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摘要

 

我國兒童用藥需求量大，而由于兒童用藥研發(fā)難度大、臨床試驗開展困難、研發(fā)成本高等原因，兒童用藥短缺問題長期存在。本文基于世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的第8 版兒童基本藥物目錄和國家藥監(jiān)局發(fā)布的鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單，對我國已上市的兒童用藥進行整理統(tǒng)計，重點分析我國兒童專用藥、成人與兒童共用藥和經(jīng)驗性用藥的短缺情況。根據(jù)兒科臨床需求及目前上市情況，可重點關(guān)注：作用于呼吸道的吸入制劑開發(fā)；免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物、眼科或皮膚科用藥的用法用量優(yōu)化；罕見病用藥、心血管疾病用藥、內(nèi)分泌疾病用藥的新品種、新劑型開發(fā)。另外，促進境外藥品在國內(nèi)上市、口服液體制劑開發(fā)新劑型、成人用注射劑改小劑量、鼓勵或保護政策制定等可有效加速解決兒童用藥短缺問題。

 

關(guān)鍵詞

 

兒童用藥；上市情況；短缺情況；藥品開發(fā)；兒科臨床需求

 

我國兒童人口有近3 億，用藥需求量大，而由于兒童用藥研發(fā)難度大、臨床試驗開展困難[1]、研發(fā)成本高、成人用藥不能直接用于兒科人群等原因，兒童用藥短缺問題長期存在。在一項對國內(nèi)8 家兒童醫(yī)院的調(diào)查中顯示，兒科常用藥品中的兒童專用藥數(shù)量僅占藥品總數(shù)的3.55%， 大部分使用的仍是成人藥品；兒童用藥信息標注率較低，其中兒童用法用量標注率僅為54.06%[2]。另外，王志遠等[3] 對我國18 家三級兒童醫(yī)院的229 種兒童基本藥物進行調(diào)研，結(jié)果顯示有28種（12.2%） 屬于兒科超說明書用藥。其中，兒童基本藥物是指能滿足兒科最低用藥需求和考慮兒童特殊生理狀況的安全、有效、經(jīng)濟的藥物，上述調(diào)研采用的兒童基本藥物信息主要來源于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 發(fā)布的兒童基本藥物目錄（WHO ModelList of Essential Medicines for Children，WHO EMLc）。

 

為保障兒童用藥安全，WHO自2007 年起每2 年更新一版WHO EMLc[4]， 列出適用于兒科人群使用的藥物品種，為各成員國制訂兒童基本藥物目錄提供依據(jù)。雖然我國目前暫未完成兒童基本藥物目錄的制訂，但已根據(jù)臨床急需情況，分別于2016、2017、2019、2023 年印發(fā)了4批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單（以下簡稱鼓勵研發(fā)清單），可在一定程度上滿足符合我國國情的兒童基本藥物需求。因此，本文主要依據(jù)第8 版 WHO EMLc[4]、結(jié)合鼓勵研發(fā)清單，對我國兒童用藥短缺情況進行統(tǒng)計分析。

 

目前國內(nèi)關(guān)于兒童用藥短缺以及可及性的研究大多集中于兒童醫(yī)院的實際使用情況，無法全面反映企業(yè)對兒童用藥的關(guān)注度和開發(fā)情況，因此本文立足于第8 版 WHO EMLc、鼓勵研發(fā)清單中兒童基本藥物的注冊申報和上市情況，對兒童基本藥物的需求現(xiàn)狀進行分析，并根據(jù)兒童專用藥、成人與兒童共用藥和經(jīng)驗性用藥情況，結(jié)合鼓勵研發(fā)清單中藥品適應癥分類等信息，為解決兒童用藥問題提供參考。

 

1、 第8 版 WHO EMLc藥品在國內(nèi)的上市情況

 

