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摘要

 

目的 分析硝苯地平控釋片仿制藥注冊(cè)申報(bào)藥學(xué)常見(jiàn)問(wèn)題，以期為該制劑的研發(fā)及生產(chǎn)提供參考。方法 結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)和審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)硝苯地平控釋片仿制藥注冊(cè)申報(bào)中處方研究、生產(chǎn)工藝研究以及質(zhì)量控制等方面常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析。結(jié)果與結(jié)論 硝苯地平控釋片具有一定技術(shù)難度和個(gè)藥特色，應(yīng)在滲透泵控釋技術(shù)基礎(chǔ)上，結(jié)合參比制劑及硝苯地平控釋片特性進(jìn)行全面研究，以保證仿制制劑與參比制劑質(zhì)量等同。

 

【關(guān)鍵詞】仿制藥；硝苯地平；滲透泵技術(shù)；控釋制劑；處方工藝；質(zhì)量控制

 

硝苯地平是１，４-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，具有抑制鈣離子（Ca2+）內(nèi)流作用，能松弛血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，提高心肌對(duì)缺血的耐受性，同時(shí)能擴(kuò)張周圍小動(dòng)脈，降低外圍血管阻力，從而使血壓下降，臨床上適用于冠心病和高血壓的治療［1］。

 

硝苯地平控釋片是由 Alza 公司基于雙室滲透泵釋藥技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新劑型，于1989年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA)）批準(zhǔn)在美國(guó)上市（商品名：Procandia X；規(guī)格：30、60、90 mg），于1994年獲準(zhǔn)進(jìn)口我國(guó)（商品名：拜新同；規(guī)格：30、60ｍｇ），當(dāng)前已在全球多個(gè)國(guó)家上市銷售。硝苯地平控釋片采用雙室滲透泵控釋技術(shù)，可使硝苯地平以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)恒速釋放，保持血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，平穩(wěn)降壓，較普通片可降低給藥頻次，提高患者服藥順應(yīng)性［2］。硝苯地平控釋片具有一定技術(shù)難度，且我國(guó)心絞痛及高血壓等慢性病患者基數(shù)較大，該制劑具有較高技術(shù)含量和經(jīng)濟(jì)效益，備受行業(yè)關(guān)注。近年來(lái)硝苯地平控釋片仿制藥申報(bào)量較大，本研究就該制劑注冊(cè)申報(bào)中藥學(xué)常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，以期為研發(fā)及生產(chǎn)提供參考。本研究將常見(jiàn)問(wèn)題歸納為處方研究、生產(chǎn)工藝研究及質(zhì)量控制等幾個(gè)方面進(jìn)行闡述。

 

1、處方研究常見(jiàn)問(wèn)題

 

硝苯地平控釋片為滲透泵型控釋制劑，主要結(jié)構(gòu)包含助推層、含藥層、半透膜包衣、釋藥小孔及薄膜包衣。釋藥機(jī)制為助推層吸水膨脹后推動(dòng)含藥層中藥物通過(guò)半透膜上釋藥小孔恒速釋放［３］。仿制制劑研發(fā)應(yīng)保證釋藥機(jī)制與參比制劑相同，即片劑關(guān)鍵功能結(jié)構(gòu)與參比制劑一致，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行后續(xù)處方研究。

 

1.1 輔料種類及用量選擇

 

