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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-12-17 19:55
12月17日，國家藥監(jiān)局特藥檢查中心發(fā)布了《麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品生產(chǎn)安全管理指南（試行）》和《放射性藥品生產(chǎn)檢查指南（試行）》，自2025年3月1日起施行！
麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品生產(chǎn)安全管理指南（試行）
一、目的與定義
為加強麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品（以下統(tǒng)稱“特殊藥品”）的生產(chǎn)安全管理，明確特殊藥品生產(chǎn)的安全管理技術(shù)要求，根據(jù)國家相關(guān)法律法規(guī)，制定本指南。
本指南所指特殊藥品為列入麻醉藥品品種目錄、精神藥品品種目錄和藥品類易制毒化學(xué)品品種目錄的品種。
二、法規(guī)依據(jù)
1.《中華人民共和國藥品管理法》
2.《中華人民共和國藥品管理法實施條例》
3.《麻醉藥品和精神藥品管理條例》
4.《易制毒化學(xué)品管理條例》
5.《藥品類易制毒化學(xué)品管理辦法》
6.《麻醉藥品和精神藥品郵寄管理辦法》
7.《麻醉藥品和精神藥品生產(chǎn)管理辦法（試行）》
8.《麻醉藥品和精神藥品經(jīng)營管理辦法（試行）》
9.《麻醉藥品和精神藥品運輸管理辦法》
10.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及其附錄
三、范圍
特殊藥品上市許可持有人（含原料藥登記人）和生產(chǎn)企業(yè)（以下統(tǒng)稱“企業(yè)”）的計劃管理、原料采購等生產(chǎn)全過程涉及特殊藥品安全管理的，應(yīng)符合本指南要求。
使用特殊藥品生產(chǎn)其他藥品或原料藥,涉及特殊藥品的采購、運輸、檢驗、使用、儲存等環(huán)節(jié)的安全管理，參照本指南相關(guān)要求執(zhí)行。
四、安全管理體系
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立特殊藥品安全管理體系。依據(jù)風(fēng)險管理原則，結(jié)合所生產(chǎn)特殊藥品的特點和管理級別，配備適宜的人員和符合要求的廠房設(shè)施、設(shè)備，并制定相應(yīng)的管理制度，加強特殊藥品生產(chǎn)全過程的安全管理，防止特殊藥品丟失或流入非法渠道。
（一）安全管理體系基本要求
1.設(shè)立專門的機構(gòu)或明確相應(yīng)的機構(gòu)負責(zé)安全管理，配備符合要求的安全管理人員，明確規(guī)定安全管理機構(gòu)和人員的職責(zé)。
2.廠房設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)符合特殊藥品安全管理要求，確保特殊藥品的安全生產(chǎn)和儲存。
3.建立與特殊藥品安全管理級別相適應(yīng)的安全管理制度，同時建立完整的文件體系，以保證安全管理體系有效運行。
4.建立追溯制度，按照國家規(guī)定建立信息化追溯系統(tǒng)，實現(xiàn)特殊藥品來源可查，去向可追。
5.定期回顧特殊藥品的安全管理情況，評估安全管理措施的有效性。
（二）安全管理目標
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立安全管理目標，將安全管理的所有要求系統(tǒng)地貫徹到特殊藥品生產(chǎn)全過程中，確保安全管理體系有效運行。
五、機構(gòu)與人員
（一）企業(yè)法定代表人的職責(zé)
企業(yè)法定代表人是特殊藥品安全管理第一責(zé)任人，指定或授權(quán)安全管理負責(zé)人組織建立特殊藥品安全管理體系，層層落實安全管理責(zé)任，確保實現(xiàn)既定的安全管理目標。
（二）安全管理機構(gòu)和職責(zé)
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立安全管理機構(gòu)，并履行以下主要職責(zé)：
1.組織制訂安全管理文件，并指導(dǎo)、監(jiān)督文件的執(zhí)行。
2.負責(zé)指導(dǎo)并監(jiān)督特殊藥品生產(chǎn)全過程的安全管理工作。
3.負責(zé)對供應(yīng)商和購買方的合法資質(zhì)以及供應(yīng)商銷售人員、購買方采購人員的身份證明進行審核。
4.對安全管理人員和直接接觸特殊藥品人員進行資質(zhì)審核，簽訂安全管理責(zé)任書或崗位職責(zé)確認文件。
5.組織開展安全管理教育和培訓(xùn)。
6.負責(zé)對運輸單位的資質(zhì)和安全管理能力進行審核。
7.負責(zé)管理監(jiān)控系統(tǒng)和報警裝置，定期組織檢查，保證正常運行。
8.負責(zé)指導(dǎo)設(shè)定計算機化系統(tǒng)安全管理功能。
9.負責(zé)對安全管理情況進行回顧分析。
10.負責(zé)異常情況和安全事件的調(diào)查、處理及報告。
11.組織實施安全管理體系的自檢，并對安全風(fēng)險管理措施的有效性進行評估。
（三）非獨立安全管理機構(gòu)要求
不具備條件單獨設(shè)置安全管理機構(gòu)的，可以指定相關(guān)機構(gòu)履行安全管理機構(gòu)職責(zé)。該機構(gòu)中應(yīng)有經(jīng)授權(quán)的專人負責(zé)組織協(xié)調(diào)與安全管理有關(guān)的活動，涉及特殊藥品安全的相關(guān)部門均應(yīng)指定人員參與安全管理工作。
（四）安全管理負責(zé)人設(shè)置、資質(zhì)和主要職責(zé)
企業(yè)應(yīng)設(shè)立安全管理負責(zé)人。安全管理負責(zé)人應(yīng)為高層管理人員，應(yīng)當(dāng)至少具有本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有特殊藥品生產(chǎn)或管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)特殊藥品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)，熟悉特殊藥品和禁毒有關(guān)法律法規(guī)，確保特殊藥品的生產(chǎn)全過程均符合安全管理要求。安全管理負責(zé)人主要職責(zé)應(yīng)當(dāng)包括：
1.負責(zé)建立安全管理體系，審核、批準涉及安全管理的文件。
2.確保廠房設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計建造、使用維護符合安全管理要求。
3.確保所有相關(guān)人員都經(jīng)過特殊藥品和禁毒有關(guān)法律法規(guī)及相關(guān)知識崗前培訓(xùn)和繼續(xù)教育培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。
4.確保企業(yè)按國家相關(guān)規(guī)定申報生產(chǎn)（需用）計劃并組織生產(chǎn)。
5.負責(zé)特殊藥品的安全管理審核，確保放行產(chǎn)品的安全管理符合國家相關(guān)規(guī)定和本指南要求。
6.確保完成安全管理回顧分析，及時組織開展異常情況和安全事件調(diào)查和處理。
7.定期組織安全管理體系自檢，監(jiān)督本指南的執(zhí)行情況。
（五）安全管理機構(gòu)人員配備要求
安全管理機構(gòu)應(yīng)當(dāng)配備足夠的、經(jīng)培訓(xùn)考核合格并經(jīng)授權(quán)的安全管理人員。安全管理人員應(yīng)當(dāng)為專人或為結(jié)合崗位工作承擔(dān)相應(yīng)的安全管理職責(zé)的人員。
（六）安全管理人員和直接接觸特殊藥品人員資質(zhì)要求
企業(yè)所有承擔(dān)安全管理職責(zé)的人員、直接接觸特殊藥品的人員均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格，熟悉特殊藥品和禁毒有關(guān)法律法規(guī)，具有與所生產(chǎn)特殊藥品相關(guān)的安全管理知識和專業(yè)知識，并不得有違反特殊藥品和禁毒有關(guān)法律法規(guī)。
（七）人員檔案
企業(yè)應(yīng)當(dāng)為所有承擔(dān)安全管理職責(zé)和直接接觸特殊藥品的人員建立安全管理檔案，每年應(yīng)當(dāng)對檔案內(nèi)容進行復(fù)核。人員安全管理檔案至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：
1.人員基本情況、固定住所和家庭詳細地址、兩種以上的通訊方式（電話、郵件等）及身份證明文件。
2.因健康原因長期使用特殊藥品的主動報告或處理記錄。
3.安全管理責(zé)任書或崗位職責(zé)確認文件。
4.特殊藥品和禁毒有關(guān)法律法規(guī)及相關(guān)知識培訓(xùn)記錄。
5.遵守特殊藥品和禁毒有關(guān)法律法規(guī)的情況。
6.違反安全管理規(guī)定的處理記錄。
7.人員資質(zhì)審核記錄。
（八）培訓(xùn)要求
企業(yè)所有承擔(dān)安全管理職責(zé)和直接接觸特殊藥品的人員，應(yīng)當(dāng)參加特殊藥品安全培訓(xùn)，經(jīng)考核合格后上崗，并定期進行繼續(xù)培訓(xùn)。
1.培訓(xùn)計劃和方案應(yīng)由安全管理負責(zé)人審核或批準。培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位要求相適應(yīng)，包括特殊藥品和禁毒有關(guān)法律法規(guī)、與所生產(chǎn)特殊藥品相關(guān)的安全管理知識、計劃管理知識、專業(yè)知識、禁毒知識、崗位職責(zé)和相關(guān)操作規(guī)程等。
2.每人每年培訓(xùn)學(xué)時應(yīng)不少于10學(xué)時。
3.應(yīng)定期評估培訓(xùn)效果并保存培訓(xùn)和評估記錄。
六、廠房、設(shè)施與設(shè)備
（一）基本要求
特殊藥品的生產(chǎn)廠房、倉庫、質(zhì)量控制實驗室及設(shè)施設(shè)備，應(yīng)當(dāng)符合安全管理要求，確保特殊藥品的安全生產(chǎn)和儲存。
（二）共用生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的風(fēng)險控制
企業(yè)應(yīng)根據(jù)特殊藥品的特性、工藝等因素，評估采取專用生產(chǎn)線、關(guān)鍵設(shè)備專用、多產(chǎn)品共線或共用設(shè)備時階段性生產(chǎn)的可行性，并采取適當(dāng)措施防止差錯、混淆和丟失。生產(chǎn)車間暫存庫（柜）應(yīng)當(dāng)采取合理有效的安全管理措施（例如上鎖管理）區(qū)分隔離特殊藥品和其他藥品，防止特殊藥品丟失或流入非法渠道。
（三）安全監(jiān)控設(shè)施設(shè)置要求
企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)特殊藥品生產(chǎn)安全風(fēng)險防控的需要配備與特殊藥品安全管理相適應(yīng)的視頻監(jiān)控系統(tǒng)、防盜報警裝置和門禁管理設(shè)備。
1.應(yīng)在特殊藥品的關(guān)鍵生產(chǎn)崗位、關(guān)鍵檢驗崗位、倉庫和樣品儲存場所內(nèi)部及其出入口、銷毀場地等區(qū)域安裝監(jiān)控設(shè)施。其中，涉及生產(chǎn)和使用麻醉藥品、第一類精神藥品的企業(yè)，其監(jiān)控設(shè)施應(yīng)當(dāng)覆蓋生產(chǎn)廠房外圍，應(yīng)當(dāng)設(shè)立監(jiān)控中心（室），統(tǒng)一管理監(jiān)控系統(tǒng)與防火防盜自動報警設(shè)施。鼓勵企業(yè)根據(jù)安全管理需要設(shè)置監(jiān)控畫面異動預(yù)警功能。
2.特殊藥品的倉庫等關(guān)鍵區(qū)域應(yīng)安裝報警裝置。其中，生產(chǎn)和使用麻醉藥品、第一類精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品的倉庫報警裝置應(yīng)與公安機關(guān)聯(lián)網(wǎng)。
（四）安全監(jiān)控設(shè)施管理要求
企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保涉及特殊藥品的監(jiān)控、報警、門禁等安防設(shè)施正常且穩(wěn)定運行。監(jiān)控探頭和報警裝置應(yīng)當(dāng)依據(jù)不同監(jiān)控點的安全風(fēng)險分級管理。門禁管理設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)需要分區(qū)域授權(quán)管理，并定期核實受權(quán)人員信息及動態(tài)調(diào)整情況。
1.應(yīng)對操作視頻監(jiān)控系統(tǒng)的人員進行分級授權(quán)，并對其登錄、回放、審核、備份、刪除等權(quán)限進行規(guī)定。針對監(jiān)控探頭分級管理情況，制定合理的監(jiān)控數(shù)據(jù)保存時限，應(yīng)至少保存3個月；發(fā)現(xiàn)異常情況視頻應(yīng)當(dāng)立即開展調(diào)查，異常情況視頻應(yīng)當(dāng)保存至藥品有效期屆滿后至少5年；應(yīng)當(dāng)通過視頻監(jiān)控定期對安全管理措施落實情況進行檢查并記錄。
根據(jù)法規(guī)要求建立監(jiān)控中心（室）的企業(yè)，特殊藥品在庫和生產(chǎn)期間，監(jiān)控中心（室）應(yīng)有人員24小時值班值守，并明確值班值守崗位要求和重點監(jiān)控內(nèi)容。
2.應(yīng)當(dāng)明確撤防的情形，各報警點位應(yīng)能獨立報警、獨立撤防；報警處置記錄內(nèi)容至少包括：發(fā)生報警的時間、位置、原因、處置措施等；應(yīng)當(dāng)定期檢查報警記錄填寫情況和報警處置措施的規(guī)范性。
3.應(yīng)當(dāng)定期檢查安防設(shè)施并有記錄，記錄內(nèi)容至少包括：監(jiān)控探頭和報警裝置的編號及安裝位置、檢查時間、檢查內(nèi)容、檢查人員，門禁、監(jiān)控和報警裝置應(yīng)當(dāng)進行測試和定期確認。
4.應(yīng)當(dāng)建立特殊藥品安全監(jiān)控設(shè)施故障和異常處理機制。
