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嘉峪檢測網 2024-12-23 14:55
摘要：目的 提升企業(yè)藥品生產質量管理水平。方法 統(tǒng)計美國食品和藥物管理局（FDA）2019 年至 2023 年財政年度（簡稱財年）發(fā)布的藥品項下的483 表格缺陷，分別按缺陷編號、引用條款號、藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）章節(jié)進行分析，并總結相應啟示。結果綜合缺陷編號及引用條款號，FDA 發(fā)現在質量管理、偏差管理、書面記錄及工藝控制規(guī)程、實驗室及微生物控制等方面的缺陷較多。結論企業(yè)應建立藥品全生命周期的質量管理制度及處理偏差的操作規(guī)程，藥品監(jiān)管機構可利用信息化技術加強對藥品的監(jiān)管。
美國國會制定的The Federal Food，Drug，and Cos?metic Act FD & C Act（簡稱FD&C）及其他法律構建了美國食品和藥物管理局（FDA）法律法規(guī)的基礎，其中Code of Federal Regulations（CFR）第21 章211 部分（21 CFR & 211）為藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）［1］。FDA監(jiān)管事務辦公室（ORA）負責現場檢查活動，以確認藥品生產是否符合GMP要求。當檢查員觀察到可能構成違反FD & C和相關法案的情況時，會根據GMP相關標準形成483表格，即不符合GMP的缺陷清單列表。FDA檢查員就483表格內容與藥品生產企業(yè)管理層進行討論，確保其充分理解檢查缺陷，并在檢查結束時將483表格發(fā)送給管理層。483表格代表FDA對是否違反FD & C法案或相關法規(guī)的最終決定，FDA會就483表格、檢查報告、現場收集的所有證據或文件、企業(yè)回復整改情況及企業(yè)溝通情況綜合形成最終的結論，并采取后續(xù)措施［2］。FDA透明度計劃要求按財政年度（簡稱財年）公布檢查缺陷項統(tǒng)計情況，該缺陷表涵蓋食品、藥品、獸藥、醫(yī)療器械、生物制品等。本研究中統(tǒng)計了FDA 2019年至2023年財年發(fā)布的藥品項下的483表格缺陷［3］，分別按缺陷編號、引用條款號、GMP章節(jié)進行分析，并總結相應啟示?，F報道如下。
1、 檢查總體情況
本研究中的483表格數量僅為FDA官方網站發(fā)布的數據，不包括發(fā)送給原料藥生產商的483表格，以及電子系統(tǒng)外手動發(fā)布的483表格。2019年至2023年財年，FDA境內外共開展包括藥品在內的所有檢查57 495次，其中境內檢查48 674次，境外檢查8 821次［4］。詳見圖1。
受新冠肺炎疫情影響，2020年至2021年財年，檢查次數大幅下降，其中2020 年財年境內外檢查次數較2019年分別下降了48. 85%和59. 66%；2022年至2023年財年，檢查次數穩(wěn)步回升。受檢查次數的影響，2019年至2023年財年分別發(fā)布了779份、349份、215份、466份、510份483表格［5］。
FDA綜合483表格的回復發(fā)出檢查結果［4］，2009年至2019年財年，FDA平均每年發(fā)出的無需采取整改措施的結果（NAI）數量為13 626份，強制采取措施的結果（OAI）數量為706 份；2020 年NAI 數量降至6 033 份，OAI數量降至344份；2023年NAI數量升至12 628份，OAI數量升至439份，但尚未恢復到新冠肺炎疫情前的水平。
2、 以缺陷編號進行分析
2. 1 數據統(tǒng)計
FDA對21 CFR & 211中的條款進行拆分、細化、標準化引用，針對不同缺陷內容形成了唯一的內部缺陷編號。2019年至2023年財年，FDA分別引用了384個、286個、235個、283個、328個缺陷編號。引用數量排名前10的缺陷編號見表1。