將第8 版WHO EMLc 的藥品作為目標對象，統(tǒng)計時排除在我國不作為藥品上市的品類或部分特殊品類，具體如表1 所示。在統(tǒng)計時以“化學成分+ 劑型”（如：阿奇霉素干混懸劑）作為1個品種。經(jīng)過篩選，本次共研究統(tǒng)計561 個藥品品種，其中353個品種在我國已上市，其占比為62.9%。

 

1.1 基于適應癥的藥品分類

 

將在我國已上市的353 個品種按適應癥進行分類（表2），發(fā)現(xiàn)已上市品種適應癥較為集中，抗感染藥物品種數(shù)量最多，占比達34.8%。一方面， 這可能與該類藥物品種多、市場大、用量多有關(guān)，全球抗感染藥物銷售額約占所有藥品種類總銷售額的15%，位居第2 位[5] ；另一方面，在兒科臨床實際用藥中，由于兒童自身免疫系統(tǒng)尚不成熟，呼吸道感染等容易反復，導致抗感染藥物成為兒童患者最常用藥物種類之一[6-7]。

表2 中上市品種數(shù)量排名第2 位的是免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，占比為13.3%。近年來，因?qū)γ庖吖δ茌^弱的個體有較好的治療效果，免疫調(diào)節(jié)劑在兒童人群中的使用越來越廣泛，例如糖皮質(zhì)激素類藥物在兒科臨床上常用于緩解各種感染癥狀[8]。另外，支氣管哮喘是兒童時期最常見的慢性氣道疾病之一，2010 年全國城市14 歲以下兒童哮喘的累積患病率為3.02%，而免疫調(diào)節(jié)劑是治療兒童支氣管哮喘的主要藥物[9]。

 

此外，診斷藥物、精神和行為障礙藥物、耳鼻喉科藥物和關(guān)節(jié)疾病藥物占比最少，均為1.1%。第8 版WHO EMLc 中的耳鼻喉科藥物只包含治療耳鼻喉器官疾病的藥物，未列入其他適應癥的鼻用制劑；另外，用于上市統(tǒng)計的耳鼻喉科藥物和診斷藥物本身品種較少，僅有5 個，導致上市品種數(shù)占比較低[2,6,10]。精神和行為障礙藥物易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應[11]，兒童臨床數(shù)據(jù)較少，對這類藥物的開發(fā)受到一定限制。兒童關(guān)節(jié)疾病的患病率低，可能造成該類藥物品種少、上市數(shù)量有限。結(jié)合兒科臨床需求，上述藥物種類中，耳鼻喉科藥物的開發(fā)值得關(guān)注，精神和行為障礙藥物則需要進一步的研發(fā)投入。

 

1.2 基于說明書兒童用藥信息的藥品分類

 

將我國上市的353 個品種按兒童專用藥、成人與兒童共用藥、說明書中無兒童用法用量的經(jīng)驗性用藥進行分類，結(jié)果如圖1 所示。其中，兒童專用藥指說明書中僅有兒童用藥信息，無成人用藥說明的藥物；成人與兒童共用藥指藥品說明書里有兒童使用說明和成人使用說明；經(jīng)驗性用藥指在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和專家共識，使用超出說明書標注的適應癥（功能主治）、用法用量等但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品[3] 。

 

1.2.1 兒童專用藥

 

在國內(nèi)已上市的兒童專用藥品種僅有17 個，占已上市品種的4.8%，兒童專用藥品種短缺現(xiàn)象嚴重。這17 個兒童專用藥品種中，止痛藥和姑息治療的藥物最多，占比達35.3%，其次是抗感染藥物（17.6%）和胃腸疾病用藥（11.8%）。值得注意的是，有12 個藥品品種類型均無兒童專用藥在我國上市，分別為：麻醉劑、術(shù)前藥物和醫(yī)用氣體；解毒劑；影響血液的藥物；皮膚科藥物；診斷藥物；利尿劑；內(nèi)分泌疾病藥物；肌肉松弛劑（外周作用）和膽堿酯酶抑制劑；眼科制劑；精神和行為障礙藥物；作用于呼吸道的藥物；糾正水、電解質(zhì)和酸堿干擾的溶液。

 