（五）鼓勵企業(yè)采用自動化、信息化技術(shù)進行生產(chǎn)管理，應(yīng)當(dāng)確保使用的設(shè)施設(shè)備處于穩(wěn)定運行的狀態(tài)，并能滿足特殊藥品安全管理要求。
七、計劃管理
（一）基本要求
企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強麻醉藥品和精神藥品生產(chǎn)（需用）計劃管理，根據(jù)市場需求合理申報生產(chǎn)（需用）計劃，不得超計劃生產(chǎn)、購用和銷售。企業(yè)應(yīng)明確計劃申報依據(jù)并制定按計劃生產(chǎn)、購用、銷售的具體措施。
（二）計劃執(zhí)行
按照藥品監(jiān)督管理部門下達計劃或備案計劃的計劃年計算計劃執(zhí)行時間，即新計劃下達或簽署備案意見后，舊計劃廢止。
1.生產(chǎn)計劃執(zhí)行
生產(chǎn)麻醉藥品和第一類精神藥品原料以及制劑、第二類精神藥品原料藥的，應(yīng)當(dāng)按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門下達的生產(chǎn)計劃組織生產(chǎn)。生產(chǎn)第二類精神藥品制劑的，應(yīng)當(dāng)按照所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案的生產(chǎn)計劃組織生產(chǎn)。生產(chǎn)計劃執(zhí)行時間按照產(chǎn)品生產(chǎn)行為開始日期計算。
2.需用計劃執(zhí)行
需使用麻醉藥品及第一類精神藥品原料的，應(yīng)當(dāng)按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門下達的需用計劃購買；需使用第二類精神藥品原料藥的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案的需用計劃購買；應(yīng)當(dāng)加強自產(chǎn)自用原料藥的管理，按照藥品監(jiān)督管理部門下達或備案的需用計劃使用。需用計劃執(zhí)行時間按照到貨日期計算。
3.收購計劃執(zhí)行
麻醉藥品及第一類精神藥品定點生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門下達的收購計劃限額內(nèi)根據(jù)市場實際需求組織銷售。生產(chǎn)企業(yè)收購計劃執(zhí)行時間按照發(fā)貨日期計算。
八、生產(chǎn)管理
（一）基本要求
企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)督管理部門下達或備案的計劃組織生產(chǎn)。特殊藥品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)合理排產(chǎn)、按需發(fā)料，堅持“領(lǐng)料不停產(chǎn)、停產(chǎn)不領(lǐng)料”的原則，生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)對原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品嚴格管理。
（二）特殊藥品生產(chǎn)的安全條件確認
企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于特殊藥品的生產(chǎn)安全管控風(fēng)險，定期對特殊藥品生產(chǎn)的安全條件進行確認。確認內(nèi)容至少包括：
1.對參與特殊藥品生產(chǎn)活動的人員資質(zhì)進行檢查，并組織進行安全管理培訓(xùn)考核。
2.對安防設(shè)施及系統(tǒng)的運行情況進行檢查，如門禁系統(tǒng)、監(jiān)控系統(tǒng)、報警系統(tǒng)等。
3.對特殊藥品管理制度、專用賬冊以及生產(chǎn)區(qū)域的設(shè)施設(shè)備（如專庫專柜）等進行檢查。
（三）領(lǐng)發(fā)料管理
特殊藥品原料的領(lǐng)發(fā)嚴格執(zhí)行雙人交接制度。車間應(yīng)當(dāng)按需領(lǐng)料，倉庫憑專用單據(jù)辦理發(fā)料手續(xù)，領(lǐng)發(fā)料交接雙方各雙人簽名。領(lǐng)料后轉(zhuǎn)運應(yīng)當(dāng)全程受控，車間接收后如需暫存的，應(yīng)當(dāng)雙人雙鎖管理，交接、轉(zhuǎn)運和暫存過程應(yīng)落實安全管理監(jiān)督措施。
（四）生產(chǎn)過程管理
企業(yè)應(yīng)加強特殊藥品的生產(chǎn)過程管理，主要包括以下幾方面：
1.生產(chǎn)操作要求
對于可直接接觸特殊藥品的關(guān)鍵生產(chǎn)工序應(yīng)當(dāng)有實時監(jiān)控，必須2人以上同時進入車間同一生產(chǎn)崗位，不允許1人單獨上崗。生產(chǎn)工序交接應(yīng)當(dāng)實行2人復(fù)核制。
2.交接管理
生產(chǎn)車間各工序之間中間產(chǎn)品的交接以及成品入庫交接，應(yīng)當(dāng)嚴格執(zhí)行雙方各雙人交接制度。轉(zhuǎn)運過程應(yīng)當(dāng)全程受控，交接和轉(zhuǎn)運過程應(yīng)有適當(dāng)?shù)陌踩芾肀O(jiān)督措施。
3.物料平衡
企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于特殊藥品的生產(chǎn)工藝、以往數(shù)據(jù)的趨勢分析和安全管理風(fēng)險，制定嚴格的物料平衡管理標準。每批產(chǎn)品均應(yīng)從原料領(lǐng)料、投料、生產(chǎn)、成品入庫等全過程核定物料平衡，確保符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在的安全風(fēng)險后，方可放行。
4.溶劑回收、重新加工和返工
企業(yè)應(yīng)對特殊藥品的溶劑回收、返工和重新加工行為嚴格控制，制定相關(guān)管理制度，防止丟失或流入非法渠道。
（五）暫存管理
特殊藥品盡量避免在車間暫存，生產(chǎn)過程中確需暫存的，企業(yè)應(yīng)評估后采取嚴格的安全管理措施，確定暫存時間，設(shè)立專用暫存庫（柜），雙人雙鎖管理等。
麻醉藥品、第一類精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品暫存間應(yīng)當(dāng)安裝監(jiān)控和報警系統(tǒng)，第二類精神藥品暫存間應(yīng)當(dāng)安裝監(jiān)控系統(tǒng)。
九、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證
（一）檢驗管理
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立特殊藥品的取樣、留樣、分樣、退樣管理制度，應(yīng)有安全管理人員監(jiān)督樣品（包括檢驗樣品、留樣、持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品）及對照品管理。樣品及對照品管理應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
1.樣品取樣
取樣人員要嚴格履行領(lǐng)取登記手續(xù)，按需取樣，精確稱重或計數(shù)并記錄，取樣應(yīng)當(dāng)雙方各雙人簽字。
2.樣品轉(zhuǎn)運及登記
樣品應(yīng)在受控條件下轉(zhuǎn)運，對轉(zhuǎn)運過程進行安全監(jiān)督。實驗室按需發(fā)樣，收發(fā)樣品應(yīng)由交接雙方各雙人簽字。
3.樣品檢驗
企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于防丟失風(fēng)險，評估確定關(guān)鍵檢驗環(huán)節(jié)。關(guān)鍵檢驗操作環(huán)節(jié)不應(yīng)單人上崗，企業(yè)應(yīng)嚴格落實現(xiàn)場監(jiān)督，設(shè)置視頻監(jiān)控系統(tǒng)覆蓋關(guān)鍵檢驗操作環(huán)節(jié)，確保檢驗全過程樣品受控及數(shù)量平衡。檢驗人員應(yīng)當(dāng)及時檢驗，每批樣品檢驗結(jié)束后應(yīng)進行樣品平衡計算。
4.檢驗樣品管理
樣品、對照品以及配置后的對照品溶液應(yīng)存放在專庫（柜）中，雙人雙鎖管理，專庫（柜）的位置和材質(zhì)等應(yīng)當(dāng)確保存放安全。出入專庫（柜）應(yīng)當(dāng)雙人交接復(fù)核，并落實安全管理監(jiān)督措施。建立專用賬冊，做到賬物相符，專用賬冊記錄內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括：名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、來源，取樣日期（對照品購進日期）、使用數(shù)量及領(lǐng)用日期、用途、退回數(shù)量及退回日期、交接雙方各雙人簽字等。
檢驗過程中樣品需要在崗位暫存的，麻醉藥品、第一類精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品樣品應(yīng)當(dāng)設(shè)立專用保險柜，第二類精神藥品樣品應(yīng)當(dāng)設(shè)立專柜并有適當(dāng)?shù)陌踩芾泶胧?/span>
若當(dāng)天不能完成檢驗且無崗位暫存條件的或者檢驗完成后有剩余樣品的，應(yīng)當(dāng)退回集中管理。退回的樣品應(yīng)稱重或計數(shù)，并登記消耗和退回的數(shù)量，由交接雙方各雙人簽字。
5.重新取樣
需重新取樣或重新領(lǐng)取樣品的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理負責(zé)人和安全管理負責(zé)人批準。重新取樣或領(lǐng)取樣品應(yīng)當(dāng)在專用賬冊中記錄，并注明理由。
6.剩余樣品及檢驗廢棄物管理
含特殊藥品的檢驗剩余樣品（對照品）、到期后的留樣、持續(xù)穩(wěn)定性考察剩余樣品及檢驗過程中產(chǎn)生的可被回收利用的殘渣殘液應(yīng)當(dāng)建立專用賬冊，按本指南的廢棄物管理要求進行處理。企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險，評估殘渣殘液是否可被回收利用，避免丟失或流入非法渠道。
（二）異常情況處置
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立特殊藥品異常情況緊急處理預(yù)案。發(fā)生特殊藥品泄漏、混淆、差錯、污染和交叉污染等異常情況時，安全管理人員應(yīng)對現(xiàn)場情況進行確認，安全管理機構(gòu)應(yīng)組織對異常情況的安全風(fēng)險進行評估和處置，當(dāng)存在丟失或流入非法渠道風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)依法及時報告相關(guān)監(jiān)管部門。
（三）安全管理審核
安全管理負責(zé)人或經(jīng)授權(quán)的人員應(yīng)在放行前完成特殊藥品的安全管理審核，放行產(chǎn)品符合安全管理要求，審核內(nèi)容至少包括：
1.領(lǐng)發(fā)物料、生產(chǎn)檢驗操作和儲存過程的物料管理。
2.原料領(lǐng)料、投料、生產(chǎn)、成品入庫等全過程的物料平衡、收率。
3.生產(chǎn)檢驗過程產(chǎn)生的廢棄物的管理。
4.異常情況和安全事件的調(diào)查、處理及報告。
5.異常監(jiān)控視頻和報警信息的確認。
（四）安全管理回顧分析
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立安全管理回顧分析制度，每年對特殊藥品生產(chǎn)全過程的安全管理進行回顧分析，并形成報告。
企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形涉及的安全管理體系運行有效性進行回顧分析：
1.安全管理人員資質(zhì)審核及變更情況，特別是違反特殊藥品和禁毒有關(guān)法律法規(guī)。
2.廠房設(shè)施和設(shè)備，特別是監(jiān)控設(shè)施和聯(lián)網(wǎng)報警裝置維護、更新及確認情況。
3.生產(chǎn)、需用及收購計劃的執(zhí)行情況，購用證明使用情況。
4.產(chǎn)量和物料平衡偏離設(shè)定范圍的調(diào)查情況。
5.異常情況和安全事件的調(diào)查及所采取的糾正預(yù)防措施的有效性評估情況。
6.對購買方合法資格審核及發(fā)貨運輸過程中發(fā)現(xiàn)可疑信息的處理情況。
7.生產(chǎn)、檢驗、銷售退回或召回等環(huán)節(jié)產(chǎn)生的廢棄的特殊藥品，過期、損壞、不合格產(chǎn)品等的管控和處置情況。
8.未經(jīng)授權(quán)或批準擅自進入特殊藥品相關(guān)生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)等關(guān)鍵區(qū)域的處理情況。
9.安全管理審核的相關(guān)內(nèi)容。
（五）追溯管理
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立追溯管理制度，按照國家規(guī)定建立信息化追溯系統(tǒng)，保證特殊藥品數(shù)據(jù)真實、準確、及時、完整、可追溯，確保數(shù)據(jù)不可篡改。必須按規(guī)定嚴格執(zhí)行藥品追溯碼賦碼，及時處理系統(tǒng)預(yù)警信息。
應(yīng)當(dāng)通過國家規(guī)定的特殊藥品追溯系統(tǒng)及時報送特殊藥品的采購、生產(chǎn)、使用、銷售和庫存等數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)修改應(yīng)記錄修改原因，并對報送的數(shù)據(jù)進行審核。企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保追溯數(shù)據(jù)安全保存，防止數(shù)據(jù)泄露。
（六）專用賬冊
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立真實、可靠和完整的特殊藥品專用賬冊，涵蓋特殊藥品計劃管理、出入庫、儲存、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品暫存、檢驗和生產(chǎn)的物料交接、留樣、廢棄物處理等環(huán)節(jié)。專用賬冊應(yīng)做到賬物相符，應(yīng)當(dāng)與其他記錄明顯區(qū)分。電子化記錄應(yīng)能體現(xiàn)雙人電子簽名，應(yīng)能滿足實際操作中的安全管理以及數(shù)據(jù)可靠性要求。