2. 2 數據分析
在新冠肺炎疫情期間，FDA雖減少了檢查頻次，但引用頻次較多的缺陷編號仍較穩(wěn)定，同時檢索2014年至2019 年財年FDA 的檢查數據［6］，其中缺陷編號1105，21 CFR 211. 22（d）［質量保證（QA）部門履職及規(guī)程書面化］連續(xù)10年排名第1，說明FDA對QA部門履職情況持續(xù)關注，且行業(yè)內對QA 部門履職情況距離FDA的要求還有差距。
排名前5 的缺陷編號較穩(wěn)定，但缺陷編號1177，21 CFR 211. 63（設備設計、尺寸、布局）在2019年財年并未進入前10名，2020年、2022年、2023年財年均位居第5位，說明隨著行業(yè)的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門對設施設備的要求在不斷提高，FDA對企業(yè)設備設計、尺寸、布局的關注度在不斷增強。另外，缺陷編號3585，21 CFR 211. 110（a）（中間過程控制書面操作規(guī)程）及缺陷編號1434，21 CFR 211. 42（c）（10）（iv）（無菌產品的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)）2020 年至2022 年財年未進入前10 名，但在2023年財年分別位于第9名和第10名，說明FDA對中間過程控制及無菌藥品的環(huán)境監(jiān)測的重視程度在不斷提高。
隨著行業(yè)的不斷發(fā)展，缺陷編號1215，21 CFR 211. 67（b）（設備清潔和維護的書面規(guī)程），缺陷編號1883，21 CFR 211. 165（a）（每批產品放行前需經實驗室檢測），缺陷編號1274，21 CFR 211. 68（a）（未按確保正常運行的書面規(guī)程進行自動/ 電子設備的常規(guī)校驗檢查），缺陷編號1112，21 CFR 211. 25（a）［人員培訓（操作、GMP、標準操作規(guī)程< SOP >）］，缺陷編號1809，21 CFR 211. 160（a）（遵循/ 記錄實驗室控制）均未進入2023年財年的前10名，說明以上幾方面近幾年進步較大；同時，2019 年財年排第10 名的缺陷編號1914，21 CFR 211. 166（a）（穩(wěn)定性試驗方案）在2020年至2023年財年均未進入前10名，說明企業(yè)在穩(wěn)定性試驗方案方面的操作已日漸規(guī)范。
3、 以引用條款號進行分析
3. 1 數據統(tǒng)計
FDA 211條款中，同一條款可對應多個子條款或多個缺陷編號，不同條款及不同缺陷編號對應不同情況，針對不同缺陷編號進行合并統(tǒng)計，2019年至2023年財年排名前10的引用條款見表2；根據不同缺陷編號及子條款進行合并，2023年財年排名前15的引用條款見表3。對比分析表1和表2引用條款發(fā)現，前4名缺陷條款編號基本一致，僅21 CFR 211. 192 及21 CFR 211. 22（d）順序發(fā)生了改變。21 CFR 211. 110（a）（除2019年外）及21 CFR 211. 42（c）（10）（iv）均為新列入2023年財年引用排名前10的條款。以下針對引用條款排名前5及新列入2023年的條款進行分析。
3. 2 數據分析
條款21 CFR 211. 192（偏差審核、記錄及調查）：該條款強調在產品放行前，為保證確認與書面操作規(guī)程的符合情況，質量管理部門對所有藥品生產與控制記錄（包括包裝與貼簽）都應進行審核和批準。不管該批是否已銷售，所有未經解釋的偏離（包括超出主生產與控制記錄中設定的最大或最小理論收率）或其任何原輔料不符合質量標準的情況均應進行徹底調查。對于同品種的其他批次及與偏差有關的批次均應進行調查，同時調查應有書面記錄，并應包括調查結論及后續(xù)的糾正預防措施（CAPA）。在FDA歷年的檢查中，該條款缺陷主要集中在以下3個方面：1）未徹底調查出現偏差的情況，其中包括生產過程中及與質量標準不相符的情況；2）未對發(fā)生的偏差、偏差調查結論及后續(xù)采取的CAPA進行書面記錄；3）發(fā)生的偏差未經QA進行審核。