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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-12-23 14:55
摘要：目的 提升企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。方法 統(tǒng)計美國食品和藥物管理局（FDA）2019 年至 2023 年財政年度（簡稱財年）發(fā)布的藥品項下的483 表格缺陷，分別按缺陷編號、引用條款號、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）章節(jié)進行分析，并總結(jié)相應啟示。結(jié)果綜合缺陷編號及引用條款號，F(xiàn)DA 發(fā)現(xiàn)在質(zhì)量管理、偏差管理、書面記錄及工藝控制規(guī)程、實驗室及微生物控制等方面的缺陷較多。結(jié)論企業(yè)應建立藥品全生命周期的質(zhì)量管理制度及處理偏差的操作規(guī)程，藥品監(jiān)管機構(gòu)可利用信息化技術(shù)加強對藥品的監(jiān)管。
美國國會制定的The Federal Food，Drug，and Cos?metic Act FD & C Act（簡稱FD&C）及其他法律構(gòu)建了美國食品和藥物管理局（FDA）法律法規(guī)的基礎，其中Code of Federal Regulations（CFR）第21 章211 部分（21 CFR & 211）為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）［1］。FDA監(jiān)管事務辦公室（ORA）負責現(xiàn)場檢查活動，以確認藥品生產(chǎn)是否符合GMP要求。當檢查員觀察到可能構(gòu)成違反FD & C和相關法案的情況時，會根據(jù)GMP相關標準形成483表格，即不符合GMP的缺陷清單列表。FDA檢查員就483表格內(nèi)容與藥品生產(chǎn)企業(yè)管理層進行討論，確保其充分理解檢查缺陷，并在檢查結(jié)束時將483表格發(fā)送給管理層。483表格代表FDA對是否違反FD & C法案或相關法規(guī)的最終決定，F(xiàn)DA會就483表格、檢查報告、現(xiàn)場收集的所有證據(jù)或文件、企業(yè)回復整改情況及企業(yè)溝通情況綜合形成最終的結(jié)論，并采取后續(xù)措施［2］。FDA透明度計劃要求按財政年度（簡稱財年）公布檢查缺陷項統(tǒng)計情況，該缺陷表涵蓋食品、藥品、獸藥、醫(yī)療器械、生物制品等。本研究中統(tǒng)計了FDA 2019年至2023年財年發(fā)布的藥品項下的483表格缺陷［3］，分別按缺陷編號、引用條款號、GMP章節(jié)進行分析，并總結(jié)相應啟示?，F(xiàn)報道如下。
1、 檢查總體情況
本研究中的483表格數(shù)量僅為FDA官方網(wǎng)站發(fā)布的數(shù)據(jù)，不包括發(fā)送給原料藥生產(chǎn)商的483表格，以及電子系統(tǒng)外手動發(fā)布的483表格。2019年至2023年財年，F(xiàn)DA境內(nèi)外共開展包括藥品在內(nèi)的所有檢查57 495次，其中境內(nèi)檢查48 674次，境外檢查8 821次［4］。詳見圖1。
受新冠肺炎疫情影響，2020年至2021年財年，檢查次數(shù)大幅下降，其中2020 年財年境內(nèi)外檢查次數(shù)較2019年分別下降了48. 85%和59. 66%；2022年至2023年財年，檢查次數(shù)穩(wěn)步回升。受檢查次數(shù)的影響，2019年至2023年財年分別發(fā)布了779份、349份、215份、466份、510份483表格［5］。
FDA綜合483表格的回復發(fā)出檢查結(jié)果［4］，2009年至2019年財年，F(xiàn)DA平均每年發(fā)出的無需采取整改措施的結(jié)果（NAI）數(shù)量為13 626份，強制采取措施的結(jié)果（OAI）數(shù)量為706 份；2020 年NAI 數(shù)量降至6 033 份，OAI數(shù)量降至344份；2023年NAI數(shù)量升至12 628份，OAI數(shù)量升至439份，但尚未恢復到新冠肺炎疫情前的水平。
2、 以缺陷編號進行分析
2. 1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計
FDA對21 CFR & 211中的條款進行拆分、細化、標準化引用，針對不同缺陷內(nèi)容形成了唯一的內(nèi)部缺陷編號。2019年至2023年財年，F(xiàn)DA分別引用了384個、286個、235個、283個、328個缺陷編號。引用數(shù)量排名前10的缺陷編號見表1。
