年EMA發(fā)布HBEL指南以來(lái)，國(guó)內(nèi)首個(gè)關(guān)于藥物HBEL/PDE方面的指南，同時(shí)也彌補(bǔ)了國(guó)家藥監(jiān)局核查中心《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》和《清潔驗(yàn)證技術(shù)指南（征求意見(jiàn)稿）》在這一方面的內(nèi)容。算是大家翹首以盼的指南了。
文件描述了評(píng)估PDE需要收集的數(shù)據(jù)包括：①物質(zhì)標(biāo)識(shí)信息：物質(zhì)名稱(chēng)、CAS號(hào)、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量等。②藥理學(xué)數(shù)據(jù)：藥品的作用機(jī)制、當(dāng)前已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥及用法用量。③藥代動(dòng)力學(xué)：藥物的吸收、分布、代謝和清除的數(shù)據(jù)。④非臨床毒理學(xué)數(shù)據(jù)：急性毒性、刺激性、致敏性、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性、生殖/發(fā)育毒性和致癌性等數(shù)據(jù)。其中動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能包括嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物的數(shù)據(jù)，如小鼠、大鼠、兔子、犬、非人靈長(zhǎng)類(lèi)（如狒狒/猴）等，應(yīng)盡可能全面收集。⑤臨床相關(guān)數(shù)據(jù)：人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或上市后臨床數(shù)據(jù)。
文件提及PDE數(shù)據(jù)的收集途徑，優(yōu)先選擇國(guó)際主流藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的公開(kāi)數(shù)據(jù)信息，如EMA（歐洲藥品管理局）、FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）、NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）和PMDA（日本獨(dú)立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)）等。其它可用的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)）、NTP（美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)計(jì)劃）、CPDB（致癌性數(shù)據(jù)庫(kù)）、IARC（國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)）、HSDB（有害物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)）、EFSA（歐洲食品安全局）、ECHA（歐洲化學(xué)品管理局）等。
文件給出了起始點(diǎn)（PoD）的選擇原則
文件給出了PDE評(píng)估的一般流程、計(jì)算公式及結(jié)果評(píng)估
文件給出了PDE計(jì)算過(guò)程中F1-F5校正因子取值的參考規(guī)則
文件給出了PDE計(jì)算過(guò)程中PK因子的選擇參考規(guī)則
文件指出：當(dāng)存在多個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)時(shí)，應(yīng)該分別進(jìn)行PoD的選擇和調(diào)節(jié)因子的賦值計(jì)算得到相應(yīng)的PDE數(shù)值，并綜合確定最終的PDE數(shù)值。
需要注意的是，當(dāng)評(píng)估的藥品每日允許暴露量是針對(duì)特定暴露途徑或者藥品活性成分存在特殊的PK特性（如高蓄積性）時(shí)，評(píng)估過(guò)程中還需要考慮暴露途徑與PK特性的影響。
文件指出：對(duì)于上市周期較短的藥品，考慮新的數(shù)據(jù)會(huì)出現(xiàn)并影響評(píng)估結(jié)果，藥品每日允許暴露量（PDE）評(píng)估結(jié)果需要定期回顧和更新，建議再評(píng)估的周期不超過(guò)3年
文件內(nèi)容如下：
藥品每日允許暴露量評(píng)估方法
1、 范圍
本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了制藥行業(yè)針對(duì)高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)原則和方法，針對(duì)不同等級(jí)接觸的 EHS（是環(huán)境Environment、健康 Health、安全 Safety 的縮寫(xiě)）風(fēng)險(xiǎn)，提出防護(hù)基本原則和現(xiàn)場(chǎng)管控要求。
本標(biāo)準(zhǔn)適用于開(kāi)展高活藥物相關(guān)的生產(chǎn)、研究、檢測(cè)等活動(dòng)參照?qǐng)?zhí)行。本標(biāo)準(zhǔn)不適用于放射性藥品、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥房的管理。
2、 規(guī)范性引用文件
《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心，2023年3月；
WS/T 10011.4-2023《公共衛(wèi)生檢測(cè)與評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室常用名詞術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)第4部分：毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)》，國(guó)家疾病預(yù)防控制局，2024年5月實(shí)施；
EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. European Medicines Agency, 2014.01；
ICH Q3C (R9). Impurities: Guideline for residual solvents. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human use. Step 4 version. 2024.01；
ASTM International. ASTM E3219-20: Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs). 2020.02；
3、 術(shù)語(yǔ)和定義
3.1 每日允許暴露量 Permitted Daily Exposure; PDE
指在人的終生時(shí)長(zhǎng)內(nèi)，藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量。
3.2 起始點(diǎn) Point of Departure; PoD
指從該劑量開(kāi)始外推得到每日允許暴露量的劑量-反應(yīng)點(diǎn)。
3.3 關(guān)鍵效應(yīng) Critical Effect
指在進(jìn)行種間差異和種內(nèi)可變性的適當(dāng)調(diào)整后，劑量/濃度增加時(shí)出現(xiàn)的首要有害效應(yīng)或者有害效應(yīng)的前兆。
3.4 校正因子 Adjustment Factor; AF
指一系列應(yīng)用于定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的數(shù)值因子，用于表示從特定試驗(yàn)動(dòng)物物種或暴露人群中觀察到的暴露濃度及其關(guān)聯(lián)的健康結(jié)局外推到目標(biāo)人群相同遞送劑量相關(guān)的暴露濃度（例如，從動(dòng)物到人類(lèi)患者，從短期暴露到慢性暴露），以及該過(guò)程的不確定性或者可變性。常規(guī)包含F(xiàn)1至F5共5個(gè)校正因子。
3.5 閾劑量 Threshold Dose
外源化學(xué)物引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量（濃度）。
3.6 觀察到有害作用最低水平Lowest Observed Adverse Effect Level; LOAEL
在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，外源化學(xué)物引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可觀察到的形態(tài)、功能、生長(zhǎng)發(fā)育等有害效應(yīng)的最低染毒劑量或濃度。
3.7 觀察到作用最低水平Lowest Observed Effect Level; LOEL
在一項(xiàng)研究或一組研究中，在人或動(dòng)物暴露于某物質(zhì)后任何生物學(xué)效應(yīng)發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度顯著增加的最低暴露量。
3.8 未觀察到有害作用水平No Observed Adverse Effect Level; NOAEL
在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測(cè)指標(biāo)未觀察到任何與外源化學(xué)物有關(guān)的有害效應(yīng)的最大染毒劑量或濃度。
3.9 未觀察到作用水平No Observed Effect Level; NOEL
外源化學(xué)物不引起生物系統(tǒng)或生態(tài)系統(tǒng)出現(xiàn)可觀察到的有害效應(yīng)的最高劑量或濃度。
4、 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
開(kāi)展藥品每日允許暴露量（PDE）評(píng)估時(shí)，通常需對(duì)該藥品活性成分的非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及人體臨床使用數(shù)據(jù)進(jìn)行充分收集，經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)評(píng)估識(shí)別關(guān)鍵效應(yīng)，選出相應(yīng)毒性起始點(diǎn)（PoD），再依照相關(guān)指導(dǎo)原則和本標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估原則進(jìn)行調(diào)節(jié)因子及其它因子的設(shè)置，進(jìn)而依據(jù)公式進(jìn)行計(jì)算得到PDE數(shù)值。當(dāng)存在多個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)時(shí)，應(yīng)該分別進(jìn)行PoD的選擇和調(diào)節(jié)因子的賦值計(jì)算得到相應(yīng)的PDE數(shù)值，并綜合確定最終的PDE數(shù)值。需要注意的是，當(dāng)評(píng)估的藥品每日允許暴露量是針對(duì)特定暴露途徑或者藥品活性成分存在特殊的PK特性（如高蓄積性）時(shí)，評(píng)估過(guò)程中還需要考慮暴露途徑與PK特性的影響。
另外，對(duì)于上市周期較短的藥品，考慮新的數(shù)據(jù)會(huì)出現(xiàn)并影響評(píng)估結(jié)果，藥品每日允許暴露量（PDE）評(píng)估結(jié)果需要定期回顧和更新，建議再評(píng)估的周期不超過(guò)3年。
PDE評(píng)估的一般流程及一般公式如下：
注：PDE計(jì)算的一般公式
4.1數(shù)據(jù)收集