硝苯地平控釋片原研制劑已在國(guó)內(nèi)外上市多年，部分輔料信息已在相關(guān)專利文獻(xiàn)中以及俄羅斯、英國(guó)和德國(guó)等藥監(jiān)機(jī)構(gòu)網(wǎng)站上公布［４-７］，可初步作為輔料種類選擇依據(jù)。部分申請(qǐng)人不經(jīng)篩選直接采用調(diào)研處方進(jìn)行研發(fā)，由于后續(xù)多個(gè)工序均可能影響藥物釋放，建議進(jìn)一步結(jié)合制劑特點(diǎn)、原輔料相容性及生產(chǎn)工藝等研究情況對(duì)處方組成進(jìn)行確認(rèn)或優(yōu)化。若輔料種類選擇與原研制劑差異較大，還應(yīng)結(jié)合釋藥機(jī)制及體外溶出等綜合評(píng)估其合理性。由于含藥層、助推層、半透膜包衣處方中多個(gè)關(guān)鍵輔料（如：聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素、聚乙二醇等）均可能對(duì)藥物釋放產(chǎn)生影響［８］，建議關(guān)注仿制制劑輔料種類及用量研究，提供篩選過(guò)程及確定依據(jù)。另外，輔料型號(hào)對(duì)藥物釋放存在影響，如聚氧乙烯輔料不同型號(hào)對(duì)應(yīng)不同分子量，含藥層常選擇低分子量聚氧乙烯作為分散基質(zhì)用于混懸藥物，而助推層常選擇高分子量聚氧乙烯作為膨脹劑從而產(chǎn)生釋藥動(dòng)力［９］，應(yīng)在處方研究時(shí)對(duì)輔料型號(hào)予以關(guān)注。

 

1.2 原輔料控制

 

本品為滲透泵型控釋制劑，其釋藥動(dòng)力主要來(lái)自助推層?？紤]硝苯地平為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（bio-pharmaceutics classification system，BCS)）Ⅱ類化合物［10］，為低溶解性藥物，原料藥粒徑可能對(duì)藥物釋放產(chǎn)生影響，尤其是粒徑較大時(shí)可能堵塞釋藥孔，疊加大粒徑引起的溶解速度變緩效應(yīng)，很可能改變控釋片零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)。因此，需關(guān)注原料藥粒徑對(duì)釋藥行為的影響，其不應(yīng)掩蓋控釋制劑本身的釋藥行為，建議結(jié)合研究及大生產(chǎn)情況擬定合理控制范圍并訂入原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。另外，部分申請(qǐng)人選用的原料藥獲批時(shí)間較早，其質(zhì)量控制與現(xiàn)行要求存在一定差距，為進(jìn)一步保證產(chǎn)品質(zhì)量，建議參考國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)資料酌情完善硝苯地平內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

 

輔料不同型號(hào)間性質(zhì)存在差異，如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素及聚乙二醇等輔料均存在多個(gè)型號(hào)，需在輔料部分對(duì)型號(hào)予以明確。部分申請(qǐng)人對(duì)半透膜包衣粉內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)研究不完善，若半透膜包衣粉組成含醋酸纖維素時(shí)，其中醋酸纖維素中的乙酰化率影響水的滲透性[11]，進(jìn)而對(duì)藥物釋放產(chǎn)生影響，需關(guān)注該輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含乙?；靠刂啤Ｈ舭胪改ぐ虏捎么姿崂w維素全配方包衣預(yù)混劑，部分申請(qǐng)人制定內(nèi)控較為簡(jiǎn)單，建議參考《中國(guó)藥典》2020 年版四部醋酸纖維素標(biāo)準(zhǔn)完善該輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。其他各輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)原則上不應(yīng)低于現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》2020 年版標(biāo)準(zhǔn)。

 

2、生產(chǎn)工藝研究常見(jiàn)問(wèn)題

 

硝苯地平控釋片常規(guī)工藝流程為含藥層制備、助推層制備、壓制雙層片芯、功能性半透膜包衣、激光打孔、非功能性薄膜包衣［12］。本品較常規(guī)口服普通片技術(shù)難度大、工序步驟多、生產(chǎn)周期長(zhǎng)，且多個(gè)工藝步驟均可能對(duì)成品質(zhì)量產(chǎn)生影響，生產(chǎn)工藝研究部分應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。

 

2.1 生產(chǎn)環(huán)境

 