1.2.2 成人與兒童共用藥

 

國內(nèi)已上市成人與兒童共用藥共201 個， 占已上市品種的56.9%，是我國普遍使用的兒童用藥類型。其中，主要的藥品類別為抗感染藥物，有101 個，占比高達50.2% ；而皮膚科藥物、眼科制劑、精神和行為障礙藥物等品類均無成人與兒童共用藥在我國上市，值得引起關(guān)注。

 

1.2.3 經(jīng)驗性用藥

 

國內(nèi)已上市但是說明書中無兒童用法用量的經(jīng)驗性用藥有135 個，占已上市品種總量的38.2%。兒科患病人群廣泛，但部分對癥藥品的說明書中尚無兒童用藥信息，導致兒科臨床上經(jīng)驗性用藥現(xiàn)象普遍，是潛在的兒童用藥安全隱患之一[2]。其中，精神和行為障礙藥物的經(jīng)驗性用藥問題尤其突出。有研究表明[12]，精神病?？漆t(yī)院對兒童青少年抗抑郁藥超說明書使用的概率為70.30%，提示兒童青少年精神科治療的說明書內(nèi)用藥遠不能滿足臨床實踐需求。另外，部分藥品說明書未根據(jù)體重、體表面積、年齡等方式給出用法用量，而是僅僅標注“小兒酌減”或是咨詢醫(yī)師后給藥，容易造成用藥風險。

 

據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)已上市但是說明書中無兒童用法用量的經(jīng)驗性用藥主要存在于以下3 個藥品種類中：①免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物。在我國已上市、但缺少兒童用法用量的免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物有21 個，占該類藥品上市總數(shù)的44.6%。大部分免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物尚不明確兒童用藥可能出現(xiàn)的不良反應，且該類藥物毒性反應發(fā)生率會隨著使用劑量增多而升高，提示該類藥物的兒童經(jīng)驗性用藥風險較高[13-14]。② 皮膚科藥物。第8 版 WHOEMLc 中，我國已上市的皮膚科藥物說明書中均未提供兒童用藥信息，都屬于經(jīng)驗性用藥。一項關(guān)于我國7 歲以下兒童皮膚病患病率的調(diào)查表明，學齡前兒童皮膚患病率高達39.05%[15]。皮膚科藥物大部分是外用的半固體制劑，說明書中通常只寫明“涂抹于患處”，并未對兒童使用的用法用量進行指導。兒童皮膚組織結(jié)構(gòu)與成人有差異，表現(xiàn)為表皮層薄且角質(zhì)層不完善、對外界刺激抵抗力低、局部用藥的吸收率和透過率較成人更高等，建議根據(jù)兒童皮膚特點進行藥物滲透、分散等特性研究，開發(fā)更適用于兒童的皮膚科藥物[16]。③眼科制劑。第8 版WHO EMLc 中，我國已上市的眼科制劑也均為經(jīng)驗性用藥。眼科制劑多是滴眼液，說明書中通常以“滴”為單位給藥，大部分眼科制劑未提及兒童用藥給藥信息和頻率，兒科臨床上眼科制劑經(jīng)驗性用藥的發(fā)生率較高[17]。針對眼科制劑，建議改進給藥裝置，細化兒童給藥劑量，避免患兒過量使用。

 

2、 與鼓勵研發(fā)清單對比分析國內(nèi)兒童用藥需求情況

 

鼓勵研發(fā)清單的發(fā)布為臨床急需的兒童適宜劑型藥品的研發(fā)提供了政策鼓勵[18-21]。4 批鼓勵研發(fā)清單共涉及130 個藥品品種，其中大部分品種為國外已獲批、國內(nèi)缺乏的兒童適宜劑型和規(guī)格，要求藥品適應癥應包括兒科適應癥或具備兒童用法用量。

 

