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引言

在新藥的早期開發(fā)中，實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的充分暴露是制劑開發(fā)的核心目標(biāo)，這通常意味著需要高生物利用度。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，除了溶解度和滲透性這兩個關(guān)鍵的藥物理化性質(zhì)外，藥物的穩(wěn)定性也是不可忽視的重要因素。在新藥研發(fā)的早期階段，準(zhǔn)確且高效地評估藥物的穩(wěn)定性對于確保藥物研發(fā)進(jìn)度和最終產(chǎn)品上市至關(guān)重要。

穩(wěn)定性的追求不僅僅是為了確保藥物在貨架期內(nèi)保持物理化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性，而且在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中，穩(wěn)定性同樣對研發(fā)進(jìn)度和產(chǎn)品上市潛力產(chǎn)生重大影響。因此，在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中，選擇穩(wěn)定的藥物形式（例如，優(yōu)勢晶型）、與API相容性好的輔料、對藥物穩(wěn)定性友好的生產(chǎn)工藝以及保證制劑產(chǎn)品穩(wěn)定的包裝形式，對于維護(hù)藥物的物理化學(xué)穩(wěn)定性至關(guān)重要。這可以避免對藥物檢測數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確性造成誤導(dǎo)，防止因不穩(wěn)定而產(chǎn)生的降解雜質(zhì)對體內(nèi)安全性造成嚴(yán)重影響。

在藥物開發(fā)早期，選擇一個穩(wěn)定的藥物進(jìn)行開發(fā)，可能比努力維持藥物穩(wěn)定性更為可行，這樣可以節(jié)省時間和資源。雖然在藥物早期階段可能需要花費(fèi)更多時間，但在后期開發(fā)階段，穩(wěn)定性問題不會導(dǎo)致進(jìn)展停滯。本文將探討如何在藥物開發(fā)早期階段盡可能地找到穩(wěn)定的藥物進(jìn)行開發(fā)，主要關(guān)注口服固體制劑的早期開發(fā)穩(wěn)定性問題。

優(yōu)選藥物優(yōu)勢晶型作為候選固態(tài)形式進(jìn)行開發(fā)

不同晶型的藥物分子具有不同的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致不同的性質(zhì)，如熱力學(xué)穩(wěn)定性。為了確保藥物及制劑在整個開發(fā)過程中的穩(wěn)定性，新藥研發(fā)應(yīng)優(yōu)先選擇最穩(wěn)定的藥物晶型，即優(yōu)勢晶型（熱力學(xué)穩(wěn)定晶型）。優(yōu)勢晶型可能是單一晶型，也可能是兩種或多種晶型的混合物。選擇能量最低的優(yōu)勢晶型進(jìn)行開發(fā)，可以在一定程度上避免類似HIV蛋白酶抑制劑利托那韋那樣的災(zāi)難性事件。

在特殊情況下，如面臨低溶解度或需要降低Tmax或增加Cmax時，開發(fā)穩(wěn)定的無定形形式可能比亞穩(wěn)的多晶型更有效，以提供療效益處。如果不是出于提高體內(nèi)暴露的原因，而是出于制造方便或其他商業(yè)原因，希望開發(fā)亞穩(wěn)態(tài)晶型或無定形形式，必須確保對患者沒有重大風(fēng)險，并進(jìn)行風(fēng)險評估與控制。

在創(chuàng)新藥開發(fā)早期階段，新藥公司應(yīng)制定合適的固態(tài)形式篩選策略，以尋找最低能量的多晶型。多晶型現(xiàn)象在藥物固態(tài)篩選中普遍存在，可能出現(xiàn)在所有類型的化合物中，包括鹽、共晶以及手性和外消旋化合物。穩(wěn)定晶型篩選的過程是艱巨和耗時的，因?yàn)樾枰M(jìn)行各種物理和化學(xué)性質(zhì)的表征，并評估各種物理和化學(xué)特性的穩(wěn)定性。

A. 必須進(jìn)行各種物理和化學(xué)性質(zhì)的表征（圖1，圖2），并且進(jìn)行各種物理和化學(xué)特性的穩(wěn)定性；

B. 藥物多晶型的研究并不是微不足道的，因?yàn)閬喎€(wěn)態(tài)多晶型可能偽裝成最穩(wěn)定的形式；

C. 每種化合物都是不同的，尋找藥物多晶型是一項(xiàng)復(fù)雜的經(jīng)驗(yàn)活動，盡管最近自動化的進(jìn)步有望使這項(xiàng)活動的勞動密集度降低。

圖1 藥物多晶型對于藥物理化性質(zhì)的影響[1]