在FDA對德國某企業(yè)［7］的檢查中，該企業(yè)的中間產品多次超過微生物符合行動限未進行偏差調查，并進行了產品放行，且該企業(yè)在2010年、2012年、2013年和2021年財年檢查中重復發(fā)現此類缺陷，FDA對此發(fā)放了警告信。可見，FDA非常關注偏離正常生產規(guī)程及質量標準的情況，需要企業(yè)對發(fā)生偏差的原因進行徹底調查，同時采取適當的CAPA，以持續(xù)、不斷地改進；同時，非常重視偏差的記錄和審核，確保生產能持續(xù)、穩(wěn)定地合規(guī)生產。
條款21 CFR 211. 22（d）（QA部門履職及規(guī)程書面化）：FDA要求設置具有批準和拒絕所有原輔料、藥品容器、密封件、中、間產品、包裝材料、標簽及藥品的職責與權力的質量管理部門，且該部門有權審查生產記錄，確保無差錯，如出現差錯，應確保展開充分調查。由FDA歷年檢查發(fā)現的缺陷可知，FDA不僅強調質量管理部門應制訂書面管理規(guī)程，并對遵循其規(guī)程也同樣重視。FDA發(fā)布的警告信［8］中提到，該企業(yè)的QA未對藥品的生產進行充分監(jiān)督，未履責的情形主要包括缺少對成品藥品進行充分的微生物檢驗，未對不符合質量標準的情況進行充分調查，缺少專用生產設備的清潔和維護規(guī)程，未建立完善的穩(wěn)定性計劃及缺少產品質量回顧。FDA對QA部門在企業(yè)中是否擁有相對獨立履行其職責的權利，質量授權人是否能免于企業(yè)負責人等其他人員干擾的獨立性，QA部門能否高效開展工作，QA部門的所有職責是否都已編寫并記錄在案等非常關注，最終目標是確保企業(yè)擁有強有力的質量體系來維護并積極影響產品的質量。
條款21 CFR 211. 100（a）（書面記錄及工藝控制規(guī)程）：企業(yè)應制訂生產和工藝控制的書面操作規(guī)程，以保證藥品符合其質量標準，同時這些書面規(guī)程（包括任何變更）應由相應部門起草、審核和批準，并由質量管理部門進行審核和批準。FDA還強調人員的執(zhí)行，書面規(guī)程能提供足夠的信息，以確保人員可正確、一致地執(zhí)行每項活動，且能形成恰當的文件記錄，以便用于生產、QA和監(jiān)管部門檢查。在FDA發(fā)布的483表格中，該條款的問題主要集中在以下3個方面：1）缺少相應的書面規(guī)程；2）缺少QA對書面規(guī)程的審核和批準；3）書面規(guī)程的變更缺少QA的審核和批準。同時，在FDA發(fā)布的警告信中，該條款也多次涉及。在美國某公司的警告信［8］中，FDA認為其生產工藝缺少工藝驗證；在另一家公司的警告信［9］中，該條款主要表明該公司未能提供支持性文件記錄證明藥品生產工藝經過驗證，以及批生產記錄中缺少關鍵工藝參數的記錄。
條款21 CFR 211. 160（b）（實驗室控制）：實驗室控制應包括制訂科學可靠及恰當的質量標準、取樣方案和檢驗方法，以保證原輔料、藥品容器、密封件、中間產品、標簽和藥品符合適當的鑒別、規(guī)格、質量和純度的標準。該條款同樣在FDA的警告信中經常被提及，且情況多樣。如企業(yè)未遵守質量標準進行檢驗，僅以無菌檢查替代產品的質量評估［10］；企業(yè)采取的滅菌前微生物負荷結果計算未滅菌成品批次的無菌保障水平的方法不科學［7］，實驗室不合格測試（OOS）結果調查不充分等。盡管FDA在2022年5月發(fā)布了行業(yè)指南Investigat?ing Out - of - Specification（OOS）Test Results for Phar?maceutical Production［11］，從實驗室人員職責、實驗室調查階段、可能需要的附加檢測、擴大調查范圍、檢測結果的最終評估多維度對OOS結果調查進行了分析，但實驗室控制仍需不斷改進。