4.1.1數(shù)據(jù)來(lái)源
優(yōu)先選擇國(guó)際主流藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的公開(kāi)數(shù)據(jù)信息，如EMA（歐洲藥品管理局）、FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）、NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）和PMDA（日本獨(dú)立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)）等，確認(rèn)以上來(lái)源是否有完整的動(dòng)物數(shù)據(jù)及人體數(shù)據(jù)。
如遇到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)公開(kāi)數(shù)據(jù)有限的情況，應(yīng)進(jìn)行其它權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)的檢索，可用數(shù)據(jù)庫(kù)包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)）、NTP（美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)計(jì)劃）、CPDB（致癌性數(shù)據(jù)庫(kù)）、IARC（國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)）、HSDB（有害物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)）、EFSA（歐洲食品安全局）、ECHA（歐洲化學(xué)品管理局）等。
4.1.2物質(zhì)標(biāo)識(shí)信息
物質(zhì)標(biāo)識(shí)信息需要收集物質(zhì)名稱(chēng)、CAS號(hào)、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量等。
4.1.3藥理學(xué)
藥理方面需要收集藥品的作用機(jī)制、當(dāng)前已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥及用法用量。
4.1.4藥代動(dòng)力學(xué)
藥代動(dòng)力學(xué)方面需要收集藥品的吸收、分布、代謝和清除的數(shù)據(jù)。
4.1.5非臨床毒理學(xué)
非臨床毒理學(xué)方面需要收集急性毒性、刺激性、致敏性、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性、生殖/發(fā)育毒性和致癌性等數(shù)據(jù)。其中動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能包括嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物的數(shù)據(jù)，如小鼠、大鼠、兔子、犬、非人靈長(zhǎng)類(lèi)（如狒狒/猴）等，應(yīng)盡可能全面收集。
數(shù)據(jù)內(nèi)容上應(yīng)該關(guān)注試驗(yàn)時(shí)間以及法規(guī)導(dǎo)則符合性聲明、試驗(yàn)名稱(chēng)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)如研究對(duì)象（例如動(dòng)物或者細(xì)胞）、劑量設(shè)置、給藥方式、試驗(yàn)日程、觀察期等，以及涵蓋試驗(yàn)觀察指標(biāo)（例如死亡情況、臨床觀察、體重、攝食量、血液學(xué)與血液生化、尿液、大體解剖、組織病理學(xué)檢查等)，最后給出試驗(yàn)結(jié)論如致敏性的判定、遺傳毒性的判定、致癌性的判定、一般毒性和生殖發(fā)育毒性的閾劑量水平（如LD50、NOEL、NOAEL、LOAEL）等。
4.1.6臨床相關(guān)數(shù)據(jù)
需要收集人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或上市后臨床數(shù)據(jù)，主要圍繞人體安全性資料如不良反應(yīng)的類(lèi)型與報(bào)告頻率等，如果有流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)包括發(fā)病率、患病率、死亡率、是否有腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等健康指標(biāo)與活性物質(zhì)暴露之間的關(guān)聯(lián)等，也應(yīng)一并收集。
4.2識(shí)別關(guān)鍵效應(yīng)
識(shí)別關(guān)鍵效應(yīng)，即識(shí)別所有危害效應(yīng)中與目標(biāo)人群相關(guān)的最敏感效應(yīng)。用于評(píng)估藥品每日允許暴露量（PDE）的關(guān)鍵效應(yīng)理應(yīng)是與臨床相關(guān)的，即該效應(yīng)在動(dòng)物種屬和人類(lèi)身上存在相似性。對(duì)于藥品活性成分來(lái)說(shuō)，由于其藥理活性與毒性效應(yīng)都屬于藥品生產(chǎn)交叉污染場(chǎng)景下的有害效應(yīng)，因此產(chǎn)生藥理活性的劑量也需要在評(píng)估藥品每日允許暴露量（PDE）時(shí)納入計(jì)算，且通常會(huì)成為關(guān)鍵效應(yīng)。但因?yàn)槊總€(gè)關(guān)鍵效應(yīng)對(duì)應(yīng)的調(diào)節(jié)因子不同，仍然需要對(duì)所有相關(guān)的關(guān)鍵效應(yīng)（藥理活性、毒性效應(yīng)）進(jìn)行計(jì)算后才能選出最保守的PDE數(shù)值。
4.3 PoD 選擇
