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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-12-22 10:03
摘要：目的 為加快構建新發(fā)展格局，保障人民健康優(yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略，全方位了解我國放射性藥品發(fā)展的現(xiàn)狀，分析制約放射性藥品生產(chǎn)和使用的主要問題。方法 深入我國放射性藥品產(chǎn)業(yè)集中的地區(qū)，從藥品檢驗機構、生產(chǎn)單位和醫(yī)療機構的角度，采用實地走訪、查閱文獻、對比研究等方法開展研究。結果與結論 建議加快修訂《放射性藥品管理辦法》，規(guī)范放射性藥品醫(yī)療器械審批管理，強化放射性藥品檢驗機構建設和能力提升，加強放射性藥品研發(fā)指導，加大政策引導，推進我國放射性藥品產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展的建議，以滿足我國人民用藥需求，促進我國放射性藥品產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展。
放射性藥品（簡稱“放藥”）在惡性腫瘤、心腦血管疾病等診斷和治療方面具有特殊的作用[1-3]。近年來，國家多部門出臺相關政策，促進了產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，我國放藥產(chǎn)業(yè)迎來了新發(fā)展機遇。
我國1956年開始放射性同位素和核醫(yī)學研究工作[4]，經(jīng)過近70年的發(fā)展，取得了長足進步。目前我國批準了35種放藥，但相較于美國批準的59種數(shù)量仍較少，僅2011年至2022年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了18種放藥[5]。我國在核素供應[6]、靶點開發(fā)[7]、藥學研究[8]、檢驗技術[9]、監(jiān)督管理[10]等方面仍有必要開展深入研究。
本課題組深入了解我國現(xiàn)階段核素生產(chǎn)、放藥研發(fā)、臨床使用、檢驗檢測、監(jiān)督管理等方面的現(xiàn)實情況，剖析制約發(fā)展因素，提出發(fā)展建議，以期為我國放藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展提供參考。
1、 我國放藥發(fā)展現(xiàn)狀
1.1 政策利好帶動放藥研發(fā)高潮
2021年6月國家八部委聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》[11]指導“十四五”和今后一段時間內我國醫(yī)用同位素發(fā)展。2023年4月，為滿足臨床需求，鼓勵放藥研發(fā)，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱“國家藥監(jiān)局”）發(fā)布《關于改革完善放射性藥品審評審批管理體系的意見》[12]。四川省，以及煙臺市結合現(xiàn)有基礎，及時發(fā)布《四川省人民政府關于促進核醫(yī)療產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展的意見》和《煙臺市醫(yī)用同位素健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃（2022-2025年）》地方性文件，鼓勵產(chǎn)業(yè)發(fā)展[13-14]。
1.2 我國放藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模增加迅速
根據(jù)國家藥監(jiān)局信息顯示，目前我國放藥生產(chǎn)企業(yè)已增長至74家，主要集中在北京、廣東、江蘇和四川等21個省、自治區(qū)和直轄市。2021年中國放藥市場規(guī)模達50億元人民幣，2022年融資9億元人民幣，市場潛能較大，產(chǎn)業(yè)規(guī)模增加迅速[4, 15]。
1.3 放藥產(chǎn)業(yè)局部聚集新型核素研發(fā)增多
我國放藥生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)較為集中，主要分布在北京地區(qū)、華東地區(qū)（廣東、上海、江蘇、湖北等）及西南地區(qū)（四川）[16]。其他省份散發(fā)而在，未形成產(chǎn)業(yè)聚集優(yōu)勢。目前，我國有35種放藥及12個配套藥盒獲批上市，涉及11種核素，詳見表1，以锝[99mTc]、碘[125I]、碘[131I]相關藥物為主。走訪了解到企業(yè)研發(fā)新品種使用到的核素種類主要包括氟[18F]、锝[99mTc]、碘[131I]、镥[177Lu]、釔[90Y]、鎵[68Ga]、鈀[103Pd]、鍺[68Ge]等，涉及多種新型單抗、多肽、蛋白類放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC藥物），其中已有3款藥品處在上市申請階段（NDA），28款藥品處在臨床前階段，40款處在臨床試驗階段。NDA前階段藥品占比共計96%，2023至2029年計劃有34款放藥申報上市（圖1）。