將4 批鼓勵研發(fā)清單中的藥品與第8 版 WHO EMLc 進行對比統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，130 個藥品品種中，與第8 版 WHO EMLc 中相同的品種共42 個， 比例為32.3%。鼓勵研發(fā)清單中大部分品種并未收錄在第8 版 WHO EMLc 中，分析其主要原因可能為：①第8 版WHO EMLc 于2021 年發(fā)布，迄今為止已經(jīng)有3 年，在時效性上稍有不足，新上市的罕見病兒童用藥和創(chuàng)新藥并未收錄。② WHOEMLc 收錄的是基于全球兒童疾病情況的安全、有效、經(jīng)濟、可及的藥物，并不直接適用于我國。而鼓勵研發(fā)清單根據(jù)我國兒童臨床需求制定，更符合國內(nèi)兒童用藥現(xiàn)況，但品種數(shù)量相對有限。

 

將鼓勵研發(fā)清單中的130 個品種按適應癥分類，見表3。其中， 排名第1 位的是其他類藥物，占比18.5%，主要包括以下2 個藥品品種：①罕見病兒童用藥，如治療酸性鞘磷脂酶缺乏癥的奧立撲酶α 注射劑、治療龐貝病的注射用艾夫糖苷酶α。②除激素外影響兒童正常生長發(fā)育的藥物，如治療兒童軟骨發(fā)育不全的伏索利肽。心血管疾病用藥排名第2 位，占比14.6%，包括治療高血壓、冠心病等常見循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物。排名第3 位的是免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，占比12.3% ；第4 位是抗感染藥物，占比11.5%，這兩類藥物在第8版 WHO EMLc 中亦占比較大。第5 位是內(nèi)分泌疾病藥物，占比10.8%，主要包括治療發(fā)育異常的生長激素和性激素類藥物，如治療性早熟的曲普瑞林注射劑和治療發(fā)育遲緩的睪酮。上述5 類藥品品種的占比之和接近70%，應著重予以關(guān)注。

第四批鼓勵研發(fā)清單于2023年8 月發(fā)布，故本文僅對第一~三批鼓勵研發(fā)清單中的藥品品種上市情況進行統(tǒng)計。截至2023年8 月，3 批鼓勵研發(fā)清單中的已研發(fā)并上市的藥品品種比例并不高（圖2），第一批鼓勵研發(fā)清單中的藥品距發(fā)布日已有7 年，但相關(guān)品種上市率僅為25.0%，第二批和第三批已上市率分別為17.9% 以及11.8%。已上市的19 個藥品品種中，有3 個是境外已上市藥品完成了境內(nèi)上市注冊，分別是依庫珠單抗注射液、他克莫司顆粒、注射用維拉苷酶α。國產(chǎn)上市品種主要為口服液體制劑和注射劑：①口服液體制劑共7 個，包括氟哌啶醇口服溶液、咪達唑侖口頰粘膜溶液、尼莫地平口服溶液、鹽酸普萘洛爾口服溶液、去氨加壓素口服溶液、骨化三醇口服溶液、馬來酸依那普利口服溶液，均為針對上市多年的臨床常用藥品開發(fā)的適宜兒童使用的新劑型。②注射劑有5個，除了苯妥英鈉注射劑[ 規(guī)格：50mg/ml（5ml）] 是開發(fā)適應兒童新劑型外，鼓勵研發(fā)清單中的地高辛注射劑[ 規(guī)格：0.05mg/ml（1ml）]、碳酸氫鈉注射劑[ 規(guī)格：1.4%（100ml）]、左乙拉西坦注射劑（規(guī)格：500mg/5ml）以及睪酮注射劑（規(guī)格：100mg/ml，10ml）都是在已有成人用規(guī)格的基礎上開發(fā)適宜兒童使用的小規(guī)格的品種。鼓勵研發(fā)清單中通過優(yōu)先審評審批的已上市藥品共9個，比例達47.4% ；未上市的藥品中，也有8 個已經(jīng)納入優(yōu)先審評審批名單，鼓勵研發(fā)清單可在一定程度上指導兒童用藥新品種、新劑型、新規(guī)格的研發(fā)方向。