條款21 CFR 211. 113（b）（無菌藥品微生物污染書面操作規(guī)程）：應制訂并遵循有關防止無菌藥品微生物污染的書面操作規(guī)程，應包括所有無菌和滅菌工藝的驗證。FDA發(fā)現的缺陷主要集中在以下2個方面：1）缺少相應規(guī)程的建立；2）防止無菌藥品微生物污染的規(guī)程未經過驗證。FDA在對印度一家企業(yè)［12］的檢查中發(fā)現，企業(yè)的操作規(guī)程未要求在關鍵區(qū)的動態(tài)條件下進行煙霧試驗，以及在某循環(huán)出料口未進行生物指示劑的評估以確保該位置的無菌環(huán)境。無菌和滅菌工藝的驗證通常包括文件的建立，證明其工藝能穩(wěn)定產出滿足其預定用途和質量標準的產品。培養(yǎng)基灌裝、操作控制、環(huán)境控制、產品無菌檢驗共同保證產品的無菌。
條款21 CFR 211. 110（a）（中間過程控制書面操作規(guī)程）：應制訂并遵循適當的中間過程控制及檢驗或檢查的書面操作規(guī)程，以保證藥品批次的均一性和完整性，同時應對中間控制規(guī)程進行監(jiān)控，并對可能引起中間產品及藥品特性變化的生產工藝程序進行驗證。FDA發(fā)現的缺陷主要集中在以下3個方面：1）未建立監(jiān)控中間過程控制的程序；2）缺少相應書面規(guī)程；3）過程控制程序有缺陷，如缺少混合均勻性及片劑或膠囊劑重量變化的檢查。FDA在對美國某企業(yè)［13］的檢查中發(fā)現，企業(yè)未對執(zhí)行激光鉆孔藥品中間過程檢查和可接受質量水平（AQL）進行檢查，并缺少對操作人員的資質確認；企業(yè)未為激光鉆孔藥品的中間過程檢查和AQL檢查制訂適當的書面規(guī)程；缺少對操作人員的視力、設施的照明和放大、操作人員佩戴的塑料面罩不會妨礙檢查關鍵藥品屬性的能力的確認。
條款21 CFR 211. 42（c）（10）（iv）（無菌產品的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)）：該條款要求操作應在明確規(guī)定且大小適宜的區(qū)域內進行，此條款中分為多個子條款，主要涉及待驗產品的存放、不合格產品的存放、中間產品的貯存、包裝貼簽操作等區(qū)域的要求，對無菌工藝區(qū)域的要求主要涉及地板、溫濕度控制、壓強等方面，其中環(huán)境監(jiān)測部分缺陷頻次較高，主要是無菌加工區(qū)在環(huán)境條件監(jiān)測系統(tǒng)方面存在缺陷。FDA在對加拿大一家企業(yè)［14］的檢查中發(fā)現，企業(yè)所執(zhí)行的環(huán)境監(jiān)測頻率過低，未覆蓋所有生產區(qū)域，微生物監(jiān)測的行動限設置不合理，缺少人員監(jiān)測及設備與設施表面監(jiān)測，監(jiān)測水平不足以評估生產環(huán)境是否在受控狀態(tài)下運行，企業(yè)關于環(huán)境微生物鑒定的信息過少。
4、 按章節(jié)進行分析
FDA的GMP共11個章節(jié)，按缺陷引用條款章節(jié)對2019年至2023年財年的數據進行分析發(fā)現，實驗室控制、記錄和報告2 個章節(jié)為引用條款數最多的章節(jié)。2023年的記錄和報告、實驗室控制、生產及工藝控制、設備、機構與人員條款的分布較均勻，廠房與設施，原輔料、藥品容器及密封件的控制，包裝及標簽控制、貯存及銷售的引用條款相對較少，藥品退貨及回收的引用條款最少。詳見表4。
5、 啟示
5. 1 藥品全生命周期的質量管理
企業(yè)應保證QA部門的獨立性，擁有能獨立履行其職責的權利。在FDA檢查缺陷分析中發(fā)現，缺陷基本指向其QA部門的履職職責，包括但不限于記錄、審核等。因此，藥品全生命周期中的質量管理尤為重要。產品生命周期管理始于研發(fā)，良好的研發(fā)質量管理體系能確保藥品關鍵質量屬性的識別與控制。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）食品藥品審核查驗中心2021年發(fā)布的《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產現場）》［15］要求，藥品研制現場應建立與研究內容相適應的組織機構和質量管理體系。隨著藥品研發(fā)進入到臨床試驗用研究階段，藥品的制備不僅是實驗室內的研究項目，且是將供研究用的臨床樣品作用于受試人群，管理要求隨用藥風險的增加而提高。2022年5月，NMPA發(fā)布了《< 藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）> 臨床試驗用藥品附錄》，對不同階段藥品的質量管理提出了相應的要求［16］。