麻醉藥品和精神藥品專用賬冊和銷售相關(guān)憑證等應(yīng)當(dāng)保存至藥品有效期屆滿后至少5年，藥品類易制毒化學(xué)品專用賬冊和銷售相關(guān)憑證等應(yīng)當(dāng)保存至藥品有效期屆滿后至少2年。
十、儲存管理
（一）基本要求
企業(yè)應(yīng)配備符合規(guī)定的儲存條件和設(shè)施設(shè)備，并建立相應(yīng)管理制度，確保特殊藥品的儲存安全。
（二）硬件要求
特殊藥品應(yīng)設(shè)置專庫（柜）儲存。
1.麻醉藥品和第一類精神藥品定點生產(chǎn)企業(yè)和使用單位應(yīng)當(dāng)設(shè)置儲存麻醉藥品和第一類精神藥品的專庫。專庫不靠廠區(qū)外墻，倉庫采用無窗建筑形式，整體具有抗撞擊能力，入口采用鋼制保險庫門，如有通風(fēng)口，應(yīng)有防護安全措施。專庫應(yīng)當(dāng)設(shè)有監(jiān)控設(shè)施并安裝報警系統(tǒng)，報警系統(tǒng)與公安機關(guān)聯(lián)網(wǎng)。麻醉藥品和第一類精神藥品使用單位如設(shè)立專柜儲存麻醉藥品和第一類精神藥品，專柜應(yīng)當(dāng)使用保險柜。
2.第二類精神藥品應(yīng)當(dāng)設(shè)立專庫（柜）或在藥品庫中設(shè)立獨立的專庫（柜）。專庫應(yīng)當(dāng)設(shè)有監(jiān)控設(shè)施并安裝報警系統(tǒng)，專柜應(yīng)當(dāng)具有防盜措施或使用保險柜。
3.藥品類易制毒化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)和使用單位應(yīng)當(dāng)設(shè)置專庫或在藥品庫中設(shè)立獨立的專庫（柜）儲存藥品類易制毒化學(xué)品。專庫應(yīng)當(dāng)設(shè)有監(jiān)控設(shè)施，安裝報警系統(tǒng)并與公安機關(guān)聯(lián)網(wǎng)。專柜應(yīng)當(dāng)使用保險柜。
4.專庫（柜）應(yīng)當(dāng)實行雙人雙鎖管理，應(yīng)規(guī)范鑰匙管理，遵循一人不能同時取得雙鎖鑰匙的原則，鑰匙交接應(yīng)有記錄。如采用密碼管理，密碼應(yīng)當(dāng)定期更新。
（三）過程管理
應(yīng)當(dāng)配備專人負責(zé)儲存管理，入庫雙人驗收，出庫雙人復(fù)核，過程應(yīng)雙人在場，并落實安全管理監(jiān)督措施。建立專用賬冊，做到賬物相符，專用賬冊記錄內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：特殊藥品名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、出入庫日期等關(guān)鍵信息。
十一、采購與銷售
（一）供應(yīng)商管理
使用特殊藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立供應(yīng)商檔案，特殊藥品供應(yīng)商檔案內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：
1.供應(yīng)商的合法資質(zhì)證明文件。
2.特殊藥品的批準證明文件，未實施批準文號管理的特殊藥品的合法來源證明文件。
3.供應(yīng)商法定代表人、主管特殊藥品負責(zé)人、銷售人員及其聯(lián)系方式，銷售人員身份證明復(fù)印件及法定代表人委托書原件。
4.與供應(yīng)商簽訂的相關(guān)協(xié)議，明確雙方在特殊藥品采購、銷售和運輸環(huán)節(jié)的安全管理責(zé)任。
（二）交易方式
禁止使用現(xiàn)金進行特殊藥品交易。
（三）采購管理
企業(yè)采購特殊藥品應(yīng)符合以下規(guī)定：
1.需使用麻醉藥品和精神藥品的，應(yīng)當(dāng)按照需用計劃采購原料；需使用藥品類易制毒化學(xué)品的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放的購用證明及規(guī)定時限一次性購買，自產(chǎn)自用企業(yè)按照購用證明在規(guī)定時限內(nèi)使用藥品類易制毒化學(xué)品。
2.進口特殊藥品應(yīng)當(dāng)憑進口許可證明文件購買。
3.麻醉藥品和精神藥品的對照品，應(yīng)當(dāng)經(jīng)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門批準，向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準的單位購買。
用于生產(chǎn)質(zhì)量檢驗的藥品類易制毒化學(xué)品對照品，可豁免辦理購用證明。
（四）特殊藥品接收
企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確特殊藥品的接收相關(guān)要求。核實運輸方式是否符合要求，是否按照國家有關(guān)規(guī)定取得運輸或郵寄證明等行政許可證明文件，檢查包裝的完整性和密封性，并對照隨貨同行單（票）核對特殊藥品名稱、數(shù)量和規(guī)格等，做到票、賬、貨相符，雙人接收并有記錄。
（五）購買方資格審核
企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確特殊藥品購買方資格審核相關(guān)要求，對購買方資格進行有效審核，對新增購買方資格進行現(xiàn)場審核。
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立購買方檔案，對檔案定期審核和動態(tài)管理。如發(fā)現(xiàn)購買方資質(zhì)存疑的，應(yīng)當(dāng)立即報請藥品監(jiān)督管理部門協(xié)助核實；發(fā)現(xiàn)采購人員身份可疑的，應(yīng)當(dāng)立即報請公安機關(guān)協(xié)助核實。購買方檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：
1.購買方的合法資質(zhì)證明文件。
2.購買方法定代表人、特殊藥品負責(zé)人、采購人員及其聯(lián)系方式，采購人員的身份證明復(fù)印件及法定代表人委托書原件。
3.對購買方及其采購人員合法資格進行核實的記錄和憑證。
4.與購買方簽訂的相關(guān)協(xié)議，明確雙方在特殊藥品采購、銷售和運輸環(huán)節(jié)的安全管理責(zé)任。
5.購買方有效印章的樣章和購買方相關(guān)人員簽字樣本。
6.購買特殊藥品的批準證明文件（如需用計劃、購用證明等）。
7.藥品類易制毒化學(xué)品的購買方檔案還應(yīng)當(dāng)包括：銷售記錄及核實記錄。
（六）銷售管理
特殊藥品不得在網(wǎng)絡(luò)上銷售。企業(yè)應(yīng)按照收購計劃、需用計劃、購用證明或購買方其他合法資質(zhì)銷售特殊藥品。應(yīng)當(dāng)關(guān)注訂單量異常增長的購買方，經(jīng)核實無誤后，方可銷售；發(fā)現(xiàn)增量異常情況存在風(fēng)險的應(yīng)及時上報所在地藥品監(jiān)管部門。出口特殊藥品應(yīng)當(dāng)憑出口許可證明文件銷售。
應(yīng)當(dāng)加強對購買方和采購人員的管理，每次銷售前至少應(yīng)當(dāng)核實以下內(nèi)容：
1.購買方的合法資質(zhì)、采購人員身份證明和采購人員在職情況。
2.購買合同或協(xié)議。
3.對實行計劃管理或購買許可管理的，購買方的需用計劃或購用證明。
每次銷售后應(yīng)核實購買方返回的加蓋購買方有效印章的隨貨同行單（票）或其他銷售憑證。
（七）運輸管理
托運和自行運輸麻醉藥品、第一類精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)取得運輸證明文件。運輸特殊藥品，應(yīng)當(dāng)采取安全保障措施，對可能影響產(chǎn)品運輸安全的各類風(fēng)險制定應(yīng)急措施，防止特殊藥品在運輸過程中被盜、被搶和丟失。運輸管理應(yīng)符合以下要求：
1.應(yīng)當(dāng)確定收貨地址、相對固定運輸人員和運輸方式，運輸途中不應(yīng)更改收貨地址。
2.如采用托運方式，應(yīng)當(dāng)確定托運經(jīng)辦人，選擇相對固定的承運單位并進行全程追蹤，有條件時采用定位追蹤。應(yīng)對承運方進行資質(zhì)確認，對承運方運輸特殊藥品的安全保障能力進行審計，形成審計報告。通過運輸過程追蹤與反饋、年度審計與考評、簽訂協(xié)議、共建應(yīng)急機制方案等方式對承運方進行管理。
3.如采用自行運輸，應(yīng)采取運輸車輛確認、人員資質(zhì)審查、運輸路線固定、全程定位追蹤等安全措施。
4.應(yīng)當(dāng)建立包括承運人、車輛牌照、藥品信息（品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)企業(yè)、數(shù)量）、購買方信息（名稱、地址、聯(lián)系人）等在內(nèi)的運輸記錄。購買方信息中應(yīng)有購買方印章樣章、收貨人員簽字樣本和身份證明，在交接貨物時予以核對。每次運輸均應(yīng)有雙方確認的相關(guān)單據(jù)，運輸回執(zhí)交至托運方并保存?zhèn)洳椤?/span>
5.應(yīng)當(dāng)建立藥品訂單客戶簽收定期核對機制，定期對訂單送達進行確認，若返回的送達回執(zhí)出現(xiàn)異常，應(yīng)立即暫停銷售并核實，確有異常的及時上報所在地藥品監(jiān)督管理部門。
（八）郵寄管理
郵寄麻醉藥品和精神藥品，企業(yè)應(yīng)當(dāng)取得郵寄證明。
十二、退回、召回與銷毀
（一）退回和召回管理
企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確退回和召回過程特殊藥品的安全管理要求，并定期對該規(guī)程的有效性進行評估。
（二）廢棄物管理
企業(yè)應(yīng)當(dāng)對廢棄的特殊藥品以及生產(chǎn)檢驗中產(chǎn)生具有活性成分的殘渣殘液實行嚴格管理。
1.應(yīng)當(dāng)統(tǒng)一管理并處置廢棄物，處置方式應(yīng)經(jīng)安全管理負責(zé)人審核批準。
2.企業(yè)應(yīng)向所在地縣級以上藥品監(jiān)督管理部門提出申請，將過期、損壞的特殊藥品在其監(jiān)督下銷毀。
3.企業(yè)可自行處理或交由有資質(zhì)的單位及時處理或銷毀具有活性成分的殘渣殘液。應(yīng)當(dāng)評估處理或銷毀方法的安全性、有效性以及第三方處理或銷毀單位的安全管理能力，對第三方處理或銷毀單位進行現(xiàn)場審計，對其運輸路線、監(jiān)控設(shè)施、銷毀設(shè)施以及銷毀方式等情況進行現(xiàn)場確認。
4.廢棄物的處理或銷毀應(yīng)當(dāng)在企業(yè)安全管理人員監(jiān)督下進行，并有記錄可追溯。銷毀記錄內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：廢棄物的名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、來源、銷毀時間、銷毀地點、銷毀方式和銷毀原因等；應(yīng)對處理或銷毀過程進行視頻記錄，并留存歸檔。
十三、安全保衛(wèi)
（一）安全檢查制度
企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠的保衛(wèi)人員和物防設(shè)施。生產(chǎn)麻醉藥品、第一類精神藥品以及使用麻醉藥品、第一類精神藥品生產(chǎn)原料藥和制劑的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)建立安全檢查制度，對出入人員、物品和車輛嚴格管理。
1.對出入麻醉藥品和第一類精神藥品生產(chǎn)、檢驗、儲存等區(qū)域的物品與車輛應(yīng)進行安全檢查。
2.外來人員在以上區(qū)域訪問或活動應(yīng)進行人員的確認、登記，并全程由安全管理人員陪同。
3.對出入以上區(qū)域的直接接觸特殊藥品的操作人員，應(yīng)進行權(quán)限管理，防止無關(guān)人員出入相關(guān)區(qū)域?？刹扇「鼡Q無口袋連體工作服、過安裝安檢門等方式進行安全檢查，防止特殊藥品未經(jīng)批準流出。
（二）應(yīng)急管理
企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定特殊藥品安全事件處置預(yù)案，預(yù)案應(yīng)涉及特殊藥品治安和運輸安全事件等，并組織開展培訓(xùn)和應(yīng)急演練。
發(fā)現(xiàn)特殊藥品被盜、被搶、丟失或者其他流入非法渠道的情形，企業(yè)應(yīng)當(dāng)立即開展調(diào)查并采取必要的控制措施，并按照國家有關(guān)規(guī)定報告所在地省級藥品監(jiān)督管理部門和當(dāng)?shù)毓矙C關(guān)。
十四、術(shù)語
本文中下列術(shù)語含義是：
（一）安全管理
涉及特殊藥品的生產(chǎn)企業(yè)基于相關(guān)法律法規(guī)，在藥品生產(chǎn)過程中，為防止特殊藥品丟失或流入非法渠道而采取的管理制度和控制措施，包括建立相應(yīng)的管理體系，配備適宜的管理人員、廠房設(shè)施設(shè)備，制定生產(chǎn)（需用）計劃以及在生產(chǎn)、檢驗、儲存、采購與銷售、安全保衛(wèi)、廢棄物處理等環(huán)節(jié)采取相應(yīng)的管控措施。
（二）安全事件
指在特殊藥品生產(chǎn)全過程中，發(fā)生的特殊藥品被盜、被搶、丟失或流入非法渠道的突發(fā)事件。
（三）計劃年
指從當(dāng)年計劃下達時間或簽署備案意見時間至下一年計劃下達時間或簽署備案意見時間。
放射性藥品生產(chǎn)檢查指南（試行）
1、目的
放射性藥物除具備普通藥物的特點外，還具有放射性、不恒定性、自輻射分解、化學(xué)量少等特點?！吨腥A人民共和國藥品管理法》將放射性藥品定為特殊管理的藥品。放射性藥品因存在一定的特殊性，其監(jiān)管與普通藥品存在較大差別。
本指南旨在為放射性藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查提供指導(dǎo)。檢查員可參照本指南要求檢查放射性藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理情況，科學(xué)客觀地評價放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)在能力適應(yīng)性、行為規(guī)范性和數(shù)據(jù)可靠性等方面是否達到要求。