鼓勵研發(fā)清單有一定的激勵效果，但短期內(nèi)效果尚不顯著，分析其原因主要有4 點：① 藥品研發(fā)周期長，部分藥品還在注冊審評階段而未上市。例如第一批鼓勵研發(fā)清單中的呋塞米口服溶液和水合氯醛口服溶液都已進入優(yōu)先審評審批名單但還未上市。通過3 批鼓勵研發(fā)清單的對比可以發(fā)現(xiàn)，發(fā)布時間越早的鼓勵研發(fā)清單上市比例越高，藥品研發(fā)的長周期導致鼓勵研發(fā)清單涉及藥品的短缺問題無法快速解決。②部分兒童用藥的市場需求通過成人與兒童共用藥解決，在一定程度上緩解了“無藥可用”的困境。例如第二批鼓勵研發(fā)清單中的柳氮磺吡啶口服混懸液（50mg/ml），目前市場上已經(jīng)有柳氮磺吡啶栓和柳氮磺吡啶腸溶片可供選擇，但該類藥物在經(jīng)驗性用藥和分劑量準確性等方面存在安全隱患。③兒童用創(chuàng)新藥研發(fā)困難。鼓勵研發(fā)清單中不乏罕見病藥物和兒童特有疾病用藥，但和普通藥品相比，這類藥物存在研發(fā)難度大、成本高、兒童臨床試驗開展更加困難等問題，極大地限制了相關(guān)藥物的開發(fā)。目前我國已有相關(guān)政策鼓勵和支持，包括設置優(yōu)先審評審批通道以促進加快上市、正在推行的專利期保護措施等，有相關(guān)基礎研究或技術(shù)儲備的企業(yè)或可嘗試投入開發(fā)。④部分境外已上市兒童用藥尚未完成在我國的藥品注冊工作。根據(jù)我國藥品監(jiān)管的相關(guān)要求，由于存在遺傳和生理以及文化和環(huán)境特性等差異，境外臨床試驗數(shù)據(jù)的可接受性評價需要基于藥品本身的作用特點和相關(guān)技術(shù)指導原則開展，部分需要在國內(nèi)開展臨床試驗。但是兒科臨床試驗開展難度大、經(jīng)驗不足且藥品注冊周期較長等因素導致部分境外已上市兒童用藥未在我國及時上市。

 

3、 討論與建議

 

3.1 根據(jù)兒科適應癥分析兒童用藥開發(fā)方向

 

根據(jù)第8 版 WHO EMLc 中兒童藥品在我國的上市情況，國內(nèi)上市的兒童專用藥品中大部分是止痛藥和姑息治療的藥物、抗感染藥物和胃腸疾病用藥。除上述3 類藥物外，其余藥物品類均基本處于兒童專用藥缺失狀態(tài)。

 

建議重點針對臨床需求集中、但上市藥品數(shù)量十分有限的藥品種類開發(fā)兒童適用藥，主要包括以下4 類：①作用于呼吸道的藥物或麻醉劑，這類藥物的主要劑型為吸入制劑和鼻用制劑。對于支氣管哮喘等兒童常見疾病，吸入制劑的治療效果明顯且兒童用藥依從性好[22]。但目前幾乎沒有針對兒童哮喘的專用霧化吸入藥物，例如部分丙酸氟替卡松吸入氣霧劑的藥品說明書中，兒童的用藥劑量小于該氣霧劑每撳劑量，使用該種劑型規(guī)格的氣霧劑達不到兒童用法用量的要求，這種情況下可通過開發(fā)針對兒童劑量和符合兒童身體特征的給藥裝置予以解決。此外，兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜和局部麻醉的藥品也缺乏符合兒童應用特點的鼻用和吸入制劑，例如列入鼓勵研發(fā)清單中的利多卡因噴霧劑和鹽酸右美托咪定鼻用噴霧劑。②免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物。第8 版 WHO EMLc 中的免疫調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物在我國上市數(shù)量較多，排名為第2 位，同時也是我國鼓勵研發(fā)清單中排名第3 位的重點藥物類型，但目前主要為經(jīng)驗性用藥，未根據(jù)兒童的生理特點做出具體的用藥指導，用藥安全性和有效性仍有待驗證。③皮膚科藥物和眼科制劑。第8 版 WHO EMLc 中已上市的皮膚科藥物和眼科制劑暫無兒童專用藥、成人與兒童共用藥，均為經(jīng)驗性用藥，存在兒童安全性研究不充分、兒童給藥劑量和頻率未標明等問題，需進一步完善兒童用藥信息標注。兒童皮膚病患病率較高，但超說明書用藥現(xiàn)象普遍，企業(yè)可對兒科眼用和外用制劑加以關(guān)注，如列入鼓勵研發(fā)清單中的多佐胺+ 噻嗎洛爾滴眼劑和米諾環(huán)素外用泡沫劑。④部分臨床急需藥物，如治療罕見病藥物、心血管疾病用藥、內(nèi)分泌疾病藥物。