硝苯地平對(duì)光敏感，普通光照及自然光條件下均可產(chǎn)生明顯降解雜質(zhì)，藥品生產(chǎn)過(guò)程需關(guān)注光照影響［13］。部分申請(qǐng)人未對(duì)硝苯地平光照暴露情況進(jìn)行研究，建議對(duì)車間照度進(jìn)行考察，尤其是原料藥直接暴露的生產(chǎn)工序，如對(duì)含藥層制備、壓片及半透膜包衣等過(guò)程的光源照度及暴露時(shí)間進(jìn)行考察，并提供支持性研究資料，根據(jù)上述研究及實(shí)際工藝驗(yàn)證使用的光源情況細(xì)化生產(chǎn)工藝避光操作，不建議超出照度或暴露時(shí)間的研究范圍。另外，本品處方中含有易吸濕輔料（如氯化鈉等），達(dá)到臨界濕度后吸濕增重顯著增加［14］，而且在激光打孔工序后，較高濕度還可能使藥物從釋藥孔道滲出，建議在生產(chǎn)中關(guān)注車間濕度情況，必要時(shí)評(píng)估車間濕度上限對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響。

 

2.2 激光打孔

 

激光打孔為本品關(guān)鍵工藝之一，合適的釋藥孔徑有助于藥物恒速釋放［15］。大多申請(qǐng)人可對(duì)釋藥孔徑大小進(jìn)行研究，此處需關(guān)注仿制制劑釋藥孔徑范圍制定依據(jù)不應(yīng)僅僅依靠參比制劑釋藥孔徑測(cè)定結(jié)果，還需結(jié)合產(chǎn)品溶出行為等進(jìn)一步篩選確認(rèn)。

 

近年來(lái)隨著激光打孔設(shè)備技術(shù)提升，為控釋制劑發(fā)展提供了基礎(chǔ)。激光打孔工藝與設(shè)備關(guān)聯(lián)性較大，部分申請(qǐng)人僅考察打孔孔徑大小等簡(jiǎn)要參數(shù)，未結(jié)合設(shè)備原理及釋藥機(jī)制等進(jìn)行全面研究，還存在工藝描述不詳實(shí)問(wèn)題。因此，一方面應(yīng)加強(qiáng)對(duì)激光打孔相關(guān)參數(shù)的深入研究，如打孔孔徑、激光功率、打孔速度、孔距中心位置及打孔深度等，提供參數(shù)篩選范圍及制定依據(jù)相關(guān)資料。以上參數(shù)可能存在交叉效應(yīng)，如激光功率與打孔深度一般呈正相關(guān)，應(yīng)結(jié)合不同參數(shù)對(duì)溶出行為的影響，并結(jié)合大生產(chǎn)實(shí)際操作參數(shù)制定合理范圍。另一方面，還需結(jié)合激光打孔設(shè)備工作原理細(xì)化工藝描述，如開(kāi)始打孔前含藥層顏色識(shí)別，確認(rèn)在含藥層打孔；打孔后如何保證對(duì)未打孔藥片、多孔藥片、孔距中心位置及孔徑大小超過(guò)設(shè)定范圍的藥片剔廢。必要時(shí)可將設(shè)備調(diào)試、剔廢挑戰(zhàn)等操作補(bǔ)充在工藝描述中，進(jìn)一步確保該工序中間產(chǎn)品質(zhì)量可控。

 

2.3 半透膜包衣

 

半透膜為剛性結(jié)構(gòu)膜，對(duì)于維持半透膜內(nèi)外滲透壓起決定性作用。半透膜常采用不溶于水的醋酸纖維素、乙基纖維素等為主要材料，并添加適量的增塑劑（如鄰苯二甲酸酯、甘油酯、聚乙二醇等）增加膜的柔韌性，其組成及用量影響水的滲透性［16］，進(jìn)而影響藥物釋放，半透膜組成及用量范圍可在處方研究部分考察。由于半透膜包衣材料不溶于水，包衣液配制時(shí)多采用有機(jī)溶劑（如丙酮、乙醇等），應(yīng)關(guān)注配制過(guò)程攪拌參數(shù)及時(shí)間，避免分層或結(jié)塊，確保包衣操作前可分散或溶解完全。

 

