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IVRT試驗（體外釋放試驗）是表征和評價外用半固體制劑性能的有效手段，體外釋放速率可以反映藥物的溶解度、粒徑、劑型流變性等多種理化參數(shù)，可辨別處方和工藝變化對制劑的影響，是外用制劑產(chǎn)品開發(fā)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性考察及產(chǎn)品批準后變更的重要質(zhì)量控制項目。

不同于IVPT（體外透皮試驗），IVRT主要用人工膜或合成膜進實驗,具有可操作性強，重現(xiàn)性高，且靈敏度相對較高的特點。它可以有效的評估受試制劑和參比制劑是否存在差異性。早在1997年，F(xiàn)DA首次對IVRT試驗相關研究的參數(shù)進行了闡述。后續(xù)PMDA[1]、EMA[2]、USP[3]相繼闡述了IVRT試驗的相關參數(shù)的設置以及可接受標準。近期，CDE[4]發(fā)布的皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）也表明了體外釋放試驗對于外用半固體制劑質(zhì)量研究的重要性。但是體外釋放試驗所反應出的藥物釋放速率并不是該制劑在體內(nèi)的真實的釋放速率，它不能預測所測釋放速率的差異是否會影響體內(nèi)生物利用度，也不能確定這種差異的確切性質(zhì)。

 

1、IVRT的釋放原理及示意圖

 

對于外用半固體制劑（主要包括：乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑、糊劑、懸浮液、乳液及泡沫劑等）。其體外釋放的原理我們可通過下圖進行輔助說明。

樣品在經(jīng)過一段較短的滯后期后，藥物從半固體制劑中釋放到接受介質(zhì)中的動力學方程為：

 

 

其中：m為藥物釋放量

 

Q為藥物在溶液中和混懸在基質(zhì)中的總量

 

Dm為半固體基質(zhì)中藥物的擴散系統(tǒng)

 

Cs為藥物溶解度

 

t為釋放時間

 

m對作圖呈線性關系，斜率為

 

 

也是該待測物質(zhì)在接受介質(zhì)中的釋放速率。

 

2、方法開發(fā)

 

對于體外釋放試驗的方法開發(fā)，主要分為以下幾個步驟：

 

 

1、擴散池的選擇

 

IVRT方法中最常見的裝置為立式擴散池，也可以用浸沒池和流通池。立式擴散池如圖所示。

 

 

2、人工膜的選擇

 

對于體外釋放釋放中人工膜的選擇，各法規(guī)及指南中給出了不同的參考標準，如下表所示：

 

 

對于人工膜的處理，我們需要進行膜惰性的考察，即將膜放置在相關溫度的接受液中進行孵化，考察人工膜是否會對樣品的釋放產(chǎn)生影響，（樣品吸附或又到降解）至少重復測定3次。在人工膜使用前，我們還需要接受介質(zhì)中浸泡（一般≥30分鐘），以確保人工膜在制造時添加的增塑劑被有效除去。最后確定膜的正反面后進行使用。

 

3、分析方法的建立

 

分析方法主要是指檢測時所用的高效液相或紫外色譜等檢測方法，這里值得注意的是，我們在建立方法時除了分析方法要具有足夠的靈敏度之外，還需考察接受介質(zhì)及所用人工膜是否會對樣品檢測產(chǎn)生干擾。體外釋放試驗一般采用多點校正曲線法進行評價樣品與參比制劑的相似程度。

 

4、體外釋放試驗參數(shù)的考察

 

Ø  體外釋放試驗需要進行考察確定的參數(shù)主要包括：上樣量、接受介質(zhì)、試驗的時長及采樣點、重復次數(shù)以及膜溫度等。

 

Ø  通常建議上樣量在0.3~2g之間，各指南上對上樣量也有相關的要求。在上樣過程中應避免產(chǎn)生氣泡，宮體室應關閉以防止與膜接觸的藥物中揮發(fā)性成分蒸發(fā)導致藥物成分發(fā)生改變；

 

Ø  接受介質(zhì)一般為pH5~7的水性緩沖液、水以及水和醇的混合液等均一溶液，也可針對相應的藥物在規(guī)定限度內(nèi)加入不同比例的表面活性劑，接受介質(zhì)的體積一般至少是飽和體積的3~10倍（這里也類似于溶出試驗中的3~10 倍的漏槽條件）若真針對一些特殊的難溶藥物，也可使用一些特殊的有機溶劑（四氫呋喃、二甲基亞砜等）；

 

Ø  對于試驗時長和采樣點，USP《1724》及FDA IVRT指南[5]中明確指出，試驗時長通常為4~6小時，每小時至少取樣1次，因體外釋放速率有一定的滯后期，所以穩(wěn)態(tài)動力學是根據(jù)1小時后的時間點來計算的。至少選擇5個采樣時間點，以保證或得良好的釋放率。應精確控制采樣時間，以確保采樣時間在預定的耐用性考察范圍內(nèi)。采樣后補充同等劑量的接受介質(zhì)時需注意動作輕柔，避免膜下產(chǎn)生氣泡。

 

Ø  這里的重復次數(shù)是指同時進行檢測的樣品數(shù)量，一般試驗的樣品量為6個劑量單位，也可根據(jù)不同劑型的特點，進行樣品數(shù)量的增加，但是一般推薦的樣品數(shù)量為6個或12個。

 

Ø  不同于溶出試驗，體外釋放試驗膜的溫度為32℃±1℃，因為皮膚表面的溫度要低于體內(nèi)溫度，而對于一些內(nèi)用的半固定產(chǎn)品，溫度應設置為37℃±1℃，如直腸和陰道用品等。PMDA中對接受液及膜溫度的控制更為嚴格（32℃±0.5℃），可能考慮溫度對外用制劑藥物的釋放的影響較大。

 

IVRT試驗對于外用半固體制劑的質(zhì)量評價具有非常重要的作用，需要我們分析人更加深入的進行研究。以上對于體外釋放度（IVRT）試驗原理及方法開發(fā)的一些實驗條件和評判標準為對參考文獻的個人理解，僅供參考。

 

參考文獻

 

[1]  PMDA 皮膚局部適用制劑（半固體制劑和貼劑）

 

[2]  EMA：外用制劑質(zhì)量和等效性指南草案

 

[3]  USP《1724》_半固體藥物制劑：性能測試

 

[4]  皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）