圖1 2023-2029 年我國放藥生產(chǎn)企業(yè)計劃申報上市趨勢
Figure 1 China 's radioactive drug manufacturers plan to declare the trend of listing from2023 to 2029
1.4 檢驗機構情況
1.4.1 中國食品藥品檢定研究院放藥檢驗能力情況
中國食品藥品檢定研究院（簡稱“中檢院”）是經(jīng)國家藥監(jiān)局授權可全面承擔放藥檢驗的法定機構，放藥實驗室組建于1961年，是我國最早開展放藥檢驗的實驗室。主要承擔放藥的注冊檢驗工作，負責安全監(jiān)管所需的相關復驗和技術仲裁等工作，同時承擔放藥質量標準的制修訂以及相關技術復核工作[17]。另根據(jù)《關于進一步加強即時標記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的通知》和《醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》，授權中檢院負責放藥生產(chǎn)許可檢驗和醫(yī)療機構正電子類放藥備案檢驗工作[18]。已通過中國合格評定國家認可委員會（CNAS）認證的放藥相關檢驗資質8項，能夠滿足放藥檢驗所需的技術要求。
1.4.2 上海市食品藥品檢驗研究院放藥檢驗能力情況
上海市食品藥品檢驗研究院（簡稱“上海院”）于1965年在中國藥品生物制品檢定所的指導下，設立了放藥的專業(yè)檢驗科室[17]。1982年開始承擔放藥監(jiān)督檢驗和新藥審核任務，具有環(huán)保許可的乙級非密封放射性工作場所，通過CNAS認證的放藥相關檢驗資質5項。
2、 我國放藥發(fā)展面臨的主要挑戰(zhàn)
2.1 放藥法規(guī)發(fā)展相對滯后
《放射性藥品管理辦法》自1989年頒布以來未進行本質性修訂，隨著新產(chǎn)品不斷投入市場，已難以匹配市場需求和監(jiān)管需要。《醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》和《關于做好放射性藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)審批和監(jiān)管工作的通知》[19]放藥生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)審批權限由省級藥品監(jiān)督管理部門和省級國防科技工業(yè)管理部門執(zhí)行，加快了放藥的審批速度，進一步激發(fā)了市場主體的活力[20]，但各省執(zhí)行尺度不一致，部分放藥未能備案，僅能以臨床試驗途徑使用的現(xiàn)象較為普遍[21-24]。
放藥生產(chǎn)存在注冊審批、生產(chǎn)許可和備案多種管理模式[17]，不同機構生產(chǎn)同一種放藥的管理方式不同。以氟[18F]脫氧葡糖注射液為例，生產(chǎn)企業(yè)需先采用注冊制獲得文號方可生產(chǎn)，再可采用生產(chǎn)許可的方式進行委托生產(chǎn)[25]，而醫(yī)療機構采用備案方式生產(chǎn)[18]。
2.2 放藥研發(fā)基礎較弱
我國放藥的發(fā)展起步較晚[4]，受多方面影響研發(fā)基礎和能力較弱。核素供應方面，我國放射性核素自給率低，存在“卡脖子”難題[26]，我國僅在北京和四川有5 座研究堆可用于醫(yī)用核素的生產(chǎn)，且僅能供應滿足國內20%的碘[131I]和鍶[89Sr]以及5%的镥[177Lu][11]，同時缺乏放藥研發(fā)使用的核素標準源。目前使用的發(fā)生器主要依賴進口，如锝[99mTc]標記類藥物生產(chǎn)廠家多且應用廣泛，但制備用的國產(chǎn)99Mo/99mTc 發(fā)生器僅有6 個批準文號，68Ge/68Ga 發(fā)生器則完全依賴進口，醫(yī)用回旋加速器大部分為國外制造供應。
2.2.1 生產(chǎn)建設
放藥生產(chǎn)企業(yè)的建設成本高，加之檢驗用儀器設備昂貴，為了降低成本規(guī)避風險，創(chuàng)新公司普遍不購置全套儀器，不具備檢驗產(chǎn)品質量的能力。無菌檢驗對環(huán)境潔凈要求較高，投入成本較大，醫(yī)療機構普遍不具備自檢能力。22 個省、自治區(qū)、直轄市的47家醫(yī)療機構，僅1 家醫(yī)療機構的相關科室具備全檢能力，自檢能力較低。
2.2.2 人才建設
放藥的研發(fā)通常需要藥學、核物理及核技術等多學科交叉的復合人才，且應具備一定的藥品研發(fā)經(jīng)驗，但我國相關專業(yè)技術人才和經(jīng)驗較少[4, 10, 26]，研發(fā)能力不足。在實際工作中發(fā)現(xiàn)，存在企業(yè)對未知雜質峰的鑒別僅靠照搬國外資料，沒有利用標準物質進行確認研究，放射性核純度驗證未進行完整的技術開發(fā)和方法驗證的情況。
2.2.3 藥學技術