另外，半透膜包衣易忽略包衣老化研究，部分申請(qǐng)人未單獨(dú)進(jìn)行研究，實(shí)際在包衣干燥除溶劑過(guò)程，或維持一定溫度放置一定時(shí)間等包衣成膜及固化過(guò)程均可理解為廣義的包衣老化，其主要通過(guò)熱處理使包衣聚合物分子脫溶劑化，交聯(lián)堆積進(jìn)而形成致密膜[17］。包衣老化操作對(duì)藥物釋放存在影響，部分產(chǎn)品批間溶出存在差異、穩(wěn)定性考察期間溶出行為變化均可能與包衣老化研究不充分存在潛在聯(lián)系。由于半透膜對(duì)藥物釋放影響較大，建議對(duì)半透膜包衣相關(guān)參數(shù)進(jìn)行充分研究，并結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況收緊參數(shù)范圍，以保證批間質(zhì)量一致。

 

3、質(zhì)量控制常見(jiàn)問(wèn)題

 

質(zhì)量控制是保證產(chǎn)品合格的重要指標(biāo)，是評(píng)價(jià)仿制制劑與參比制劑藥學(xué)質(zhì)量是否一致的標(biāo)尺，也是審評(píng)中重點(diǎn)關(guān)注部分。由于本品為復(fù)雜控釋制劑，部分申請(qǐng)人僅對(duì)一批參比制劑進(jìn)行研究代表性不足，建議采用多批自制制劑與多批參比制劑進(jìn)行全面對(duì)比，此處不局限于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察項(xiàng)，建議從多個(gè)維度進(jìn)行對(duì)比，以保證仿制制劑與參比制劑具有可比性。

 

3.1 制劑質(zhì)量控制

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常見(jiàn)問(wèn)題集中在有關(guān)物質(zhì)、溶出度及含量等考察項(xiàng)，以下將分別論述。

 

有關(guān)物質(zhì)方法可參考國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)資料進(jìn)行開(kāi)發(fā)，國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)之間檢測(cè)波長(zhǎng)、流動(dòng)相等多個(gè)色譜條件存在較大差異，建議采用含適量雜質(zhì)的樣品（如適度降解樣品）對(duì)分析方法進(jìn)一步比較研究和優(yōu)化，根據(jù)雜質(zhì)的檢出能力選擇適宜的色譜條件。因本品含高分子輔料，可能存在雜質(zhì)提取不完全問(wèn)題，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下供試品溶液處理方式進(jìn)行研究（如提取方法、提取時(shí)間等），確保雜質(zhì)可提取完全，還應(yīng)關(guān)注是否采用保護(hù)柱、輔料溶劑峰干擾等。

 

美國(guó)藥典（United States Phamacopoeia, USP )nifedipine extended-release tablets 標(biāo)準(zhǔn)中收載的多個(gè)溶出度方法均含表面活性劑（十二烷基硫酸鈉或聚山梨酯80），若擬定溶出度方法采用表面活性劑，需對(duì)其添加的種類及濃度進(jìn)行篩選。另外，本品溶出測(cè)定時(shí)片劑釋藥孔在溶出杯中朝向可能對(duì)溶出產(chǎn)生影響，如釋藥孔朝下，釋放的混懸液易與溶出杯黏連，影響釋藥從而使批內(nèi)溶出差異增大，此種情況可考慮對(duì)使用沉降籃進(jìn)行研究。溶出度限度需結(jié)合控釋制劑零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)特性，需擬定階段時(shí)間間隔內(nèi)每小時(shí)內(nèi)平均溶出速率，溶出度考察時(shí)間點(diǎn)限度范圍應(yīng)符合《化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求［18］。

 

根據(jù)原研制劑在 FDA等多個(gè)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)公布的說(shuō)明書(shū)［19］，本品每片含10％硝苯地平過(guò)量投料，因此需結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研及多批參比制劑含量實(shí)測(cè)結(jié)果擬定合理含量控制范圍，含量均勻度項(xiàng)下標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值 Ａ也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)修訂。在含量測(cè)定供試品處理過(guò)程也同樣需關(guān)注藥物提取方式及提取時(shí)間的篩選。

 

3.2 乙醇劑量?jī)A瀉

 