圖2 多晶型藥物物理性質(zhì)[2]

隨著固態(tài)形式的變化，化學(xué)和物理特性可能會出現(xiàn)顯著差異，從而影響藥品的可制造性、性能和/或質(zhì)量。

一般多晶型藥物的性質(zhì)可分為以下幾種：①堆積性質(zhì)：如摩爾體積，密度，電導(dǎo)率等；②動力學(xué)性質(zhì)：溶出，溶解度，化學(xué)反應(yīng)速率，物理穩(wěn)定性等；③熱力學(xué)性質(zhì)：熔點(diǎn)，焓，熵等；④光學(xué)性質(zhì)：電子躍遷差異；⑤機(jī)械性質(zhì)：流動性，可壓性，硬度等；⑥表面特性：表面自由能，表面張力，晶習(xí)等。

圖3 在藥物多晶型篩選中藥物理化性質(zhì)的檢測技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)[3]

同種藥物分子不同晶型存在諸多性質(zhì)的差異，在晶型篩選過程中如何設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)就顯得至關(guān)重要。圖3展示了賽諾菲-安萬特固態(tài)科學(xué)家有關(guān)早期藥物開發(fā)中比較關(guān)注的藥物性質(zhì)的一些標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的表征手段，通?？剂康乃幬镄再|(zhì)如藥物物理化學(xué)穩(wěn)定性，熔點(diǎn)，溶解度，引濕性，晶癖，流動性，可壓性，體內(nèi)生物利用度以及可生產(chǎn)性等。多晶型藥物根據(jù)其穩(wěn)定性可以分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型。不同藥物晶型中內(nèi)部分子間作用力不同，晶格排列和晶格能均存在差異，因此藥物的穩(wěn)定性也有著較大差異。一般地，穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型晶型化學(xué)穩(wěn)定性較好，具有成藥性; 不穩(wěn)定型雖溶解度大、溶出速率快，但化學(xué)穩(wěn)定性差。藥物晶型在溫度、光照、濕度以及放置時間等影響下可相互轉(zhuǎn)換，晶格的破壞會引起晶型的改變，從而改變藥物的穩(wěn)定性（圖4）。

圖4. 固態(tài)藥物的分子有序度歷程及分類示意圖[4]

藥物晶型在溫度、光照、濕度以及放置時間等影響下可相互轉(zhuǎn)換，晶格的破壞會引起晶型的改變，從而改變藥物的穩(wěn)定性。藥物的固態(tài)形式（即鹽型、共晶、多晶型或無定形）可以對藥物溶解度、溶出以及隨后的口服吸收產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。確定穩(wěn)定的多晶型形式并確保在藥物開發(fā)的不同階段使用相同的形式非常重要，以便可以保持足夠和一致的暴露。這對于吸收僅受其溶解限制的分子尤其重要。因此，建議在動物PK研究之前對非BCS1化合物進(jìn)行多晶型篩選，無論游離形式還是鹽型。鹽型的采用應(yīng)基于相對于游離形式的增強(qiáng)PK性能和/或可制造性。

總結(jié)

晶型選擇通常是一個團(tuán)隊(duì)協(xié)作過程，需要多方評估并比較每種晶型的理化性質(zhì)，以決定應(yīng)選擇哪一種。要仔細(xì)考慮的關(guān)鍵物理性質(zhì)是化學(xué)和物理穩(wěn)定性、溶出速率、生物利用度、溶解度和吸濕性等。除了以上，還應(yīng)考慮可制造性和可加工性。一般情況下，晶型選擇的決定性因素是穩(wěn)定性和溶解性。通常優(yōu)選并開發(fā)熱力學(xué)穩(wěn)定的多晶型，因?yàn)樗谥圃?、包裝和儲存期間具有最低的相變風(fēng)險。在特殊情況下，由于體內(nèi)暴露的原因，開發(fā)低能量的晶型可能不可行，因此可能更需要開發(fā)亞穩(wěn)的多晶型甚至無定形（如固體分散體）。

參考文獻(xiàn)：

1. Drug polymorphism and dosage form design:a practical perspective

2. Solid form screening – A review

2. Crystal Polymorphism in Chemical Process Development

3. Compound selection for development – Is salt formation the ultimate answer? Experiences with an extended concept of the ‘‘100 mg approach’’

4. Rantanen J, Rades T, Strachan C. Solid-state analysis for pharmaceuticals: Pathways to feasible and meaningful analysis[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2023: 115649.