我國原創(chuàng)靶點開發(fā)能力還不足，在核醫(yī)學領域前列腺特異膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、成纖維細胞激活蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide，TATE）、神經(jīng)內分泌腫瘤（SSTR）等熱門靶點[27-31]，以及1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA）、PSMA-617、PSMA-11 等熱門絡合劑和配體研發(fā)的同質化情況較為嚴重[32-36]，對配體和靶點的構效關系研究還不夠深入，多以仿制和跟隨為主。
2.3 放藥檢驗機構稀缺
從 1961 年至今，我國僅有中檢院和上海院承擔全國的放藥檢驗工作，檢驗人員稀缺，目前我國醫(yī)用回旋加速器已超過120 臺[37]，加之生產(chǎn)單位的增多，檢驗人員與檢驗任務不匹配的問題將逐步顯現(xiàn)，特別是當特殊情況無法及時到達現(xiàn)場時，將延長藥品的研發(fā)和備案用時。
隨著新的治療用放射性藥物研發(fā)的增多，對藥品檢驗機構輻射工作場所的承載能力提出了更高要求。以镥[177Lu]為例，1 瓶镥[177Lu]-PSMA-617 的出廠規(guī)格為7.5×109～1.25×1010Bq [38]，現(xiàn)有檢驗機構受放射性核素日等效最大操作量和年最大使用量的限制，較難及時接收相應樣品開展檢驗工作，對未來服務創(chuàng)新放藥的檢驗工作帶來了較大挑戰(zhàn)。
2.4 含放射性源類產(chǎn)品管理屬性存在交叉
按照《放射性藥品管理辦法》中放藥的定義[39]，現(xiàn)有放射性核素發(fā)揮作用實現(xiàn)臨床診斷或治療的醫(yī)療產(chǎn)品全部按照藥品管理，而在實際生產(chǎn)和使用中，生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構對含放射性核素的粒子、微球、放射免疫分析藥盒以及發(fā)生器的管理屬性存在交叉[1]。
2019 年，我國首款90Y 樹脂微球產(chǎn)品被分類界定為以藥為主的藥械組合產(chǎn)品，并按藥品注冊上市。有專家認為微球進入人體后放射性物質可能溶出或脫附，在一定程度上參與了體內代謝，應按藥品進行管理。放射性籽源是將放射性核素密封在鈦金屬殼內，采用介入手段直接植入到腫瘤內部[40]，以物理治療方式發(fā)揮治療作用，不參與人體代謝，國內7 家企業(yè)已按藥品進行注冊，未影響產(chǎn)品上市和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。放射免疫分析藥盒在我國同樣按照藥品管理并被《中華人民共和國藥典》（2020 年版）收載，本質上與其他按照醫(yī)療器械管理的試劑盒相似，但改變管理屬性將對上市產(chǎn)品和生產(chǎn)企業(yè)帶來困擾，同時也不利于監(jiān)管。國外藥品監(jiān)管機構多按醫(yī)療器械或輻射源管理，按器械管理有利于與國際接軌，在一定程度上可以促進產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。對于核素發(fā)生器，淋洗99Mo/99mTc 發(fā)生器制得的高锝酸鈉注射液可直接作為藥品使用，專家認為可按藥品進行管理，而淋洗68Ge/68Ga 發(fā)生器得到的68Ga 鹽酸鹽，需經(jīng)處理后再標記使用，可按原料藥管理。
2.5 放藥生產(chǎn)使用管理較嚴
放藥的生產(chǎn)使用受到環(huán)保、交通、公安、市場等多部門的監(jiān)督管理。放藥生產(chǎn)和使用單位每年會接受環(huán)保、公安、衛(wèi)生等部門的監(jiān)督檢查，同時對于放藥從業(yè)人員，需每5 年通過國家環(huán)保部門輻射安全與防護相關專業(yè)知識考核，部分地區(qū)衛(wèi)生健康部門每年會組織開展職業(yè)健康培訓考核，與環(huán)保部門培訓考核內容相近。根據(jù)《放射性物品道路運輸管理規(guī)定》[41]，道路運輸放藥的車輛要求為企業(yè)自有的5 輛廂式或封閉貨車，并配有行駛記錄儀功能的衛(wèi)星定位系統(tǒng)等要求，成本較高。醫(yī)療機構普遍表示放藥在臨床使用中限制較多，為符合環(huán)保要求，需建設大體積衰變池收集患者排泄物，而現(xiàn)有條件無法滿足改造要求，只能放棄研發(fā)使用一些放藥，難以滿足患者診療需求。
3、 我國放藥發(fā)展建議
3.1 加快修訂《放射性藥品管理辦法》
《放射性藥品管理辦法》作為國務院頒布的專門針對放藥的行政法規(guī)，對放藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有決定性的引領作用，但隨著技術的進步，已出現(xiàn)滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展的現(xiàn)象。建議加快修訂《放射性藥品管理辦法》，堅持以人民為中心的發(fā)展思想，廣泛聽取業(yè)界意見，研究符合市場需求和監(jiān)管需求的放藥定義，強化企業(yè)主體責任，加強上市后監(jiān)管，從根基上完善放藥監(jiān)督管理制度，帶動《醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》和《關于進一步加強即時標記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的通知》等相關文件開展制修訂工作，助力放藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