2、 范圍
本指南適用于放射性藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的檢查，包括放射性藥品生產(chǎn)、檢驗、放行、發(fā)運的全過程。
適用本指南的放射性藥品是指含放射性核素的用于臨床診斷或者治療的制劑及其標記藥物，包括醫(yī)用放射性核素發(fā)生器及其配套藥盒、即時標記放射性藥品、正電子類放射性藥品、放射性體內(nèi)植入制品、放射免疫分析藥盒、其他反應(yīng)堆和加速器制備的放射性藥品。
3、 檢查依據(jù)
3.1 《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂）（中華人民共和國主席令第31號，發(fā)布日期：2019年8月26日）。
3.2 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（2019年修訂）（中華人民共和國國務(wù)院令第360號，發(fā)布日期：2019年3月2日）。
3.3 《放射性藥品管理辦法》（2022年修訂）（中華人民共和國國務(wù)院令第752號，發(fā)布日期：2022年3月29日）。
3.4 《中華人民共和國藥典》（2020年版）（國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委2020年第78號公告）。
3.5 《锝[99mTc]放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》（《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部）。
3.6 《正電子類放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》（《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部）。
3.7 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及其附錄。
4、 放射性藥品工藝概述
本章節(jié)所描述的工藝基于《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）（2020年版）收錄的品種和行業(yè)內(nèi)普遍認知的通用工藝技術(shù)路線，旨在為檢查員的放射性藥品知識普及提供基礎(chǔ)參考。本章節(jié)所提及的工藝僅為示例性質(zhì)，展示了一種或幾種典型的操作流程或工藝技術(shù)路線。
放射性藥品主要分為以下幾大類：含有核素的無機小分子，放射性核素標記的小分子化合物、多肽、抗體、納米顆粒、微球等。在醫(yī)學(xué)上，只有少數(shù)放射性核素可以直接用于診斷、治療和研究；大多數(shù)情況下，必須將放射性核素制成標記化合物才可作為放射性藥品使用。因此，放射性藥品的生產(chǎn)一般包括三個部分：一是放射性核素的生產(chǎn)，二是配體的生產(chǎn)，三是放射性核素與配體的結(jié)合。
放射性核素發(fā)生器是一種能從較長半衰期的放射性母體核素中分離出由它衰變而產(chǎn)生的較短半衰期放射性子體核素的裝置。鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器是最常用的醫(yī)用核素發(fā)生器，俗稱“母牛”，用來生產(chǎn)锝[99mTc]。放射性標記是指化合物中某一個或多個原子或其化學(xué)基團被放射性核素所取代或絡(luò)合的過程。在使用前進行放射性標記的稱為“即時標記”。
放射性藥品配套藥盒是指含有配制放射性藥品所需成分（除放射性核素之外）的預(yù)配制好的產(chǎn)品。
即時標記放射性藥品是指將放射性核素溶液（如發(fā)生器淋洗得到的洗脫液）加入放射性藥品配套藥盒中制備而得到的一類放射性藥品。
正電子類放射性藥品是指含有發(fā)射正電子的放射性核素的藥品。
熱室是指用于放射性物質(zhì)生產(chǎn)和處理的，具有輻射防護功能的設(shè)施。
卡套是指一種一次性流體管路系統(tǒng)，可以將合成放射性藥物所需的試劑和輔助材料加入其中。卡套可以作為空流體管路系統(tǒng)提供，在藥物生產(chǎn)場地合成之前將所需的試劑和輔助材料添加到該系統(tǒng)上。或者提供完全組裝的，其中包含合成特定藥物所需的所有試劑和輔助材料。
4.1 小容量注射劑
4.1.1 锝[99mTc]放射性藥品
锝[99mTc]放射性藥品系指含有放射性核素锝[99mTc]用于臨床診斷的藥品。它包括從鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器淋洗得到的高锝[99mTc]酸鈉注射液和利用高锝[99mTc]酸鈉注射液標記注射用配套藥盒制備得到的放射性藥品?！吨袊幍洹罚?020年版）收錄的锝[99mTc]放射性藥品注射液有10個品種，收錄的注射用配套藥盒有6個品種。
高锝[99mTc]酸鈉注射液制備工藝：锝[99mTc]由鉬[99Mo]衰變而得，高锝[99mTc]酸鈉注射液是制備锝[99mTc]標記放射性藥品的基礎(chǔ)，锝[99mTc]的半衰期只有6.02小時，必須在使用前制備。鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器是以鉬[99Mo]為原料，將其吸附在色譜柱上，母體核素鉬[99Mo]衰變后產(chǎn)生子體锝[99mTc]，用0.9%氯化鈉注射液淋洗色譜柱上由鉬[99Mo]衰變產(chǎn)生的锝[99mTc]，用無菌負壓西林瓶接收洗脫液，即得到高锝[99mTc]酸鈉注射液，詳見鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器示意圖（圖1）和鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器生產(chǎn)工藝流程圖（圖2）。鉬[99Mo]具有較高能量的γ射線（0.739MeV），為安全運輸和使用，必須將吸附鉬[99Mo]的色譜柱裝入鉛罐以屏蔽射線。高锝[99mTc]酸鈉注射液直接使用或制備锝[99mTc]標記的化合物，在核醫(yī)學(xué)中用于人體器官的顯像或功能測定。
锝[99mTc]的配套藥盒是指將臨床核醫(yī)學(xué)診斷中需要的锝[99mTc]標記的配體和試劑預(yù)先制成各種凍干粉針劑或其他制劑。這些藥盒的處方組成包括適量的配體、還原劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、緩沖液等。因為從鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器淋洗的Na99mTcO4是高價锝，高锝酸根通常不與配體或其他醫(yī)學(xué)常用的分子結(jié)合，必須先還原成低價態(tài)才能結(jié)合到各種配體上。還原劑（氯化亞錫的二水合物）的作用是將高價锝還原成低價態(tài)。藥盒本身沒有放射性，因用于與鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器配套使用，納入放射性藥品進行管理。注射用配套藥盒的生產(chǎn)工藝與普通藥品的生產(chǎn)工藝相似。以凍干粉針劑為例，工藝流程為：藥液配制、除菌過濾、定量分裝、冷凍干燥、壓蓋包裝。詳見工藝流程圖（圖3）。
锝[99mTc]標記放射性藥品生產(chǎn)工藝：锝[99mTc]標記放射性藥品的生產(chǎn)過程就是用锝[99mTc]標記注射用配套藥盒的過程。以锝[99mTc]甲氧異腈注射液為例，在無菌操作條件下，取一定量的高锝[99mTc]酸鈉注射液注入相應(yīng)注射用配套藥盒中，充分振搖，使凍干粉完全溶解，在密封條件下，直立于沸水浴中加熱5～15分鐘，按照臨床需要的活度規(guī)格分裝至一次性無菌注射器中。詳見锝[99mTc]甲氧異腈注射液生產(chǎn)工藝流程圖（圖4）。
4.1.2 正電子類放射性藥品
正電子類放射性藥品系指含有發(fā)射正電子的放射性核素的藥品。發(fā)射正電子的放射性核素的來源有兩種，一是通過加速器制備，二是通過發(fā)生器制備?！吨袊幍洹罚?020年版）收錄的正電子類放射性藥品氟[18F]脫氧葡糖注射液中的氟[18F]是采用加速器制備得到。氟[18F]脫氧葡糖（18F-FDG）注射液臨床用于正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET），利用病灶異常糖代謝的特點進行定位診斷與評估。
18F-FDG的合成是在自動合成系統(tǒng)及配套設(shè)備組成的合成模塊上完成的，工藝流程為：加速器生產(chǎn)的氟[18F]離子經(jīng)過陰離子交換柱（QMA柱）被捕獲（QMA根據(jù)工藝可經(jīng)過適當(dāng)?shù)幕罨?，再用氨基聚醚（Kryptofix 2.2.2）（即K2.2.2）和K2CO3混合溶液或其他淋洗液洗脫氟[18F]離子，氟[18F]離子氟化三氟甘露糖，經(jīng)水解得到18F-FDG粗品，18F-FDG經(jīng)純化精制，藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾得到終產(chǎn)品，測量活度后按照生產(chǎn)指令具體要求分裝，見氟[18F]脫氧葡糖注射液生產(chǎn)工藝流程圖（圖5）。工藝說明：從氟[18F]離子制備、到18F-FDG合成、到產(chǎn)品分裝，整個制備過程料液的傳輸靠高純惰性工藝用氣推動、通過傳輸管道轉(zhuǎn)移；合成熱室和分裝熱室均為具有輻射防護功能的設(shè)施；回旋加速器、自動合成裝置操作通過計算機面板控制；不同廠家的自動合成模塊所采用的水解方式有所不同。
4.1.3 其他放射性核素藥品
《中國藥典》（2020年版）收錄的放射性藥品小容量注射液品種還有氙[133Xe]注射液、鉻[51Cr]酸鈉注射液、鄰碘[131I]馬尿酸注射液、磷[32P]酸鈉鹽注射液、膠體磷[32P]酸鉻注射液、枸櫞酸鎵[67Ga]注射液、氯化亞鉈[201Tl]注射液、氯化鍶[89Sr]注射液、來昔決南釤[153Sm]注射液。放射性藥品生產(chǎn)工藝特點為：生產(chǎn)過程中藥液的配制、過濾、分裝、滅菌均在具有輻射防護功能的設(shè)施內(nèi)進行，一般通過機械臂操作，生產(chǎn)批量小。
以氯化鍶[89Sr]注射液的工藝為例，生產(chǎn)工藝如下：由反應(yīng)堆制備的鍶[89Sr]核素，經(jīng)外包裝清潔后轉(zhuǎn)移至氯化鍶分裝箱內(nèi)待用。取一定量的鍶[89Sr]核素，即氯化鍶[89Sr]源液，用滅菌注射用水和六水氯化鍶配制成的氯化鍶溶液進行稀釋，必要時調(diào)節(jié)pH。經(jīng)過濾器過濾后，在C級環(huán)境下分裝，在121℃條件下進行最終滅菌后進行產(chǎn)品包裝。詳見氯化鍶[89Sr]注射液生產(chǎn)工藝流程圖（圖6）。
4.2 植入劑
《中國藥典》（2020年版）收錄的放射性藥品植入劑為碘[125I]密封籽源，即將吸附有碘[125I]的金屬銀或鈀絲封閉在醫(yī)用鈦或醫(yī)用鈦合金管中，使用前滅菌。臨床用于淺表、胸腹腔內(nèi)的腫瘤（如頭頸部腫瘤、肺癌、胰腺癌、早期前列腺腫瘤）的治療。
碘[125I]密封籽源的生產(chǎn)大致分為源芯制備、源芯裝配、產(chǎn)品分裝、外包裝過程，特點是先將裝配好的密封籽源入庫，再根據(jù)臨床需要分裝成不同規(guī)格的產(chǎn)品。詳見碘[125I]密封籽源生產(chǎn)工藝流程圖（圖7）。
4.3 口服溶液劑
《中國藥典》（2020年版）收錄的放射性藥品口服溶液劑有磷[32P]酸鈉鹽口服溶液和碘[131I]化鈉口服溶液2個品種。磷[32P]酸鈉鹽口服溶液用于治療真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥等疾病，也可制成外用敷貼器治療皮膚病。碘[131I]化鈉口服溶液用于診斷和治療甲狀腺疾病。
4.3.1 磷[32P]酸鈉鹽口服溶液生產(chǎn)工藝
磷[32P]是在反應(yīng)堆中通過31P(n,γ)32P核反應(yīng)，中子輻照P2O5靶件，用水溶解得到磷[32P]酸溶液。制備磷[32P]酸鈉鹽口服溶液時，向磷[32P]酸溶液加入氫氧化鈉溶液，進行中和反應(yīng)，調(diào)節(jié)溶液pH值，生成以Na2H32PO4為主要成分的磷[32P]酸鈉鹽口服溶液。磷[32P]酸鈉鹽口服溶液裝在注射劑瓶中，為了產(chǎn)品的使用和運輸安全，注射劑瓶裝入射線屏蔽容器內(nèi)。
4.3.2 碘[131I]化鈉口服溶液生產(chǎn)工藝
碘[131I]是在反應(yīng)堆中通過中子輻照碲靶或從鈾裂變產(chǎn)物中提取得到。國產(chǎn)Na131I溶液采用干法蒸餾工藝，通過高溫加熱輻照后的碲靶生成的碘[131I]升華成氣態(tài)分子，隨載氣進入氫氧化鈉溶液中得到。進口Na131I溶液有從鈾裂變產(chǎn)物中提取碘[131I]，得到高濃度Na131I溶液。將Na131I溶液稀釋到合適濃度，用合適的緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值，加入適量亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉溶液等穩(wěn)定劑，即得到碘[131I]化鈉口服溶液。將碘[131I]化鈉口服溶液裝入注射劑瓶中，為了產(chǎn)品的使用和運輸安全，注射劑瓶裝入射線屏蔽容器內(nèi)。
4.4 膠囊劑
《中國藥典》（2020年版）收錄的放射性藥品膠囊劑有診斷用碘[131I]化鈉膠囊，用于甲狀腺功能疾病的診斷。臨床常用的還有尿素[14C]膠囊、尿素[14C]呼氣試驗藥盒，用于幽門螺旋桿菌感染的診斷。
4.4.1 碘[131I]化鈉膠囊生產(chǎn)工藝
碘[131I]化鈉膠囊的制備有別于非放射性藥品膠囊的制備，工藝流程分為溶液配制、膠囊填充、中間品檢測、成品包裝四步。在具有輻射防護功能的設(shè)施內(nèi)，打開空心膠囊帽，加入填充劑，滴加一定體積事先配制好的Na131I溶液，蓋好膠囊帽，制成碘[131I]化鈉膠囊，將活度合格的碘[131I]化鈉膠囊按照注冊批準的工藝進行內(nèi)包裝，為了產(chǎn)品的使用和運輸安全，內(nèi)包裝完后裝入射線屏蔽容器內(nèi)。
4.4.2 尿素[14C]膠囊、尿素[14C]呼氣試驗藥盒生產(chǎn)工藝
尿素[14C]膠囊由尿素[14C]和尿素按規(guī)定比例溶解于藥用無水乙醇中，通常經(jīng)過微量分裝、減壓干燥、輔料填充（如需）后制得。尿素[14C]膠囊用于診斷幽門螺桿菌感染，樣本檢測時需借助醫(yī)療器械等多種方式。
尿素[14C]呼氣試驗藥盒由藥品尿素[14C]膠囊和其他非藥用組分組成，非藥用組分通常為集氣劑、濃縮閃爍液、吹氣用塑料管等。其中尿素[14C]膠囊裝袋前需在D級潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)包裝。以液閃法為例，詳見尿素[14C]呼氣試驗藥盒生產(chǎn)工藝流程圖（圖8）。