本品屬調(diào)釋制劑，飲用含乙醇飲料可能會(huì)影響藥物從調(diào)釋制劑中釋放，乙醇會(huì)改變藥物釋放特性，導(dǎo)致藥物過(guò)快釋放，并改變藥物體內(nèi)暴露量，進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性［20］。因此本品需進(jìn)行乙醇劑量?jī)A瀉試驗(yàn)研究，在體外考察不同乙醇濃度介質(zhì)對(duì)藥物的釋放，評(píng)估乙醇導(dǎo)致劑量?jī)A瀉的可能性。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）及美國(guó)FDA均已發(fā)布乙醇劑量?jī)A瀉相關(guān)研究指南［21-22］，申請(qǐng)人需選擇合適考察條件，對(duì)比研究不同乙醇濃度下仿制制劑與參比制劑釋放趨勢(shì)，以確保仿制制劑在乙醇介質(zhì)劑量?jī)A瀉風(fēng)險(xiǎn)不高于參比制劑。

 

3.3 晶型

 

硝苯地平具有多晶型，文獻(xiàn)［23］報(bào)道了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、１，４-二氧六環(huán)溶劑化物、二水合物、無(wú)定形。不同晶型具有不同理化性質(zhì)，可能對(duì)藥物穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響。在硝苯地平控釋片仿制研究過(guò)程中需對(duì)原料藥、自制制劑及參比制劑晶型進(jìn)行考察，必要時(shí)對(duì)中間產(chǎn)品的晶型進(jìn)行研究，以證明制劑過(guò)程中晶型穩(wěn)定。本品處方中含多個(gè)輔料，晶型研究時(shí)需關(guān)注輔料干擾。另外，需在穩(wěn)定性考察期間對(duì)制劑晶型進(jìn)行研究，以證明制劑在儲(chǔ)存期間晶型穩(wěn)定［24］。

 

4、其他常見(jiàn)問(wèn)題

 

制劑生產(chǎn)時(shí)，除采用擬定粒徑范圍內(nèi)原料藥直接投料之外，部分申請(qǐng)人在原料藥投料前進(jìn)行粉碎預(yù)處理，由于粉碎參數(shù)對(duì)粒徑影響較大，需關(guān)注粉碎參數(shù)篩選及粉碎后粒徑范圍制定合理性，并應(yīng)在工藝驗(yàn)證中對(duì)粉碎工序進(jìn)行驗(yàn)證。雙層片壓制時(shí)應(yīng)明確含藥層片重折算方式，含藥層及雙層片硬度范圍制定依據(jù)，關(guān)注雙層片壓片時(shí)設(shè)備流暢性及穩(wěn)定性。本品存在多個(gè)生產(chǎn)工序，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品存放條件、存放時(shí)限，并進(jìn)行相關(guān)支持性研究［25］。若原料藥存在微粉化操作，暫存期間粉碎后原料藥可能再次聚集，粒徑可能發(fā)生變化，需在暫存期間考察時(shí)予以關(guān)注。若制劑采用高密度聚乙烯瓶多劑量包裝形式，需結(jié)合說(shuō)明書(shū)中用法用量開(kāi)展包裝系統(tǒng)開(kāi)啟后的使用中穩(wěn)定性考察［26］。除上述常見(jiàn)問(wèn)題之外，本品還應(yīng)符合仿制藥注冊(cè)申報(bào)相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則等相關(guān)要求。

 

5、總結(jié)與討論

 

本研究就硝苯地平控釋片注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中藥學(xué)常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，鑒于不同企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的理解、研發(fā)程度及申報(bào)資料撰寫(xiě)情況存在差異，以上討論僅為個(gè)人觀點(diǎn)，并未涵蓋注冊(cè)申報(bào)存在的所有問(wèn)題，關(guān)于滲透泵控釋制劑處方工藝方面其他注意事項(xiàng)也可參考筆者此前論述［27］。硝苯地平控釋片具有一定技術(shù)難度，仿制研究不應(yīng)只局限于“形似”，而更應(yīng)結(jié)合滲透泵控釋制劑特點(diǎn)，對(duì)參比制劑進(jìn)行深入剖析，并結(jié)合硝苯地平控釋片特性進(jìn)行全面研究，進(jìn)而達(dá)到“形神兼?zhèn)?rdquo;，以保證仿制制劑與參比制劑質(zhì)量等同。

 

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