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問(wèn)題:對(duì)于無(wú)菌新藥制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素控制，早期臨床爬坡階段，一定要根據(jù)最大的給藥量，設(shè)定一個(gè)限度值嗎？有時(shí)候臨床實(shí)際爬坡會(huì)高于臨床給藥方案，又需要重新評(píng)估細(xì)菌內(nèi)毒素的限度？IND階段可以只收集數(shù)據(jù)，不設(shè)標(biāo)準(zhǔn)嗎？

IND階段可以只收集數(shù)據(jù)，不設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。但到了3期研究，基本需要納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。

早期需要開(kāi)發(fā)內(nèi)毒素的測(cè)定方法并有簡(jiǎn)單的驗(yàn)證，收集臨床批次數(shù)據(jù)，確保用藥安全。

在III期開(kāi)始前，與CDE溝通交流，內(nèi)毒素是否必須放入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。通常這個(gè)階段，制劑的質(zhì)量控制已經(jīng)比較成熟，而且需要更多的關(guān)注藥品在臨床上的有效性及安全性，以及關(guān)鍵臨床的劑量也定下，因此建議放入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

IND相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題1:報(bào)FDA的制劑，內(nèi)包材必須要用在FDA登記了的才行嗎？

答：不是必須。IND階段不需要，NDA或者ANDA是要的。臨床階段最晚到III期就需要了。

問(wèn)題2:請(qǐng)問(wèn)新型輔料和制劑一起提交資料，新型輔料的非臨床也是放3.2.A.3嗎？

答：可以的。

問(wèn)題3:請(qǐng)問(wèn)臨床樣品的雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平，總雜也要進(jìn)行比較嗎？

答：是的，包含了單雜與總雜的對(duì)比，總體上是考慮安全性問(wèn)題

問(wèn)題4:哪里有規(guī)定的，用于生物等效性的或者是三期臨床的參比制劑需要一次性進(jìn)口？

答：沒(méi)有這個(gè)規(guī)定。BE研究的樣品，可以一次性進(jìn)口，也可以其他渠道，但是需要有合法的證明性文件。

問(wèn)題5:固體原料藥裝在單層或雙層無(wú)菌塑料袋內(nèi)，還要進(jìn)行相容性研究嗎？原料藥項(xiàng)目發(fā)補(bǔ)大家有遇到過(guò)類(lèi)似的問(wèn)題嗎？

答：固體的不用做包材相容性研究?？诜腆w指導(dǎo)原則中說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)低可以不做，目前遇到一些原料藥的相容性發(fā)補(bǔ)案例。

問(wèn)題6:晶種就是產(chǎn)品，沒(méi)有經(jīng)過(guò)額外處理，產(chǎn)品有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和放行COA，晶種是否還需要額外建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和放行檢測(cè)？

答：晶種不是產(chǎn)品，是物料，要有專(zhuān)門(mén)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和入廠檢測(cè)吧，檢測(cè)項(xiàng)可以參考產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)減少點(diǎn)，至于是否可以索引產(chǎn)品放行CoA，如果產(chǎn)品和晶種包裝和儲(chǔ)存條件一致，那應(yīng)該是可以的。

問(wèn)題7:對(duì)于無(wú)菌新藥制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素控制，早期臨床爬坡階段，一定要根據(jù)最大的給藥量，設(shè)定一個(gè)限度值嗎？有時(shí)候臨床實(shí)際爬坡會(huì)高于臨床給藥方案，又需要重新評(píng)估細(xì)菌內(nèi)毒素的限度？ind階段可以只收集數(shù)據(jù)，不設(shè)標(biāo)準(zhǔn)嗎？

答：IND階段可以只收集數(shù)據(jù)，不設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。到了3期研究，基本需要納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。

問(wèn)題8:原料藥結(jié)構(gòu)確證要滿足CNAS的實(shí)驗(yàn)室才能做么？

答：法規(guī)好像沒(méi)有明文要求，但為了潛在的研發(fā)現(xiàn)場(chǎng)關(guān)聯(lián)核查，原料藥的結(jié)構(gòu)確證最好在有認(rèn)證資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室做；因?yàn)閷?duì)方不是單純的做了出個(gè)報(bào)告就結(jié)束，背后還有一整套的質(zhì)量管理體系在。

問(wèn)題9:輔料登記為什么會(huì)有兩個(gè)不同的登記號(hào)呢，是因?yàn)橹虚g有變更嗎？那有的變更前后也沒(méi)有改變更登記號(hào)呢？

答：同一輔料的不同工藝，不同site，不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，都會(huì)有不同登記號(hào)