4.5 體外放射性診斷試劑
體外放射性診斷試劑是指按藥品進行管理的采用放射性核素標記的體外診斷試劑，根據(jù)工作原理不同又分為放射免疫分析法藥盒和免疫放射分析法藥盒。
4.5.1 放射免疫分析法（RIA）
原理：待測樣品中的抗原和碘[125I]標記抗原與特異性抗體進行競爭結(jié)合反應(yīng)，最終形成碘[125I]標記抗原-抗體復(fù)合物與待測物中抗原的含量呈逆相關(guān)。主要生產(chǎn)工藝：碘[125I]標記抗原制備，特異性抗體制備，標準品制備，質(zhì)控品制備，分離劑制備，緩沖液制備，試劑盒組裝。詳見放射免疫分析試劑盒生產(chǎn)工藝流程圖（圖9）。
4.5.2 免疫放射性分析法（IRMA）
原理：用抗體包被固相載體，加入待測樣品，再加入碘[125I]標記抗體，當(dāng)待測樣品中存在待測抗原時，該待測抗原與包被抗體進行全量反應(yīng)并與碘[125I]標記抗體結(jié)合形成抗體-抗原-碘[125I]標記抗體復(fù)合物，復(fù)合物計數(shù)大小與待測物中抗原含量呈正相關(guān)。免疫放射分析法與放射免疫分析法的區(qū)別在于：用碘[125I]標記抗體而非標記抗原，抗原抗體之間發(fā)生非競爭性全量反應(yīng)而非競爭性結(jié)合反應(yīng)。
主要生產(chǎn)工藝：碘[125I]標記抗體制備，標準品制備，質(zhì)控品制備，陰性對照品制備，陽性對照品制備，包被珠（或包被管）制備，試劑盒組裝。詳見免疫放射分析法試劑盒生產(chǎn)工藝流程圖（圖10）。
5、 放射性藥品生產(chǎn)檢查要點
5.1 廠房設(shè)施與設(shè)備檢查要點
放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)廠房設(shè)施除了滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡稱藥品GMP）及相關(guān)附錄要求，還應(yīng)綜合考慮輻射安全等要求，在進行廠房設(shè)計時既要考慮產(chǎn)品工藝對廠房設(shè)施的要求，也要根據(jù)環(huán)保要求對輻射工作場所進行設(shè)計、分區(qū)。
5.1.1 總體檢查要點
現(xiàn)場檢查中應(yīng)主要關(guān)注輻射安全防護、防外泄、防盜、是否配備適當(dāng)?shù)臋z測儀器、防止污染與交叉污染措施、放射性與非放射性工作區(qū)是否有效隔離、不同核素生產(chǎn)操作區(qū)是否嚴格分開等方面。現(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.1.1.1 生產(chǎn)廠房所在具體位置應(yīng)當(dāng)與《輻射安全許可證》“涉源部門”項下載明的地址一致。
5.1.1.2 放射性工作區(qū)與非放射性工作區(qū)應(yīng)有隔離措施。
5.1.1.3 放射性核素操作區(qū)應(yīng)具備相應(yīng)的輻射防護措施，封閉并與周圍環(huán)境保持相對負壓。揮發(fā)性放射性核素排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)具備有效的去污處理措施。即時標記類放射性藥物生產(chǎn)中使用的單向流工作臺可與周圍環(huán)境相對正壓。無菌放射性藥品的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)符合藥品GMP放射性藥品附錄潔凈度級別要求。
5.1.1.4 不同放射性核素的生產(chǎn)操作區(qū)應(yīng)嚴格分開，防止不同放射性核素交叉污染和混淆。不同核素的藥品不得在同一操作箱（熱室）進行生產(chǎn)。
5.1.1.5 放射性核素生產(chǎn)場所內(nèi)空氣不宜循環(huán)使用。放射性潔凈區(qū)的空氣如循環(huán)使用，應(yīng)在風(fēng)管中安裝有效的過濾裝置或采取其他有效措施，保證循環(huán)空氣中無放射性氣體。即時標記藥物潔凈區(qū)空氣可以循環(huán)使用。
5.1.1.6 操作揮發(fā)性放射性核素還應(yīng)具有專用設(shè)施，排風(fēng)系統(tǒng)具備有效的去污處理措施。
5.1.1.7 放射性核素工作場所的地面和工作臺應(yīng)便于去污。
5.1.1.8 關(guān)鍵性區(qū)域（如放射源儲存區(qū)域）應(yīng)配備防火、防盜、防泄漏等安全防護措施。
5.1.2 生產(chǎn)區(qū)檢查要點
現(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.1.2.1 放射性核素工作場所應(yīng)有明顯的警示標識和防止非授權(quán)人員進入的措施。放射性藥品生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合規(guī)定的相應(yīng)級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行（詳見表1），未列出的操作可參照該表在適當(dāng)級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行。
5.1.2.2 放射性藥品生產(chǎn)區(qū)出入口應(yīng)設(shè)置去污洗滌和更衣的設(shè)施，出口應(yīng)設(shè)置放射性污染檢測設(shè)備。
5.1.2.3 從事放射性藥品生產(chǎn)操作人員，應(yīng)配備防護用品。
5.1.2.4 操作放射性核素時，必須在該核素的規(guī)定操作區(qū)域內(nèi)進行，并保證操作劑量在允許范圍內(nèi)。操作放射性物品的工具，必須專用，不得用于其他操作，防止產(chǎn)生污染或交叉污染。
5.1.2.5 放射性廢物放置在專用放射性廢棄桶內(nèi)，清理操作應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。
表1. 放射性藥品生產(chǎn)操作區(qū)潔凈度級別
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潔凈度級別 |
放射性藥品生產(chǎn)操作示例 |
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C級背景下的局部A級 |
（1）未采用除菌過濾工藝的非最終滅菌的反應(yīng)堆和加速器放射性藥品（小容量注射劑）的制備、過濾； （2）非最終滅菌的反應(yīng)堆和加速器放射性藥品（小容量注射劑）的灌裝； （3）醫(yī)用放射性核素發(fā)生器的灌裝及配套無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)； （4）放射性藥品配套藥盒（凍干粉針劑）的灌裝、凍干和轉(zhuǎn)運； （5）正電子類放射性藥品（小容量注射劑）的灌裝； （6）即時標記放射性藥品（小容量注射劑）的標記和灌裝； （7）無菌體內(nèi)植入制品的分裝與密封； （8）無菌藥品直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放。 |
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C級 |
（1）采用除菌過濾工藝生產(chǎn)的非最終滅菌的反應(yīng)堆和加速器放射性藥品（小容量注射劑）的制備和過濾； （2）最終滅菌的反應(yīng)堆和加速器放射性藥品（小容量注射劑）的灌裝； （3）醫(yī)用放射性核素發(fā)生器的物料準備和組裝； （4）放射性藥品配套藥盒（凍干粉針劑）的物料準備、產(chǎn)品配制； （5）正電子類放射性藥品自動合成環(huán)境（操作箱）； （6）即時標記放射性藥品（小容量注射劑）的淋洗； （7）采取密閉方式（操作箱）生產(chǎn)無菌放射性藥品的環(huán)境； （8）無菌體內(nèi)植入制品的清潔和滅菌以及使用前需滅菌的體內(nèi)植入制品清潔、分裝與密封； （9）直接接觸無菌藥品的包裝材料和器具的最終滅菌。 |
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D級 |
（1）口服制劑的物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝； （2）正電子類放射性藥品制備的密閉設(shè)備外環(huán)境； （3）無菌體內(nèi)植入制品的焊封； （4）直接接觸非無菌藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝； （5）放射免疫分析藥盒的生產(chǎn)。 |
典型缺陷示例：
（1）潔凈區(qū)內(nèi)的檢驗間通風(fēng)柜未安裝排風(fēng)通道，排風(fēng)直接排放在該房間內(nèi)。
（2）A級層流標記熱室未安裝風(fēng)機報警系統(tǒng)。
5.1.3 倉儲區(qū)檢查要點
倉儲區(qū)域除滿足藥品GMP及其附錄相關(guān)要求，貯存放射性物質(zhì)的場所還應(yīng)有隔離措施，防止非授權(quán)人員進入，并設(shè)置防火、防盜等安全措施，貯存放射性物質(zhì)的場所應(yīng)配備輻射監(jiān)測設(shè)備?，F(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.1.3.1 放射性物質(zhì)和非放射性物質(zhì)應(yīng)嚴格分開存放。
5.1.3.2 放射性物質(zhì)應(yīng)存放于與輻射防護水平相適應(yīng)的專用場所及容器內(nèi)。
5.1.3.3 貯存放射性物質(zhì)的場所應(yīng)有防止核素泄漏的措施，且配備防止非授權(quán)人員進入的措施。
5.1.3.4 貯存放射性物質(zhì)的場所、容器應(yīng)有明顯警示標識。
5.1.3.5 放射性原料、含有放射性核素的半成品和成品應(yīng)當(dāng)專庫或?qū)９翊娣?，專人保管，專冊登記?/span>
5.1.4 質(zhì)量控制區(qū)檢查要點
質(zhì)量控制實驗室應(yīng)合理布局，滿足檢驗和輻射安全等各方面要求，并具有明顯的警示標識和防止非授權(quán)人員進入的措施。現(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.1.4.1 放射性實驗室與非放射性實驗室應(yīng)分開，防止交叉污染和混淆。
5.1.4.2 放射性檢驗實驗室必須按照非密封放射性物質(zhì)工作場所分級要求從事相應(yīng)級別放射性物質(zhì)操作及輻射安全許可證批準的放射性核素種類操作。
5.1.4.3 放射性檢驗場所應(yīng)合理布局，利于檢驗人員操作，并有與放射性劑量相適應(yīng)的輻射防護裝置及輻射防護措施。各檢驗項目的放射性樣品操作室與測定室的距離應(yīng)合理，降低樣品取用過程中輻照對檢驗人員的影響。
5.1.4.4 微生物實驗室應(yīng)符合潔凈度級別要求和生物安全等級要求。
5.1.4.5 放射性檢驗人員進入檢驗場所應(yīng)使用個人防護用具做好輻射防護并佩戴個人劑量監(jiān)測設(shè)備。
5.1.4.6 質(zhì)量控制實驗室應(yīng)配備與放射性藥品質(zhì)量控制相適應(yīng)的儀器與設(shè)備，儀器應(yīng)布局合理，避免操作時相互干擾。對儀器設(shè)備操作者應(yīng)有輻射防護措施，并有防止交叉污染的措施。
5.1.4.7 不同核素不同種類的放射性樣品應(yīng)分類分區(qū)存放、標識清楚。檢測樣品的準備、前處理等應(yīng)按不同放射性品種分區(qū)、分時操作，同時應(yīng)有不同品種分區(qū)、分時的操作規(guī)程和明確標識。操作揮發(fā)性放射性核素的應(yīng)使用符合國家規(guī)定的手套箱或通風(fēng)櫥。
5.1.4.8 放射性樣品的暫存、留樣區(qū)域，應(yīng)有輻射防護措施，并具有防火、防盜、防泄漏等安全防護措施。
5.1.4.9 放射性廢物和非放射性廢物應(yīng)嚴格分開存放、標識清楚。放射性廢物存放容器應(yīng)滿足安全要求及輻射防護要求。
5.1.4.10 檢驗過程中產(chǎn)生的放射性廢物應(yīng)根據(jù)放射性核素的種類、含量、半衰期、濃度以及廢物的體積和其他物理與化學(xué)性質(zhì)的差別對不同類型的放射性廢物進行分類收集，按相關(guān)規(guī)定處置。
5.1.4.11 對于離開人員應(yīng)進行污染檢測并有防止污染擴散的措施。根據(jù)放射性檢驗實驗室特點，配備相應(yīng)的去污試劑及去污器具。
典型缺陷示例：
質(zhì)量控制實驗室的放射性樣品存放間，待檢的放射性成品與其他無菌廢棄物（過期培養(yǎng)基）、鍶廢棄物未有效隔離。
5.1.5 輔助區(qū)檢查要點
現(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.1.5.1 清潔放射性和非放射性區(qū)域的潔具應(yīng)分開存放，不同輻射分區(qū)的潔具也應(yīng)分開存放，并做好明顯標識，防止交叉污染。放射性潔具在使用后應(yīng)進行污染檢測，確認無放射性沾污后方可清洗。
5.1.5.2 清洗放射性物質(zhì)的包裝容器，需在專用的房間內(nèi)進行，廢水、廢物的處理應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。
5.1.5.3 放射性廢物應(yīng)存放于與輻射防護水平相適應(yīng)的專用場所及容器，有明顯警示標識，配備防止非授權(quán)人員進入的措施。原則上放射性廢物應(yīng)放置達到排放標準，經(jīng)監(jiān)測允許后按環(huán)保要求做廢物處理。
5.1.6 設(shè)備相關(guān)的檢查要點
用于放射性藥品的設(shè)備設(shè)計與安裝應(yīng)便于去除放射性污染、清潔和維護，應(yīng)按法規(guī)要求定期進行校驗和驗證?，F(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.1.6.1 設(shè)備要有與工藝相適應(yīng)的輻射防護措施。在不同劑量區(qū)域使用的設(shè)備應(yīng)符合輻射防護要求。
5.1.6.2 設(shè)備應(yīng)結(jié)構(gòu)合理，需要清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝，不便拆裝的要設(shè)清洗口，設(shè)備表面應(yīng)光滑，易清潔，與物料直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、耐腐蝕、易清洗、易消毒，以減少藏污納垢的死角，便于去除放射性污染。
