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1、概述

原料藥即活性物質(zhì)，美國FDA對活性成分的定義如下：任何旨在提供藥理活性或在疾病的診斷、治療、緩解、預(yù)防或其他直接治療中起作用，或影響人類或其他動物身體結(jié)構(gòu)或功能的成分。原料藥是藥品發(fā)揮治療作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，其重要性不言而喻。筆者結(jié)合文獻調(diào)研及工作經(jīng)驗，對原料藥仿制開發(fā)中不可忽視的關(guān)鍵點進行匯總，以期對業(yè)界同仁有一定的啟示作用。

2、原料藥開發(fā)中的關(guān)鍵點

主要從工藝和結(jié)構(gòu)確證兩個方面出發(fā)，對原料藥開發(fā)中的關(guān)鍵點進行探討，以期對大家有一定的幫助。

2.1 工藝方面

起始物料選擇

起始物料的選擇需符合ICH Q11的相關(guān)要求，目前對于一步化學反應(yīng)一般情況下是不接受的，如果所用起始物料為已獲批原料藥，此種情況下的一步化學反應(yīng)或許是可以接受的。起始物料應(yīng)可以購買獲得，如果是定制的高級復雜的化學結(jié)構(gòu)作為起始物料，市面上難以獲得，一般情況下也是不可接受的。企業(yè)可結(jié)合文獻調(diào)研及公開的專利信息，合理選擇起始物料。

溶劑回收

CDE仿制藥共性問題專欄中已經(jīng)對溶劑回收做出了明確規(guī)定，首先，應(yīng)對溶劑回收利用可能引入的風險進行分析，如溶劑相關(guān)雜質(zhì)和使用此溶劑的反應(yīng)步驟可能帶入的雜質(zhì)的殘留和蓄積，需特別關(guān)注在中間體質(zhì)量標準中研究未控制的雜質(zhì)；其次，應(yīng)根據(jù)風險分析以及研究情況擬定嚴格的回收溶劑質(zhì)量標準，提供標準限度制定依據(jù)；如必須使用回收溶劑，需明確回收溶劑使用的規(guī)則及輪次并提供相應(yīng)的研究及驗證資料，建議僅在其使用的步驟內(nèi)進行回收使用。不建議在成品精制步驟中使用回收溶劑。

監(jiān)管機構(gòu)是接受溶劑回收套用的，只是需提供研究驗證資料，證明使用回收溶劑不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，同時需要制定嚴格合理的回收溶劑質(zhì)量標準。因回收溶劑雜質(zhì)譜相對復雜，且精制工序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量影響較大，一般情況下精制工序不建議使用回收溶劑。

母液回收套用

根據(jù)目前的經(jīng)驗，原料藥生產(chǎn)企業(yè)很少進行母液回收套用。但也確實存在少數(shù)企業(yè)對母液進行回收，然后再進行一系列處理，最終制備所需的原料藥。一般情況下，不建議母液回收套用，如確需母液回收，企業(yè)需對母液回收套用風險進行充分評估（包括詳細的雜質(zhì)譜風險分析等），并根據(jù)實際工藝驗證情況，固定母液回收次數(shù)，提供相關(guān)的研究驗證資料，證明母液回收套用的合理性。

再加工、返工和補加物料

基于現(xiàn)有認知，一般不接受再加工操作；對于返工，根據(jù)GMP管理規(guī)定：多數(shù)批次都要進行的返工，應(yīng)當作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中，即需要優(yōu)化工藝操作，將返工操作作為常規(guī)工藝在工藝描述中體現(xiàn)，并提供相關(guān)研究驗證資料；對于補加物料操作，企業(yè)需進一步積累多批次生產(chǎn)數(shù)據(jù)，若多數(shù)批次都需要進行補加物料操作，企業(yè)可能也需要開展工藝優(yōu)化研究，以確保原料藥生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性。

2.2 結(jié)構(gòu)確證

一般情況下，簡單化學原料藥的結(jié)構(gòu)確證方式包括元素分析、紫外光譜圖、紅外光譜圖、核磁共振圖譜、質(zhì)譜、X-射線粉末衍射及熱分析（包括DSC和TGA），如含有多個手性中心，需對其立體構(gòu)型進行確證，如采用單晶衍射等。

對于復雜原料藥，其結(jié)構(gòu)確證的要求可能會比較多。在CDE共性問題專欄中指出：對于復雜原料藥，考慮到較難通過藥學研究證明自制復雜化學原料藥與參比制劑所用原料藥的等同性（sameness），原則上此類復雜原料藥（如碳酸司維拉姆、環(huán)硅酸鋯鈉、艾考糊精、蔗糖羥基氧化鐵、蔗糖鐵、羧基麥芽糖鐵、羥乙基淀粉、硫糖鋁、烏司他丁、柑橘黃酮等）應(yīng)與制劑關(guān)聯(lián)申報，通過證明自制制劑與參比制劑質(zhì)量和療效的一致性，進一步證明自制原料藥與參比制劑所用原料藥的等同性。這與FDA的要求基本一致，F(xiàn)DA強調(diào)最終制劑中的化學形式才是活性成分等同性對比的形式。

對于合成多肽，F(xiàn)DA要求申請人采用正交分析方法來表征其初級序列（氨基酸序列）、二級結(jié)構(gòu)、低聚物/聚合狀態(tài)及生物活性（采用體外或動物研究）。如利那洛肽原料藥，其結(jié)構(gòu)一致性一般包括初級肽序列及理化特性的一致性、二硫鍵構(gòu)型的一致性及體外生物活性的一致性等。

FDA確定了幾種不同類別的復雜多組分藥物，如：（1）具有多種成分的天然衍生物（如魚油、結(jié)合雌激素）；（2）合成聚合物（如司維拉姆、考來維侖）；（3）合成或半合成的混合物（如戊聚糖多硫酸酯、低分子量肝素）。對于復雜多組分藥物等同性的確認，F(xiàn)DA推薦采用正交方法來表征復雜的混合物組分，并提交表征復雜混合物的全部證據(jù)，盡可能識別混合物中的每個組分，通常將每個成分作為單獨的活性成分處理。同時要求申請人對多批仿制制劑和參比制劑的原料藥組成成分進行表征，并提供仿制制劑和參比制劑之間各組分差異的可接受理由或依據(jù)。

復雜原料藥有時需要特定的先進技術(shù)來進行表征，需要使用先進的表征工具和設(shè)備，增加了產(chǎn)品審評的整體復雜性。

3、小結(jié)

原料藥仿制研究中需關(guān)注起始物料選擇、溶劑回收套用、母液回收套用、再加工、返工和補加物料等問題，企業(yè)需按照現(xiàn)行的技術(shù)要求提供詳細的研究驗證資料，證明相關(guān)操作的合理性。同時，筆者結(jié)合前期文獻調(diào)研及相關(guān)經(jīng)驗，對原料藥（尤其是復雜原料藥）的結(jié)構(gòu)等同性進行探討，供業(yè)界同仁參，希望能夠提升復雜仿制藥的注冊成功率，并在一定程度上提高藥品可及性。

如有不對之處，歡迎批評指正。

4、參考文獻

1. ICH Q11

2. FDA. Sameness evaluations in an ANDA—active ingredients

3. GMP.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范