問(wèn)題10:原料藥生產(chǎn)工藝中的收率，一般都是摩爾收率，收率范圍不超過(guò)100%，我想問(wèn)的時(shí)候，大家有用重量收率的嗎，超過(guò)100% CDE能接受嗎？

答：工廠一般都是重量收率，方便計(jì)算。

NDA相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題11:對(duì)于國(guó)外原研企業(yè)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)后申報(bào)生產(chǎn)的注射液產(chǎn)品（歐美已上市），從提交申請(qǐng)上市時(shí)間開(kāi)始，其審批時(shí)長(zhǎng)相對(duì)于仿制藥審評(píng)時(shí)長(zhǎng)而言，一般約是多長(zhǎng)時(shí)間？一般比仿制藥時(shí)間長(zhǎng)，還是短呢？

答：中位數(shù)獲批時(shí)間是18個(gè)月。

問(wèn)題12:目前CDE對(duì)于氘代藥物原料藥工藝的審評(píng)，是都傾向于要求氘代步驟作為關(guān)鍵步驟，并要求納入GMP管理么？也就是起始物料要前延到氘代步驟么？

答：氘代藥物關(guān)鍵在于氘代率控制，如果在起始物料中嚴(yán)格控制氘代雜質(zhì)(比如0.10%以下)，同時(shí)證明后續(xù)過(guò)程不發(fā)生氫氘置換，應(yīng)該不需要額外前延起始物料。從評(píng)審角度越前延風(fēng)險(xiǎn)越小，但企業(yè)生產(chǎn)成本越高；如果只考慮氘代率風(fēng)險(xiǎn)，還是要綜合評(píng)估你的質(zhì)控點(diǎn)設(shè)置在哪，如果能滯后控制住，且有理有據(jù)可以與CDE溝通；所以關(guān)鍵還是在于對(duì)你工藝和雜質(zhì)的認(rèn)知程度。

問(wèn)題13:對(duì)于中藥提取物，是否可以作為化學(xué)原料藥登記，現(xiàn)在的答案還是肯定的嗎？原則還是制劑是化藥批文，原料藥就可以按照化藥登記嗎？

答：理解可以的，但是需要很高的純度。

問(wèn)題14:原料藥DMF交補(bǔ)充申請(qǐng)，同時(shí)制劑也關(guān)聯(lián)此補(bǔ)充申請(qǐng)，原料藥申請(qǐng)表的審評(píng)程序應(yīng)該選單獨(dú)審評(píng)還是關(guān)聯(lián)審評(píng)？

答：CDE的意思是已上市原料藥重大變更補(bǔ)充申請(qǐng)是不需要跟制劑關(guān)聯(lián)的，可以自己報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)給CDE審評(píng)，所以原料藥選：?jiǎn)为?dú)。制劑的重大變更補(bǔ)充申請(qǐng)，是依賴于這個(gè)原料藥的重大變更而引起的，因此需要關(guān)聯(lián)到這個(gè)原料藥上，這樣CDE才好綜合性的審評(píng)制劑申請(qǐng)。

問(wèn)題15:CDE發(fā)補(bǔ)是在專(zhuān)業(yè)審評(píng)階段還是綜合評(píng)價(jià)階段？

答：專(zhuān)業(yè)審評(píng)階段。發(fā)補(bǔ)回復(fù)，注冊(cè)檢驗(yàn)也做完了，就是到綜合評(píng)價(jià)階段。如果跳過(guò)專(zhuān)業(yè)審評(píng)直接綜合評(píng)價(jià)，那就是不發(fā)補(bǔ)直接退

問(wèn)題16:備案原料藥時(shí)，所用的物料（比如溶劑或脫色用的活性炭）資質(zhì)需要提供嗎？是不是只提供關(guān)鍵物料的資質(zhì)就可以？

答：申報(bào)資料中不需要提供任何供應(yīng)商資質(zhì)，這是現(xiàn)場(chǎng)GMP的范疇，只有外購(gòu)的起始物料需要提供供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告。

問(wèn)題17:藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料（I狀態(tài)），其生產(chǎn)商因?yàn)闆](méi)有檢測(cè)能力而對(duì)一般項(xiàng)目（比如有關(guān)物質(zhì)）進(jìn)行委托檢驗(yàn)，請(qǐng)問(wèn)這種情況CDE審評(píng)時(shí)可以接受么？

答：關(guān)鍵的項(xiàng)目不能委托。委外檢測(cè)屬于省局安監(jiān)負(fù)責(zé)，CDE不考慮這個(gè)問(wèn)題。