5.1.6.3 生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計必須易于驗證，必要時應(yīng)有專門的驗證接口，重要的儀表應(yīng)易于拆卸校正。
5.1.6.4 為防止設(shè)備檢修時對潔凈區(qū)的污染，平面布置時要考慮便于維修管理。
5.1.6.5 應(yīng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護和維修應(yīng)有相應(yīng)的記錄；設(shè)備的維護和維修不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。
5.1.6.6 經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。
5.1.6.7 重要設(shè)備的維護應(yīng)由專人進行，并做相應(yīng)的記錄。
5.1.6.8 應(yīng)按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄及報告，校準機構(gòu)及人員應(yīng)具備相應(yīng)資質(zhì)。校準的量程范圍應(yīng)涵蓋實際生產(chǎn)和校驗的使用范圍；校驗的核素應(yīng)涵蓋實際生產(chǎn)使用的核素。
5.1.6.9 企業(yè)應(yīng)對制藥用水進行檢驗，確保制藥用水符合《中國藥典》相應(yīng)標準。如企業(yè)自行配備制藥用水系統(tǒng)的，應(yīng)定期對水系統(tǒng)進行確認，如外購滅菌注射用水的，應(yīng)對供應(yīng)商進行審計。制藥用水的貯存和使用均應(yīng)防止微生物滋生。
5.1.6.10 在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。涉及的計算機化系統(tǒng)應(yīng)進行計算機化系統(tǒng)驗證確保其數(shù)據(jù)可靠性，使用自動合成設(shè)備和計算機軟件控制系統(tǒng)生產(chǎn)放射性藥品的，該系統(tǒng)一年至少驗證一次。
典型缺陷示例：
（1）檢前暫存庫內(nèi)存放前體（三氟甘露糖）的冰箱溫度計已過校準有效期。
（2）用于記錄分裝總活度和每瓶分裝活度測定時間的時鐘未經(jīng)過校準。
5.2 放射性藥品生產(chǎn)管理檢查要點
對放射性藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，應(yīng)當(dāng)遵循藥品GMP及相關(guān)附錄（包括但不限于：無菌藥品、放射性藥品、計算機系統(tǒng)、確認與驗證、取樣等），由于放射性藥品的特殊性，在生產(chǎn)管理檢查過程中，需結(jié)合工藝特點、輻射防護要求，關(guān)注產(chǎn)品生產(chǎn)管理情況。
5.2.1 輻射安全管理檢查要點
放射性藥品生產(chǎn)管理過程中，應(yīng)按照藥品GMP放射性藥品附錄及國家藥品監(jiān)督管理局部門制定的相關(guān)放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則要求，關(guān)注生產(chǎn)過程中的輻射安全管理?，F(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.2.1.1 生產(chǎn)的放射性藥品所含核素種類、場所、數(shù)量等應(yīng)符合《輻射安全許可證》的規(guī)定。
5.2.1.2 放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)立與所生產(chǎn)放射性藥品相適應(yīng)的輻射防護管理機構(gòu)及人員，建立并執(zhí)行輻射防護管理制度，從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)配備防護用品。
5.2.1.3 應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)要求建立放射性事故應(yīng)急處理程序及預(yù)案。
5.2.1.4 應(yīng)對相關(guān)人員進行輻射劑量監(jiān)測，并按規(guī)定進行職業(yè)健康體檢。定期應(yīng)對各崗位人員進行與其崗位相適應(yīng)的輻射安全和防護知識培訓(xùn)。
5.2.1.5 放射性藥品的包裝、標簽、說明書應(yīng)有放射性藥品標志。
5.2.1.6 放射性藥品生產(chǎn)涉及的工作服清洗前應(yīng)當(dāng)進行放射性污染檢測，已被污染的工作服應(yīng)作特殊處理或按放射性廢物處理。
5.2.1.7 可以重復(fù)使用的放射性藥品包裝容器（如鉛罐、鉛筒、不銹鋼罐等）應(yīng)當(dāng)有專用的去污處理場所，制定清洗操作規(guī)程，建立清洗記錄。
5.2.1.8 放射性藥品外包裝材料或包裝容器應(yīng)當(dāng)具有輻射防護性能，并符合國家相關(guān)規(guī)定，做好檢測記錄。
5.2.2 常見放射性藥品生產(chǎn)檢查要點
綜合國內(nèi)外現(xiàn)有放射性藥品標準，放射性藥品制備直接或間接使用的核素達30余種，根據(jù)其醫(yī)學(xué)用途可大致分為診斷用藥品/試劑和治療用藥品。其中診斷用藥品/試劑還可分為體內(nèi)診斷用藥品和體外診斷用試劑。本節(jié)將分別列舉較為常見的具有代表性的放射性治療用藥品（碘[125I]密封籽源）、體內(nèi)診斷用藥品（锝[99mTc]即時標記藥品、氟[18F]脫氧葡糖注射液）、體外診斷用試劑（碘[125I]系體外放射性診斷試劑盒）的生產(chǎn)檢查要點。未列出的放射性藥品/試劑可參照藥品GMP及相關(guān)附錄、結(jié)合國家其他相關(guān)要求進行檢查。
5.2.2.1 锝[99mTc]即時標記藥品生產(chǎn)檢查要點
锝[99mTc]標記的藥品可用于骨、腎、肝、膽、心肌、腦、淋巴、腫瘤等多種器官組織疾病的診斷，是臨床應(yīng)用最廣泛的體內(nèi)放射性藥品。現(xiàn)場檢查時應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.2.2.1.1 生產(chǎn)锝[99mTc]標記藥品使用的物料（如配套藥盒等）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定條件下儲存及運輸，用于制備高锝[99mTc]酸鈉注射液的淋洗液0.9%氯化鈉注射液應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》規(guī)定的標準。
5.2.2.1.2 高锝[99mTc]酸鈉注射液和锝[99mTc]放射性藥品最終產(chǎn)品，應(yīng)置于一次性無菌注射器或注冊批準的包裝容器中，再裝入鉛防護筒。
5.2.2.1.3 配套藥盒應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》規(guī)定的標準或藥品注冊標準，并按照批準的貯藏條件儲存。配套藥盒的境內(nèi)供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)具有放射性藥品生產(chǎn)或經(jīng)營資格。
5.2.2.1.4 應(yīng)當(dāng)設(shè)置獨立的生產(chǎn)車間，淋洗操作在C級潔凈環(huán)境下進行，標記和分裝操作在C級背景下的局部A級潔凈環(huán)境下（如單向流工作臺）進行，潔凈區(qū)空氣可以循環(huán)使用。
5.2.2.1.5 生產(chǎn)過程中應(yīng)重點關(guān)注同時對不同配套藥盒標記時的共線生產(chǎn)風(fēng)險管理，制定相應(yīng)措施降低混淆、差錯的風(fēng)險。
5.2.2.1.6 應(yīng)當(dāng)制定鉛防護筒清潔、消毒、貯存、使用、回收以及進入潔凈區(qū)的管理制度。
5.2.2.1.7 應(yīng)制定藥品批號編制規(guī)則，規(guī)則應(yīng)符合藥品GMP放射性藥品附錄的要求。
5.2.2.1.8 應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品工藝特點進行無菌工藝模擬試驗，試驗要求應(yīng)滿足藥品GMP無菌藥品附錄的要求。
典型缺陷示例：
更換配套藥盒供應(yīng)商后，企業(yè)對注射用亞錫亞甲基二膦酸鹽無菌檢驗尚未結(jié)束即投入锝[99mTc]藥的生產(chǎn)。
5.2.2.2 正電子類放射性藥品生產(chǎn)檢查要點
目前《中國藥典》（2020年版）收載的正電子類放射性藥品品種有氟[18F]脫氧葡糖注射液（18F-FDG），本小節(jié)以該品種為例。
氟[18F]脫氧葡糖注射液（18F-FDG）的半衰期相對較短，氟[18F]半衰期約為110分鐘，因此該產(chǎn)品生產(chǎn)管理應(yīng)注意產(chǎn)品特點。現(xiàn)場檢查時需要關(guān)注以下幾點：
5.2.2.2.1 生產(chǎn)氟[18F]脫氧葡糖注射液使用的物料應(yīng)當(dāng)在規(guī)定條件下儲存及運輸，合成套盒內(nèi)試劑應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)標準。
5.2.2.2.2 合成過程所用的卡套及配件（如反應(yīng)瓶、一次性注射器、進料針、排氣針、過濾膜、輸液軟管等）應(yīng)當(dāng)最大程度降低其微生物的污染，確保藥品除菌過濾前的微生物負載符合要求。
5.2.2.2.3 應(yīng)當(dāng)設(shè)置獨立的生產(chǎn)車間，合成熱室應(yīng)為C級潔凈環(huán)境，分裝熱室應(yīng)為C級背景下局部A級潔凈環(huán)境。
5.2.2.2.4 使用自動合成模塊控制的，應(yīng)對相關(guān)計算機控制系統(tǒng)和自動合成設(shè)備進行管理和驗證，一年至少驗證一次。如發(fā)生變更，必須經(jīng)授權(quán)人員按變更控制要求進行，并重新進行設(shè)備確認、計算機化系統(tǒng)驗證，必要時需進行工藝驗證。
5.2.2.2.5 應(yīng)當(dāng)對熱室密閉性進行確認；通常情況下，應(yīng)當(dāng)定期進行手套完整性測試；分裝使用的除菌過濾微孔濾膜應(yīng)在使用后進行完整性測試，相關(guān)操作應(yīng)滿足輻射安全要求。
5.2.2.2.6 應(yīng)當(dāng)定期對合成熱室、分裝熱室的凈化性能進行驗證，確保其符合要求。
5.2.2.2.7 應(yīng)當(dāng)制定鉛防護罐清潔、消毒、貯存、使用以及進入潔凈區(qū)的管理制度，并嚴格執(zhí)行。
5.2.2.2.8 接觸產(chǎn)品的工藝用氣（如氦氣、氮氣）應(yīng)符合質(zhì)量標準，進入潔凈區(qū)域（合成熱室）前需經(jīng)過過濾。
5.2.2.2.9 應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品工藝特點進行無菌工藝模擬試驗，試驗要求應(yīng)滿足藥品GMP無菌藥品附錄的要求。
典型缺陷示例：
（1）分裝器確認中未對活度計與控制電腦的連接方式及數(shù)據(jù)傳輸?shù)耐暾赃M行確認；未對分裝控制系統(tǒng)設(shè)定分裝量后自動計算對應(yīng)活度的功能和數(shù)據(jù)準確性進行確認；回旋加速器運行確認中未對系統(tǒng)各用戶權(quán)限進行確認。
（2）企業(yè)規(guī)定對分裝用除菌過濾膜使用后的72小時內(nèi)完成完整性測試，部分批次批記錄顯示完整性測試均超過實際產(chǎn)品放行和用藥時間，企業(yè)未對此風(fēng)險進行評估。
5.2.2.3 碘[125I]密封籽源生產(chǎn)檢查要點
碘[125I]密封籽源，是將吸附有適當(dāng)劑量碘[125I]的銀絲或鈀絲封閉在醫(yī)用鈦合金管內(nèi)，經(jīng)皮穿刺到腫瘤組織內(nèi)植入，也可在手術(shù)中對不能切除的腫瘤作直接穿刺植入，或在腫瘤可能擴散部位作預(yù)防性植入。與锝[99mTc]、氟[18F]藥品相比，碘[125I]半衰期相對較長（59.41天）。由于碘[125I]密封籽源植入后長期留存于體內(nèi)，因此使用前必須經(jīng)過滅菌?，F(xiàn)場檢查時需要關(guān)注但不限于：
5.2.2.3.1 碘[125I]密封籽源半成品、成品、不合格品、留樣品等都應(yīng)當(dāng)存入放射源庫專用柜中，專用柜的容積應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)規(guī)模相匹配，能夠滿足分批號、分劑量碼放的條件。
5.2.2.3.2 應(yīng)當(dāng)制定碘[125I]密封籽源半成品、成品、不合格品、留樣品的管理規(guī)程，嚴格入庫、領(lǐng)用、退回、使用效期、過期處置等管理，建立專用賬冊，記錄內(nèi)容完整。
5.2.2.3.3 由于碘[125I]半衰期較锝[99mTc]、氟[18F]藥品的半衰期長，銷售退回的產(chǎn)品有可能還在有效期內(nèi)，應(yīng)當(dāng)明確退回產(chǎn)品處置管理規(guī)程。
5.2.2.3.4 籽源內(nèi)外包裝標簽上至少應(yīng)當(dāng)包括：藥品名稱、規(guī)格、籽源數(shù)量、總表觀放射性活度、產(chǎn)品批號、測量日期或標示日期、有效期、批準文號、生產(chǎn)企業(yè)名稱、放射性藥品標志等信息。
5.2.2.3.5 應(yīng)制定符合法規(guī)要求的批號管理制度，同一批放射性原料在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品為一生產(chǎn)批次。
5.2.2.3.6 含有揮發(fā)性放射性廢物的容器應(yīng)密閉或存放在通風(fēng)櫥（柜）中；應(yīng)當(dāng)定期驗證生產(chǎn)工藝、輻射防護效果、手套箱和通風(fēng)櫥性能指標、氣體過濾裝置性能。
5.2.2.3.7 碘[125I]具有揮發(fā)性，生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在技術(shù)指標符合國家有關(guān)規(guī)定的手套箱或通風(fēng)櫥中進行，操作時應(yīng)當(dāng)保持負壓。
5.2.2.3.8 手套箱的進出風(fēng)口應(yīng)有氣體過濾裝置，定期確認過濾裝置的有效性。操作場所（包括源芯制備、籽源焊接、清洗、檢查、檢測、分裝、包裝等工序操作間）應(yīng)當(dāng)有空氣采樣設(shè)施和測量設(shè)備，并定期對空氣采樣檢測，確認氣體過濾系統(tǒng)對放射性碘的過濾效率。
5.2.2.3.9 應(yīng)定期確認籽源表面清洗、檢漏工序的有效性，如采用自動生產(chǎn)線且具備每粒籽源在線檢測功能，應(yīng)定期對其計算機化系統(tǒng)及功能進行驗證。
典型缺陷示例：