隨著上市許可人制度的發(fā)布，相關配套政策法規(guī)也不斷出臺。2023年10月，NMPA發(fā)布的《關于加強藥品上市許可持有人委托生產監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號）》中強調，“重點檢查申請人關鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質量管理體系建設和運行情況、對委托生產的管理情況等內容，確認申請人具備履行藥品質量安全主體責任的能力”［17］。我國藥品監(jiān)管不斷走向國際，NMPA發(fā)布公告，自2024年3月4日起，上市許可持有人開展的質量風險管理活動均適用國際人用藥品注冊技術協調會《Q9（R1）：質量風險管理》指導原則［18］，這對企業(yè)和監(jiān)管部門均提出了更高的要求。
5. 2 偏差與OOS 調查
偏差是指對已批準的程序或規(guī)定標準的偏離［19］，其中超出法定標準或企業(yè)制訂的內控標準的數據為超標OOS結果。在藥品生產過程中，偏離標準的情況不可避免，而偏差與OOS結果總是相伴發(fā)生，覆蓋藥品全生命周期，能識別偏差且認真對待至關重要。企業(yè)應建立處理偏差的操作規(guī)程，針對偏差的發(fā)現、報告、記錄、調查、后續(xù)處理措施和CAPA，應采取基于風險的科學管理流程。同時，針對偏差與OOS調查的銜接，從實驗室階段進入全生命周期階段的調查，應有清晰的認知。無論是FDA的檢查，其他國際組織的檢查，還是國內的注冊核查或上市后檢查，偏差及OOS調查均是檢查的重點關注內容。我國對境外機構來華檢查中也發(fā)現，偏差管理是重點發(fā)現缺陷的方面［20］。因此，建立良好的偏差管理制度，不僅是法規(guī)的要求，更是體現企業(yè)質量風險管理水平的重要手段與方法，也是保障藥品質量的關鍵環(huán)節(jié)。
5. 3 標準化檢查
FDA對21 CFR 211條款的細化、拆分非常細致，每種缺陷均對應不同的缺陷編號，同時定期更新。詳細的分類情況可幫助政府監(jiān)管部門掌握行業(yè)的發(fā)展情況，定期公布缺陷，能幫助企業(yè)不斷對照并提高。FDA還不斷探索新的標準化檢查工具，在2016年就提出了新檢查方案項目（NIPP），即使用標準化的電子檢查方案，以更結構化的方式收集數據，從而實現更一致的設施監(jiān)督和更快、更高效地分析。2022年，FDA年度報告提到NIPP可不斷收集數據且使報告更標準化。隨著信息化時代的到來，信息化技術能幫助監(jiān)管機構更高效、精準地識別風險，利用大數據進行研判分析，讓信息化技術為科學監(jiān)管賦能。
參考文獻
［1］張聯. 美國藥品檢查機制對我國的啟示［J］. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2021，52（7）：971 - 974.
［2］FDA. FDA Form 483 Frequently Asked Questions［EB / OL］.（2020 - 09 - 01）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / inspection - references / fda - form - 483 - fre?quently - asked - questions.
［3］姚立新，鄭強. FDA 透明度計劃回顧與展望［J］. 中國新藥雜志，2018，27（3）：255 - 266.