選擇PoD，即從已收集的非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中的閾劑量、人體臨床用量中選擇相關(guān)數(shù)據(jù)用于PDE計(jì)算。選擇PoD時(shí)需要滿(mǎn)足數(shù)據(jù)有效性及數(shù)據(jù)可靠性要求，在對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析的基礎(chǔ)上，選擇可以表征潛在人體風(fēng)險(xiǎn)的PoD數(shù)據(jù)進(jìn)行PDE計(jì)算。
通常來(lái)說(shuō)，動(dòng)物途徑應(yīng)優(yōu)先選擇非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中關(guān)鍵效應(yīng)的NOAEL或NOEL數(shù)值作為PoD，當(dāng)缺少NOAEL或NOEL數(shù)值時(shí)，可以選擇LOAEL或其他閾劑量數(shù)值作為PoD。人體途徑應(yīng)選擇臨床研究劑量或說(shuō)明書(shū)中的治療劑量作為PoD。
4.4校正因子、MF因子及PK因子選擇
4.4.1F1因子：種間差異因子
反映不同動(dòng)物種屬之間對(duì)化學(xué)物質(zhì)敏感性的潛在差異。
4.4.2F2因子：個(gè)體差異因子
反映了人群內(nèi)部個(gè)體之間對(duì)化學(xué)物質(zhì)敏感性的差異。即使在同一種族、年齡、性別群體中，個(gè)體之間的生理特征、代謝能力、遺傳因素等也會(huì)導(dǎo)致對(duì)化學(xué)物質(zhì)的耐受性存在差異。通常取值范圍為10，以涵蓋人群中大部分個(gè)體的差異。
4.4.3F3因子：考慮短期暴露的毒性研究的可變因子
反映了暴露周期長(zhǎng)短。對(duì)于非臨床毒理試驗(yàn)，依據(jù)毒性研究試驗(yàn)的開(kāi)展時(shí)間選擇，通常更長(zhǎng)的暴露周期或更充分的暴露所觀察到的試驗(yàn)結(jié)果具有更高的可靠性，對(duì)應(yīng)的調(diào)節(jié)因子更低。
4.3.4F4因子：在諸如非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴(yán)重毒性的情況下可應(yīng)用的因子，即嚴(yán)重效應(yīng)調(diào)節(jié)因子
當(dāng)試驗(yàn)中觀察到了嚴(yán)重的有害效應(yīng)時(shí)，如果發(fā)生該有害效應(yīng)的劑量（LOAEL）與選取PoD之間的倍數(shù)不夠大，則需要根據(jù)有害效應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行取值來(lái)覆蓋這一不確定性，通常的取值范圍為1-10，主要基于對(duì)毒性效應(yīng)嚴(yán)重性的專(zhuān)業(yè)判斷。
4.4.5F5因子：未確定NOEL/NOAEL的可變因子，即LOEL/LOAEL系數(shù)
在只有 LOEL /LOAEL可用時(shí)，使用該因子。根據(jù)有害效應(yīng)的危害程度，可以使用高達(dá) 10 的因子。
但應(yīng)避免與F4重復(fù)取值后引起的過(guò)度評(píng)估。
4.4.6MF因子：修正因子（Modifying Factor，MF）
PDE評(píng)估過(guò)程中要根據(jù)數(shù)據(jù)的完整性情況，考慮是否有必要設(shè)置修正因子MF。在存在較大的數(shù)據(jù)缺口，且無(wú)法從其他數(shù)據(jù)方面得到間接的安全性支持，導(dǎo)致可能存在嚴(yán)重的毒性效應(yīng)無(wú)法評(píng)估的情況下，可以設(shè)置MF因子。MF因子不同于常規(guī)的校正因子，需要根據(jù)評(píng)估目標(biāo)的具體情況確定，取值范圍一般為1-10；
4.4.7PK因子：藥代動(dòng)力學(xué)因子（Pharmacokinetics，PK）
PDE評(píng)估過(guò)程中需考慮目標(biāo)化合物的吸收、分布、代謝、清除等體內(nèi)過(guò)程，與此相關(guān)的需要考慮藥代動(dòng)力學(xué)因子的調(diào)節(jié)，PK因子可進(jìn)一步細(xì)分為生物利用度α因子和蓄積效應(yīng)因子（Accumulation Factor，PK-AF）。
4.5 計(jì)算及結(jié)果評(píng)估
PDE的計(jì)算公式如下：
注：BW即體重調(diào)節(jié)因子，與所選定的PoD密切相關(guān)，通常情況下如果PoD的劑量單位為 mg/kg/天，體重調(diào)節(jié)通?；诒Ｊ乜紤]以成人體重50 kg進(jìn)行調(diào)節(jié)，如果PoD的劑量單位為 mg/天，則體重調(diào)節(jié)因子為1，如果PoD的劑量單位為mg/m2/天，則適用體表面積調(diào)節(jié)因子，通?；诒Ｊ乜紤]成人按照1.35m2進(jìn)行調(diào)節(jié)。對(duì)于特定的兒童用藥物（如適用年齡范圍較大缺少可靠的體重參考均值），可在PDE評(píng)估中不進(jìn)行體重因子調(diào)節(jié)，在后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)管理中根據(jù)相關(guān)藥品治療劑量（通常為mg/kg/天或mg/m2/天）進(jìn)行限度計(jì)算及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
基于不同的PoD計(jì)算得到多個(gè)PDE數(shù)值之后，通常應(yīng)基于保守性原則選取最低的PDE數(shù)據(jù)作為最終結(jié)果，或者基于科學(xué)性和人體相關(guān)性選擇最能表征該物質(zhì)非預(yù)期暴露風(fēng)險(xiǎn)的PDE數(shù)據(jù)作為評(píng)估結(jié)果。
5、 高活藥物的風(fēng)險(xiǎn)管控措施
5.1 附錄A PoD的選擇原則
5.2 附錄B 校正因子取值參考
5.3 附錄PK因子的選擇參考
來(lái)源：Internet
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