碘[125I]密封籽源生產(chǎn)工藝驗證中未明確產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。
5.2.2.4 體外放射性診斷試劑盒生產(chǎn)檢查要點
體外放射性診斷試劑盒根據(jù)其分析原理可分為放射免疫分析法和免疫放射分析法?，F(xiàn)場檢查時需要關(guān)注但不限于：
5.2.2.4.1 放射免疫分析藥盒生產(chǎn)涉及的標準品、抗體、質(zhì)控品、碘[125I]-標記、PR分離劑、固相結(jié)合抗體等應(yīng)按照相應(yīng)的貯藏條件進行儲存。應(yīng)建立貯藏用庫房（包括冷庫、冷柜）使用、溫度監(jiān)測、溫度控制、預(yù)警報警、警戒線設(shè)定等方面的管理文件、操作規(guī)程以及工作記錄等，溫度監(jiān)控裝置應(yīng)當(dāng)具備連續(xù)記錄和數(shù)據(jù)導(dǎo)出、備份功能，溫度警戒線設(shè)置合理，專人管理。
5.2.2.4.2 生產(chǎn)用抗原、抗體應(yīng)當(dāng)制定專門的管理文件，對其供應(yīng)商的審計應(yīng)當(dāng)包括儲存運輸冷鏈保障能力的評估。
5.2.2.4.3 外購大包裝抗原、抗體需要根據(jù)批量提前分裝儲存的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定分裝、儲存、使用管理規(guī)定和標準操作規(guī)程，并保留原包裝至相應(yīng)最后一批產(chǎn)品有效期后30天。
5.2.2.4.4 自制抗原、抗體的，應(yīng)當(dāng)具備符合國家規(guī)定的動物房，建立相應(yīng)管理制度。
5.2.2.4.5 應(yīng)對碘[125I]標記抗體（或抗原）生產(chǎn)用工作箱的密閉性能、空氣過濾器的過濾效率進行驗證，應(yīng)確保放射性工作區(qū)的相對箱外環(huán)境保持負壓。
5.2.2.4.6 應(yīng)制定組裝崗位操作規(guī)程，明確組裝環(huán)境溫度、組裝總時長、人員操作等要求，組裝記錄納入產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄。
5.2.2.4.7 不同品種不得同時在同一操作臺上進行組裝，嚴格防止混淆和差錯。
5.2.2.4.8 更換品種應(yīng)當(dāng)進行徹底清場，確保沒有上一品種的遺留物。
5.2.2.4.9 應(yīng)當(dāng)采取有效措施保證運輸過程溫度符合產(chǎn)品貯藏條件，運輸過程中應(yīng)當(dāng)對溫度進行監(jiān)測。
5.2.2.4.10 應(yīng)當(dāng)對冷鏈運輸?shù)臏乜乇Ｕ闲阅苓M行驗證，根據(jù)驗證結(jié)論制定箱體預(yù)冷、冰排擺放、產(chǎn)品裝量等標準。
5.2.2.4.11 委托第三方運輸?shù)?，?yīng)當(dāng)對冷鏈運輸保障能力進行評估。
5.2.3 委托生產(chǎn)檢查要點
正電子類放射性藥品所含放射性核素半衰期較短，需要就近生產(chǎn)并及時供應(yīng)醫(yī)療機構(gòu)使用。根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)，放射性藥品生產(chǎn)可適用藥品上市許可持有人制度，就實際情況而言，目前企業(yè)作為上市許可持有人委托生產(chǎn)的正電子類藥品只有18F-FDG注射液，可參照藥品管理法中對于上市許可持有人的相關(guān)要求進行管理。以18F-FDG注射液委托生產(chǎn)檢查為例，在檢查中應(yīng)關(guān)注但不限于以下方面：
5.2.3.1 上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)的全過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督，應(yīng)當(dāng)按計劃對受托生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場審核，并負責(zé)18F-FDG注射液藥品的上市放行，考慮到正電子類放射性藥品半衰期較短，上市批準放行可采用電子簽名方式進行，電子簽名應(yīng)滿足藥品GMP計算機化系統(tǒng)附錄的相關(guān)要求。
5.2.3.2 受托方生產(chǎn)的18F-FDG注射液處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、包裝規(guī)格、標簽、說明書、批準文號等應(yīng)當(dāng)與批準的內(nèi)容相同。藥品包裝應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定印有或者貼有標簽并附有說明書。標簽必須注明藥品的通用名稱、成份、放射性比活度、裝量，說明書除注明前款內(nèi)容外，還須注明生產(chǎn)企業(yè)、批準文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期、放射性核素半衰期、適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等。上市許可持有人及其地址、生產(chǎn)企業(yè)及其地址應(yīng)在標簽或者說明書中注明。
5.2.3.3 制備18F-FDG注射液的自動合成儀是關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備。雖然18F-FDG合成儀的設(shè)計都是基于親核取代反應(yīng)機制進行的，但不同品牌、不同型號的合成儀，在水解方式、合成效率、重復(fù)性和安全性、單次或多次使用等性能指標上不盡相同，在軟件界面、卡套、試劑盒、手動或自動拆卸等結(jié)構(gòu)、流程、方法上也有差別。因此，受托方使用合成儀的品牌型號應(yīng)當(dāng)與注冊批準的一致，如有變更，應(yīng)按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定經(jīng)批準、備案后實施或報告。主要物料供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝等變更，也應(yīng)按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定管理。
5.2.3.4 受托方應(yīng)當(dāng)具備對成品進行全項檢驗（包括放行檢驗、追溯性檢驗）的條件和能力；使用來自委托方且經(jīng)其檢驗符合標準的原料、輔料、包裝材料的，應(yīng)進行入廠驗收，核對相關(guān)信息（如：供應(yīng)商信息、外觀、數(shù)量、運輸條件等）；部分追溯性檢驗項目確需由委托方進行的，應(yīng)當(dāng)在委托生產(chǎn)協(xié)議中予以約定，并在檢驗報告中予以說明。
5.2.3.5 委托雙方應(yīng)簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量、物料檢驗、運輸管理方面的職責(zé)。
5.3 放射性藥品質(zhì)量控制檢查要點
5.3.1 放射性藥品質(zhì)量控制的特點
放射性藥品因具有放射性、特定半衰期、特殊質(zhì)量指標等特點，與普通藥品相比，在質(zhì)量控制方面應(yīng)重點關(guān)注如下幾點：
5.3.1.1 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備核素鑒別、純度檢查、顆粒細度測定、pH值測定、活度（濃度）測定等放行檢驗?zāi)芰ΑＦ渌椖看_需委托檢驗的，應(yīng)當(dāng)在檢驗報告中予以說明。
5.3.1.2 質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與放射性藥品質(zhì)量控制相適應(yīng)；具有相應(yīng)放射性藥品實驗活動的輻射安全許可。
5.3.1.3 質(zhì)量控制實驗室負責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)本科及以上學(xué)歷，或具有相關(guān)的中級以上專業(yè)技術(shù)職稱，并具有核醫(yī)（藥）學(xué)或相關(guān)專業(yè)知識以及放射性藥品檢驗和管理的經(jīng)驗。
5.3.1.4 質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，具有放射性藥品相應(yīng)專業(yè)知識，接受與崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)并考核合格方可上崗。
5.3.1.5 實驗室必須具備與放射性藥品質(zhì)量控制檢驗相適應(yīng)的儀器與設(shè)備，且不應(yīng)與生產(chǎn)用的檢驗儀器設(shè)備混用。
5.3.1.6 應(yīng)配備檢驗所需的相應(yīng)的輻射防護裝置，如鉛衣、鉛眼鏡、鉛磚、鉛玻璃等。
5.3.1.7 取樣和留樣應(yīng)當(dāng)結(jié)合放射性藥品的品種特點，在符合藥品GMP放射性藥品附錄的要求下，制定科學(xué)合理的操作規(guī)程，并有相應(yīng)的記錄。
5.3.1.8 放射性藥品的產(chǎn)品檢驗應(yīng)當(dāng)按放射性藥品的相關(guān)規(guī)定進行使用前檢驗和追溯性檢驗。
5.3.1.9 物料和產(chǎn)品放行應(yīng)當(dāng)符合藥品GMP第十章第二節(jié)的要求下，結(jié)合放射性藥品的品種特點制定適合的管理制度、放行操作規(guī)程，明確檢驗放行的標準、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。
5.3.1.10 對于放射性藥品，因其有效期由醫(yī)用放射性核素的半衰期較短的性質(zhì)所決定，如診斷用放射性藥品多在數(shù)分鐘至數(shù)十小時，放射性藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)根據(jù)放射性藥品各品種的有效期和使用及包裝特性制定相適應(yīng)的考察方案。如需考察持續(xù)穩(wěn)定性應(yīng)有操作規(guī)程和記錄。
典型缺陷示例：
碘[125I]密封籽源穩(wěn)定性考察的樣品使用留樣進行，未單獨留存穩(wěn)定性考察樣品。
5.3.2 正電子類放射性藥品質(zhì)量控制檢查要點
正電子類放射性藥品是指含有發(fā)射正電子的放射性核素的藥品。該藥品一般由醫(yī)療機構(gòu)或正電子類放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)于臨床使用前制備。發(fā)射正電子的放射性核素物理半衰期一般很短、正電子類放射性藥品的批量較少，臨床使用前不可能對每一批藥品都進行全項檢驗。
對于半衰期大于20分鐘的正電子類放射性藥品，每批藥品在使用前，應(yīng)對性狀、pH值、放射化學(xué)純度、放射性活度或濃度進行測定，其他項目進行追溯性檢驗。對于半衰期小于或等于20分鐘的正電子類放射性藥品，將在同一天內(nèi)、相同條件下制備的同一品種的制劑定義為一批，同一天內(nèi)每次制備的制劑稱為亞批。在制備其他亞批前，應(yīng)至少對第一個亞批進行性狀、pH值、放射化學(xué)純度、放射性活度或濃度進行測定，其他項目進行追溯性檢驗。
追溯性檢驗的頻次根據(jù)檢查結(jié)果而定，在對同一操作規(guī)范下制備的制劑進行至少6批樣品檢驗，結(jié)果均符合規(guī)定時，可定期進行抽驗，但至少1個月進行1次全檢。
正電子類放射性藥品質(zhì)量控制的現(xiàn)場檢查應(yīng)重點關(guān)注但不限于：
5.3.2.1 應(yīng)配備質(zhì)量控制項目檢測所需的儀器和設(shè)備（如活度計、γ能譜儀、放射性色譜掃描儀、氣相色譜儀等）。
5.3.2.2 應(yīng)完成規(guī)定的檢驗和放行審核，符合規(guī)定后方可放行，并有相應(yīng)的記錄。
5.3.2.3 應(yīng)制定追溯性項目的檢驗規(guī)程，明確放置衰變時間和檢驗周期（至少一個月一次）。
5.3.2.4 應(yīng)有對在同一操作規(guī)范下（同一合成模塊和制備工藝）制備的至少連續(xù)6批樣品進行全檢的記錄和報告。
5.3.2.5 每月應(yīng)至少進行一次全檢，并有相應(yīng)的記錄。
5.3.2.6 應(yīng)有措施確保檢驗電子記錄、電子數(shù)據(jù)的安全性，如放射化學(xué)純度、殘留溶劑等檢驗數(shù)據(jù)應(yīng)定期進行備份，備份的數(shù)據(jù)應(yīng)容易獲取且防止數(shù)據(jù)丟失。
典型缺陷示例：
氟[18F]脫氧葡糖注射液批檢驗記錄未記錄放射化學(xué)純度檢測使用的展開劑乙腈-水（95:5）的配制批號。
5.3.3 锝[99mTc]放射性藥品質(zhì)量控制檢查要點
锝[99mTc]放射性藥品的制備涉及的環(huán)節(jié)較多，除高锝[99mTc]酸鈉注射液和注射用配套藥盒必須符合相應(yīng)的質(zhì)量標準外，對最終的成品必須進行質(zhì)量檢驗。
由于锝[99mTc]的物理半衰期僅為6.02小時，為此，以其制備的藥品必須在制備后數(shù)十分鐘或數(shù)小時內(nèi)使用，不可能在完成全部質(zhì)量檢驗后才發(fā)貨或使用，因此锝[99mTc]放射性藥品的質(zhì)量控制項目分為兩類：發(fā)貨或使用前必須進行檢驗的項目（如性狀、pH值、放射化學(xué)純度、放射性活度、顆粒大?。⒖梢赃厵z驗邊發(fā)貨或使用的質(zhì)量控制項目（如細菌內(nèi)毒素、無菌、生物分布等）。
锝[99mTc]放射性藥品的質(zhì)量控制的現(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注但不限于：
5.3.3.1 應(yīng)具備與檢驗相適應(yīng)的環(huán)境、儀器和設(shè)備（如活度計、γ能譜儀、放射性色譜掃描儀或锝分析儀等）。
5.3.3.2 制備和檢驗含锝[99mTc]放射性藥品的相關(guān)人員，應(yīng)具備放射性藥品的有關(guān)知識，并經(jīng)相應(yīng)的培訓(xùn)。
5.3.3.3 應(yīng)完成規(guī)定的放行前檢驗和放行審核，符合規(guī)定后方可放行，并有相應(yīng)的記錄。
5.3.3.4 應(yīng)按照國家藥品標準進行檢驗。若放射化學(xué)純度采用自擬的快速法進行檢驗的，應(yīng)對自擬的快速法進行方法驗證，并有驗證記錄和定期再驗證記錄。
5.3.3.5 應(yīng)制定邊檢驗邊放行的檢驗項目和操作規(guī)程，明確具體的項目（如無菌、細菌內(nèi)毒素、生物分布）、檢驗周期（連續(xù)6批樣品全檢合格后可定期抽驗，依據(jù)檢驗結(jié)果規(guī)定抽驗時間間隔）。