3.2 規(guī)范放藥醫(yī)療器械審批管理
放射性粒子、微球、放射免疫分析藥盒和發(fā)生器等產(chǎn)品既符合放藥的定義，也符合醫(yī)療器械的定義，但無論按藥品或按醫(yī)療器械管理，國家層面監(jiān)管部門都已具備相應能力。建議借鑒國際經(jīng)驗，結合我國監(jiān)管實際，順應產(chǎn)業(yè)發(fā)展，進一步加強省級監(jiān)管能力，建立保證產(chǎn)品質量和使用安全的科學管理制度體系。屬性的界定既要以法律規(guī)定為依據(jù)，又要兼顧其本質屬性和作用機制，以確保產(chǎn)品安全、質量可控為基礎，以保障市場穩(wěn)定、患者正常使用為前提，進行管理調整，保障人民用藥用械安全穩(wěn)定可及。
規(guī)范生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構放藥審批管理。建議根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《放射性藥品管理辦法》等上位法規(guī)定，將醫(yī)療機構配置和使用的放藥納入院內制劑管理，由國家藥監(jiān)局出臺相應的注冊制度和申報材料要求，明晰注冊途徑和工作程序，進一步完善即時標記類放藥生產(chǎn)和文號管理規(guī)定，激發(fā)市場創(chuàng)新活力。
3.3 強化放藥檢驗機構建設和能力提升
目前，我國放藥檢驗機構少，建設經(jīng)驗不足，建議有意愿的機構按照《國家藥監(jiān)局锝標記及正電子類放射性藥品檢驗機構評定程序》[42]加快建設并提升檢驗能力。中檢院瞄準國際前沿，完備新型放藥檢驗儀器，加強人才和技術儲備，研制放射性標準源，開展放藥標準和藥品監(jiān)管科學研究，進一步提升我國放藥檢驗能力，促進臨床急需放藥研發(fā)生產(chǎn)。未來幾年我國將迎來放藥注冊檢驗的高潮，但放藥檢驗機構輻射安全許可等級較低的現(xiàn)狀，將難以滿足新核素新品種的檢驗工作，同時根據(jù)新品種生物分布檢驗項目，亦需擴增動物實驗場所輻射安全許可。建議國家生態(tài)環(huán)境主管部門指導藥品檢驗機構提升建設輻射安全等級，并支持放藥動物實驗相關項目場地建設，將人民健康放在優(yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略地位，滿足人民用藥迫切需求。
3.4 加強放藥研發(fā)指導
目前，生產(chǎn)單位的藥品注冊申報材料質量普遍不高，難以一次性開發(fā)形成符合藥品注冊要求的技術資料，將極大地浪費檢驗資源，延后藥品上市時間。建議技術審評和檢驗部門早期介入，靠前服務，主動溝通了解品種信息，幫助企業(yè)同步研發(fā)，指導企業(yè)完善藥品標準，提質增效完成注冊檢驗，指導醫(yī)療機構建立檢驗方法，做好藥品質量監(jiān)控，切實保障人民群眾用藥安全，健全放藥相關指導原則和藥學資料要求，優(yōu)化審評審批程序，增訂更多放藥進入《中華人民共和國藥典》，優(yōu)化提高放藥檢驗方法，指導企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)，全面加強放藥監(jiān)管能力建設，提升我國放藥研發(fā)和應用水平，加速新藥獲批上市，讓患者盡早獲益。
3.5 加大政策引導推進我國放藥產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展
現(xiàn)階段，我國放藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展已經(jīng)進入快車道，呈現(xiàn)出“圍繞核素，集群發(fā)展”的特點，頭部企業(yè)布局全國供應常用放藥，創(chuàng)新公司積極開發(fā)新型放藥。建議國家和地方政府加大政策扶持，統(tǒng)籌環(huán)保、交通、公安、國防科工、市場、衛(wèi)生等部門，按照“ 講政治、強監(jiān)管、保安全、促發(fā)展、惠民生”的工作思路，建立完善跨部門、跨區(qū)域、跨層級的綜合監(jiān)管機制，強化監(jiān)管協(xié)同，構建全方位、多層次、立體化的監(jiān)管體系，形成齊抓共管監(jiān)管合力。聚焦產(chǎn)業(yè)反應突出的問題，充分聽取兩院院士、資深專家意見，加快制定解決措施，出臺有“特”藥味道的政策文件，為產(chǎn)業(yè)松綁，為企業(yè)減負，加強宣傳指導，積極做好產(chǎn)業(yè)發(fā)展后續(xù)服務工作，“一體式”推進我國放藥產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展。
參考文獻
來源：中國藥物警戒 2024-12-17
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