 

3.2 針對罕見病用藥及兒童用創(chuàng)新藥的開發(fā)

 

鼓勵研發(fā)清單中未上市的兒童用藥中部分為國外已上市、但國內(nèi)缺乏的兒童適宜劑型和規(guī)格的藥品。這類藥品往往是創(chuàng)新藥或者罕見病藥物，研發(fā)難度高、周期長，為了更好地鼓勵企業(yè)關(guān)注該類兒童用藥的開發(fā)，應進一步建立罕見病用藥和兒童用創(chuàng)新藥的專利保護和數(shù)據(jù)保護制度。《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》首次提出給予兒童專用藥市場獨占期[23]，對兒童用藥給予專利保護政策，將有效保障產(chǎn)品的利潤空間，促進企業(yè)積極投入兒童用藥研發(fā)。

 

此外，境外藥物在國內(nèi)上市對解決罕見病兒童用藥需求具有重要意義，國家藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的相關(guān)技術(shù)指導原則[24-25]，以及臨床急需境外新藥審評審批工作程序，加速兒童罕見病臨床急需藥品研發(fā)上市進程。例如列入鼓勵研發(fā)清單中的治療Ⅰ型戈謝病的罕見病藥物注射用維拉苷酶α，通過優(yōu)先審評審批程序，僅耗時1年就獲批進入國內(nèi)市場。

 

3.3 基于完善藥品說明書的兒童用藥開發(fā)

 

根據(jù)第8 版 WHO EMLc 藥品在國內(nèi)上市情況分析，在已上市的品種中，成人與兒童共用藥和經(jīng)驗性用藥分別占比56.9% 和38.2%?？紤]到兒科臨床用藥需求、相關(guān)藥物說明書中對于兒童用藥信息標注不足等情況，為進一步提升兒童用藥安全水平，國家藥監(jiān)局于2023 年5 月開始施行《已上市藥品說明書增加兒童用藥信息工作程序（試行）》[26]，推動已上市藥品說明書兒童用藥信息的完善工作。對于符合要求的品種，符合條件的兒科相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)、學會、行業(yè)協(xié)會可向國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出對已上市藥品說明書增加兒童用藥信息的書面建議，藥審中心經(jīng)過遴選和技術(shù)審評后形成品種名單和藥品說明書修訂建議，藥品上市許可持有人可依據(jù)發(fā)布的信息，按程序提交修訂藥品說明書增加兒童用藥信息的補充申請。藥品上市許可持有人可開展成人用藥的兒童用藥信息完善工作，通過相關(guān)調(diào)查以及臨床試驗，在說明書中完善兒童劑量信息，針對需要體重和身高計算體表面積的換算方式的抗腫瘤藥物，建議提供對應的劑量換算表格，方便醫(yī)護人員、患者及家屬等在使用時查看。

 

引用本文

 

涂慧丹，郭春彥，游龍?zhí)ι谐剑菔缛~＊，寧保明＊.從兒童基本藥物上市情況淺析我國兒童用藥開發(fā)需求與建議[J].中國食品藥品監(jiān)管.2024.11（250）：50-59.