5.3.3.6 應(yīng)有對在同一操作規(guī)范下（如同一廠家的鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器、同一廠家的凍干藥盒）制備的至少連續(xù)6批樣品進行全檢的記錄和報告。
5.3.3.7 應(yīng)建立新購置的鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器的質(zhì)量檢驗規(guī)程，明確檢驗要求。
5.3.3.8 對于新增供應(yīng)商購進的鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器，用于制備含锝[99mTc]放射性藥品前，應(yīng)有對其淋洗得到的高锝[99mTc]酸鈉注射液的全檢記錄和報告（核純度項可只檢含鉬[99Mo]量）。
5.3.3.9 若同一廠家生產(chǎn)的連續(xù)多批（6批以上）鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器淋洗得到的高锝[99mTc]酸鈉注射液的細菌內(nèi)毒素和無菌檢驗結(jié)果均符合規(guī)定，則從該廠家生產(chǎn)的鉬[99Mo]-锝[99mTc]發(fā)生器淋洗所得高锝[99mTc]酸鈉注射液的細菌內(nèi)毒素和無菌檢查可定期進行。但每月至少對高锝[99mTc]酸鈉注射液進行一次全檢。
5.3.3.10 新購進或更換所使用的注射用配套藥盒批號時，應(yīng)對首批制備的锝[99mTc]放射性藥品進行驗證性全檢，有記錄和報告。
典型缺陷示例：
成品放行前未按《锝[99mTc]放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》要求，確認在發(fā)貨或使用前已完成必須檢驗的項目，包括性狀、pH值、放射化學(xué)純度、放射性活度和顆粒大小。
5.3.4 放射性藥品檢驗儀器檢查要點
放射性藥品檢測時，需用到放射性測量相關(guān)的儀器，主要有多道γ譜儀、放射性活度計、放射性色譜掃描儀、γ計數(shù)器、液體閃爍計數(shù)器等。儀器檢查應(yīng)關(guān)注如下幾個方面：
5.3.4.1多道γ譜儀
多道γ譜儀（以下簡稱γ譜儀）一般由探測器、連續(xù)可調(diào)的高壓電源、線性放大器、多道脈沖幅度分析器和譜數(shù)據(jù)分析處理系統(tǒng)組成。此外，還應(yīng)配有鉛屏蔽室以減小本底。通常使用的γ譜儀，以探測器分為兩類，碘化鈉探測器、半導(dǎo)體（如高純鍺）探測器。γ譜儀經(jīng)能量與效率刻度后，利用γ能譜分析軟件對樣品譜進行分析，可得到待測樣品中放射性核素的主要光子能量及放射性活度，從而進行放射性核素鑒別及放射性核純度分析。對該儀器的檢查應(yīng)關(guān)注：
5.3.4.1.1 應(yīng)制定能量與效率刻度操作規(guī)程，應(yīng)使用標準源進行能量與效率刻度，明確刻度周期，并有能量刻度數(shù)據(jù)及報告，能量刻度數(shù)據(jù)及報告結(jié)果應(yīng)真實可靠，與原始數(shù)據(jù)一致。
5.3.4.1.2 應(yīng)制定期間核查規(guī)程，在校準周期內(nèi)對多道γ譜儀進行周期性核查。
5.3.4.1.3 應(yīng)有保存完整的譜圖及原始數(shù)據(jù)，測定結(jié)果應(yīng)可追溯。
5.3.4.2 放射性活度計
放射性活度計（以下簡稱活度計）一般由4πγ電離室、顯示示值的電測系統(tǒng)組成?？捎糜诜派湫曰疃龋舛龋?、半衰期的測定。對該儀器的檢查還應(yīng)關(guān)注：
5.3.4.2.1 應(yīng)對該儀器定期檢定，檢定的核素應(yīng)包含待測放射性藥品含有的核素。
5.3.4.2.2 應(yīng)制定期間核查規(guī)程，在檢定周期內(nèi)對活度計進行定期檢查。
5.3.4.2.3 應(yīng)考慮配備與所生產(chǎn)核素品種相適應(yīng)的長壽命監(jiān)督源，以監(jiān)督活度計的穩(wěn)定性。
5.3.4.2.4 應(yīng)考慮配備數(shù)據(jù)打印功能打印機或連接計算機保存數(shù)據(jù)，檢驗結(jié)果應(yīng)可追溯。
5.3.4.2.5 活度計布局應(yīng)合理，不得與放射性色譜掃描儀或其他放射性測量儀器距離太近（影響計數(shù)）。如有必要，應(yīng)在活度計電離室外增加輻射防護屏蔽設(shè)施（如用鉛磚防護或置于鉛屏蔽手套箱中）。
5.3.4.3 放射性色譜掃描儀
放射性色譜掃描儀一般由放射性探頭、掃描儀主機組成，部分型號的儀器運行時需要P10氣體（氬氣:甲烷=9:1）。該儀器通過對經(jīng)色譜（紙色譜或硅膠色譜）展開后的樣品進行連續(xù)掃描，測定其放射性分布，計算放射化學(xué)純度。對該儀器的檢查還應(yīng)關(guān)注：
5.3.4.3.1 應(yīng)對該儀器定期校準或者自校準，如果進行自校準應(yīng)建立自校準操作規(guī)程并配備自校準用標準源。
5.3.4.3.2 應(yīng)對自校準結(jié)果進行分析，確認該儀器的可用性。
5.3.4.3.3 應(yīng)有保存完整的譜圖及原始數(shù)據(jù)，測定結(jié)果應(yīng)可追溯。
5.3.4.4 γ計數(shù)器（含锝分析儀）
γ計數(shù)器主要由探頭、計數(shù)裝置和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)組成，用于測定放射性計數(shù)。對該儀器的檢查應(yīng)關(guān)注：
5.3.4.4.1 應(yīng)對該儀器定期校準，校準的核素應(yīng)包含待測放射性藥品含有的核素。
5.3.4.4.2 應(yīng)制定期間核查規(guī)程，在校準周期內(nèi)對γ計數(shù)器的線性進行周期性核查。
5.3.4.4.3 應(yīng)考慮配備數(shù)據(jù)打印功能打印機或連接計算機保存數(shù)據(jù)，檢驗結(jié)果應(yīng)可追溯。
5.3.4.5 液體閃爍計數(shù)器
液體閃爍計數(shù)器一般由樣品傳送、輻射探測、數(shù)據(jù)處理等系統(tǒng)組成，可測量發(fā)射α、β射線核素的放射性活度。對該儀器的檢查應(yīng)關(guān)注：
5.3.4.5.1 應(yīng)對該儀器定期校準。
5.3.4.5.2 應(yīng)制定期間核查規(guī)程，在校準周期內(nèi)使用監(jiān)督源定期檢查，以監(jiān)督儀器的穩(wěn)定性。
5.3.4.5.3 應(yīng)有保存完整的譜圖及原始數(shù)據(jù)，測定結(jié)果應(yīng)可追溯。
5.3.4.5.4 應(yīng)布局合理，位于可有效避光的區(qū)域。
5.3.5 放射性藥品檢驗項目檢查要點
放射性藥品主要涉及的放射性檢測項目有放射性核素鑒別、放射化學(xué)純度、放射性核純度、放射性活（濃）度、部分品種還涉及生物分布等。
5.3.5.1 放射性核素鑒別
放射性核素鑒別主要方法有γ譜儀法、半衰期法、質(zhì)量吸收系數(shù)法。
γ譜儀法系指利用γ譜儀測定樣品的γ射線能譜，與該核素固有的γ射線能譜比較，進行核素鑒別。測得的主要光子的能量與待測核素固有能量相比，若在±10keV或±6%的范圍內(nèi)（取較大者），可判斷為同一種放射性核素。
半衰期法系指在與儀器刻度條件相同的測定條件下，測得的半衰期與固有半衰期比較，進行核素鑒別。通常每隔一定時間測定樣品的放射性活度，記錄測量時間和活度值，應(yīng)至少測定3個點，測定時間應(yīng)不低于固有半衰期的1/4，誤差應(yīng)不大于±5%。
質(zhì)量吸收系數(shù)法系指將樣品制成一個薄膜源，利用不同吸收片覆蓋，置于合適的計數(shù)器下單獨并連續(xù)測定其計數(shù)率，根據(jù)不同吸收厚度計算其質(zhì)量吸收系數(shù)。將計算結(jié)果與純的同種核素在相同條件下測得的質(zhì)量吸收系數(shù)比較，進行核素鑒別。若誤差在±10%范圍內(nèi)，可判斷為同一種放射性核素。
對該項目的檢查時應(yīng)關(guān)注：以上項目的檢查結(jié)果真實可靠，數(shù)據(jù)可追溯。
5.3.5.2 放射性核純度
放射性藥品中可能存在放射性核素雜質(zhì)，必須根據(jù)射線性質(zhì)及對人體的輻射危害程度，確定其限量要求。一般用多道γ譜儀進行測定。檢查時應(yīng)關(guān)注：
5.3.5.2.1 待測樣品形狀、大小應(yīng)與標準源相同。
5.3.5.2.2 待測樣品與探測器的幾何位置應(yīng)與對儀器效率刻度時標準源的幾何位置一致（如配置樣品架等）。
5.3.5.2.3 應(yīng)根據(jù)儀器的檢出限及放射性核純度的限度要求，確定待測樣品主峰需達到的放射性計數(shù)，使核雜質(zhì)能夠有效檢出（如果主峰計數(shù)過低，核雜質(zhì)可能檢測不到）。
5.3.5.2.4 因碘化鈉探測器分辨率低，若待測核素的γ光子能量差別較大，可用碘化鈉探測器測定；若待測核素的γ光子能量相近（如碘[125I]），須用高純鍺或其他半導(dǎo)體探測器測定。
5.3.5.3 放射化學(xué)純度
放射化學(xué)純度測定過程包括不同化學(xué)成分的分離及不同化學(xué)成分的放射性測量。一般采用紙色譜法、薄層色譜法及高效液相色譜法。以氟[18F]脫氧葡糖注射液薄層色譜法試驗為例，吸取本品適量，點于硅膠G薄層板上，以乙腈-水（95:5）為展開劑，展開，晾干，用適宜的放射性檢測器測定放射性分布，計算Rf值，測定放射化學(xué)純度。
檢查時應(yīng)關(guān)注：
5.3.5.3.1 紙色譜和薄層色譜展開用容器應(yīng)能密閉，以保證展開結(jié)果正確。
5.3.5.3.2 如需對照品作為對照，應(yīng)注明對照品的來源。
5.3.5.3.3 檢驗結(jié)果應(yīng)真實可靠，數(shù)據(jù)應(yīng)可追溯。
5.3.5.4 放射性活（濃）度
放射性活（濃）度通常用活度計進行測定。檢查時應(yīng)關(guān)注：
5.3.5.4.1 測定樣品的活度應(yīng)在活度計測量范圍內(nèi)（樣品活度超出測量范圍會造成結(jié)果不準確，如對锝[99mTc]，活度計的測量范圍為3.7×105～3.7×1010 Bq）。
5.3.5.4.2 測定時應(yīng)記錄或打印活度讀數(shù)，同時應(yīng)記錄測定時間（放射性活度與測定時間是密切相關(guān)的）；如果讀數(shù)較低，最后一位有變化，應(yīng)重復(fù)測量十次，取平均值。
5.3.5.4.3 當(dāng)測定放射性濃度時，應(yīng)使用經(jīng)計量的移液器取樣。
5.3.5.5 放射性藥品的生物分布
放射性藥品的生物分布是將放射性藥品注入生物體內(nèi)，考察在不同臟器和組織中分布情況的檢測項目。一般采用放射性活度計、γ計數(shù)器進行測定。檢查時應(yīng)關(guān)注：
5.3.5.5.1 應(yīng)按各品種項下生物分布檢查方法制定操作規(guī)程。
5.3.5.5.2 所用實驗動物應(yīng)來源清楚，有出廠合格證明。
5.3.5.5.3 應(yīng)根據(jù)待測臟器或組織的活度大小及儀器的測量范圍，選用合適的儀器測定，以保證能有效測定。
5.3.5.5.4 實驗人員應(yīng)有相應(yīng)資質(zhì)（實驗動物從業(yè)人員相關(guān)證明材料）。
5.3.5.5.5 實驗環(huán)境及設(shè)施應(yīng)符合國家相關(guān)要求。
典型缺陷示例：
（1）顆粒圖像處理儀不具備審計追蹤或日志功能，企業(yè)未能對攝像機參數(shù)的修改采取額外的控制措施。
（2）企業(yè)未按照規(guī)定對薄層掃描儀的參數(shù)設(shè)置和電子記錄進行定期審核。
（3）企業(yè)未對高純鍺能譜分析儀和液體閃爍分析儀的軟件功能進行確認。
5.4 放射性藥品質(zhì)量保證檢查要點
放射性藥品質(zhì)量保證檢查方面應(yīng)重點關(guān)注如下幾點：
5.4.1 應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準后方可實施。
5.4.2 應(yīng)當(dāng)建立變更控制的相關(guān)操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負責(zé)變更控制。
5.4.3 各部門負責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。
5.4.4 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程、文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。
5.4.5 質(zhì)量管理部門應(yīng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商，尤其是生產(chǎn)商的質(zhì)量體系進行質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。
5.4.6 應(yīng)建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析制度，按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性。
5.4.7 企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，制定相應(yīng)操作程序。發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，應(yīng)及時采取有效的措施控制，詳細記錄事件的經(jīng)過、評價、調(diào)查和處理等有關(guān)情況，并按規(guī)定上報。
5.4.8 對于邊檢驗邊放行的放射性藥品，企業(yè)發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量問題的，應(yīng)立即通知使用單位停止使用，應(yīng)建立放射性藥品追蹤系統(tǒng)，及時發(fā)現(xiàn)和控制質(zhì)量安全不良事件，并向臨床相關(guān)人員提供必要的信息和技術(shù)指導(dǎo)。
典型缺陷示例：
（1）動態(tài)生產(chǎn)分裝時出現(xiàn)活度計顯示異常，分裝異常（分液針未插入產(chǎn)品瓶），企業(yè)對該偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響評估不充分，偏差原因調(diào)查及糾正預(yù)防措施不到位。
（2）企業(yè)未按照文件規(guī)定對部分超標結(jié)果啟動糾正預(yù)防措施。
（3）進入潔凈區(qū)的工作人員培訓(xùn)未涵蓋微生物學(xué)基礎(chǔ)知識。
來源：國家藥監(jiān)局
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