［4］FDA. Inspections，citations and published 483s data［EB / OL］.（2020 - 09 - 01）［2024 - 04 - 03］. https：// datadashboard.fda. gov / ora / cd / inspections. htm.
［5］FDA. Inspection Observations［EB / OL］.（2023 - 11 - 22）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov / inspections - com?pliance - enforcement - and - criminal - investigations / in?spection - references / inspection - observations.
［6］葛淵源，張景辰，陳桂良. 美國FDA 2019 財年GMP 檢查缺陷數據分析及啟示［J］. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2020，51（2）：276 - 283.
［7］FDA. Warning Letter Fresenius Kabi AG［EB / OL］.（2023 -09 - 29）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov / inspec?tions - compliance - enforcement - and - criminal - investiga?tions / warning - letters / fresenius - kabi - ag - 657085 -09142023.
［8］FDA. Warning Letter Colgin，Inc.［EB / OL］.（2024 - 03 - 05）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov / inspections - com?pliance - enforcement - and - criminal - investigations / warn?ing - letters / colgin - inc - 670332 - 01252024.
［9］FDA. Warning Letter Colonial Dames Company，Ltd.［EB / OL］.（2023 - 12 - 26）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / colonial - dames - company -ltd - 659151 - 12052023.
［10］FDA. Warning Letter Signature Biologics，LLC［EB / OL］.（2023 - 09 - 29）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / signature - biologics - llc -631039 - 09182023.
［11］FDA. Investigating Out - of - Specification（OOS）Test Re?sults for Pharmaceutical Production - Level 2 rev ?ision［EB / OL］.（2022 - 05 - 16）［2024 - 04 - 03］. https：//www. fda. gov / regulatory - information / search - fda - guid?
ance - documents / investigating - out - specification - oos -test-results-pharmaceutical-production-level-2-revision.
［12］FDA. Warning Letter Intas Pharmaceuticals Limited［EB / OL］.（2023 - 11 - 28）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / intas - pharmaceuticals - lim?ited - 662868 - 11212023.
［13］FDA. Warning Letter Actavis Laboratories FL，Inc.［EB / OL］.（2019 - 03 - 05）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / actavis - laboratories - fl -inc - 567857 - 02012019.
［14］FDA. Warning Letter Lernapharm（Loris） Inc.［EB / OL］.（2018 - 09 - 11）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / lernapharm - loris - inc -552525 - 09042018.
［15］國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心. 國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心關于發(fā)布《藥品注冊核查工作程序（實行）》等5 個文件的通告》（2021 年第30 號）［A / OL］.（2021 - 12 - 20）［2024 - 04 - 03］. https：// www. cfdi. org.cn / resource / news / 14199. html.
［16］國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關于發(fā)布《藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年第43號）［A/OL］.（2022-05-27）［2024-04-03］.
https：// www. nm pa. gov. cn / xxgk / fgwj / xzhgfxwj /20220527182006196. html.
［17］國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監(jiān)督管理工作的公告（2023 年第132號）［A / OL］.（2023 - 10 - 23）［2024 - 04 - 03］. https：//
www. nmpa. gov. cn / xxgk / fgwj / xzhgfxwj / 20231023160426145. html.
［18］國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關于適用《Q9（R1）：質量風險管理》國際人用藥品注冊技術協調會指導原則的公告（2023 年第114 號）［A / OL］.（2023 - 09 - 05）［2024 -04 - 03］. https：// www. nmpa. gov. cn / xxgk / ggtg / ypggtg /ypqtggtg / 20230905172504180. html.
［19］ICH. Q7：Good Manufacturing Practice Guide for Active Phar?maceutical Ingredients［EB / OL］.（2000 - 11 - 10）［2024 -04 - 03］. https：// www. cde. org. cn / ichWeb / guideIch /downloadAtt / 1 / ba5110faef2acef5072ec3e58ab22cc0.
［20］徐長波，翟鐵偉. 我國化學藥生產企業(yè)境外檢查觀察情況分析［J］. 中國藥業(yè)，2024，33（3）：38 - 42.
內容來源：藥事管理 2024 年12 月5 日第33 卷第23 期
來源：Internet
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