2. 2 數(shù)據(jù)分析
在新冠肺炎疫情期間，F(xiàn)DA雖減少了檢查頻次，但引用頻次較多的缺陷編號仍較穩(wěn)定，同時檢索2014年至2019 年財年FDA 的檢查數(shù)據(jù)［6］，其中缺陷編號1105，21 CFR 211. 22（d）［質(zhì)量保證（QA）部門履職及規(guī)程書面化］連續(xù)10年排名第1，說明FDA對QA部門履職情況持續(xù)關注，且行業(yè)內(nèi)對QA 部門履職情況距離FDA的要求還有差距。
排名前5 的缺陷編號較穩(wěn)定，但缺陷編號1177，21 CFR 211. 63（設備設計、尺寸、布局）在2019年財年并未進入前10名，2020年、2022年、2023年財年均位居第5位，說明隨著行業(yè)的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門對設施設備的要求在不斷提高，F(xiàn)DA對企業(yè)設備設計、尺寸、布局的關注度在不斷增強。另外，缺陷編號3585，21 CFR 211. 110（a）（中間過程控制書面操作規(guī)程）及缺陷編號1434，21 CFR 211. 42（c）（10）（iv）（無菌產(chǎn)品的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)）2020 年至2022 年財年未進入前10 名，但在2023年財年分別位于第9名和第10名，說明FDA對中間過程控制及無菌藥品的環(huán)境監(jiān)測的重視程度在不斷提高。
隨著行業(yè)的不斷發(fā)展，缺陷編號1215，21 CFR 211. 67（b）（設備清潔和維護的書面規(guī)程），缺陷編號1883，21 CFR 211. 165（a）（每批產(chǎn)品放行前需經(jīng)實驗室檢測），缺陷編號1274，21 CFR 211. 68（a）（未按確保正常運行的書面規(guī)程進行自動/ 電子設備的常規(guī)校驗檢查），缺陷編號1112，21 CFR 211. 25（a）［人員培訓（操作、GMP、標準操作規(guī)程< SOP >）］，缺陷編號1809，21 CFR 211. 160（a）（遵循/ 記錄實驗室控制）均未進入2023年財年的前10名，說明以上幾方面近幾年進步較大；同時，2019 年財年排第10 名的缺陷編號1914，21 CFR 211. 166（a）（穩(wěn)定性試驗方案）在2020年至2023年財年均未進入前10名，說明企業(yè)在穩(wěn)定性試驗方案方面的操作已日漸規(guī)范。
3、 以引用條款號進行分析
3. 1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計
FDA 211條款中，同一條款可對應多個子條款或多個缺陷編號，不同條款及不同缺陷編號對應不同情況，針對不同缺陷編號進行合并統(tǒng)計，2019年至2023年財年排名前10的引用條款見表2；根據(jù)不同缺陷編號及子條款進行合并，2023年財年排名前15的引用條款見表3。對比分析表1和表2引用條款發(fā)現(xiàn)，前4名缺陷條款編號基本一致，僅21 CFR 211. 192 及21 CFR 211. 22（d）順序發(fā)生了改變。21 CFR 211. 110（a）（除2019年外）及21 CFR 211. 42（c）（10）（iv）均為新列入2023年財年引用排名前10的條款。以下針對引用條款排名前5及新列入2023年的條款進行分析。
3. 2 數(shù)據(jù)分析
條款21 CFR 211. 192（偏差審核、記錄及調(diào)查）：該條款強調(diào)在產(chǎn)品放行前，為保證確認與書面操作規(guī)程的符合情況，質(zhì)量管理部門對所有藥品生產(chǎn)與控制記錄（包括包裝與貼簽）都應進行審核和批準。不管該批是否已銷售，所有未經(jīng)解釋的偏離（包括超出主生產(chǎn)與控制記錄中設定的最大或最小理論收率）或其任何原輔料不符合質(zhì)量標準的情況均應進行徹底調(diào)查。對于同品種的其他批次及與偏差有關的批次均應進行調(diào)查，同時調(diào)查應有書面記錄，并應包括調(diào)查結(jié)論及后續(xù)的糾正預防措施（CAPA）。在FDA歷年的檢查中，該條款缺陷主要集中在以下3個方面：1）未徹底調(diào)查出現(xiàn)偏差的情況，其中包括生產(chǎn)過程中及與質(zhì)量標準不相符的情況；2）未對發(fā)生的偏差、偏差調(diào)查結(jié)論及后續(xù)采取的CAPA進行書面記錄；3）發(fā)生的偏差未經(jīng)QA進行審核。在FDA對德國某企業(yè)［7］的檢查中，該企業(yè)的中間產(chǎn)品多次超過微生物符合行動限未進行偏差調(diào)查，并進行了產(chǎn)品放行，且該企業(yè)在2010年、2012年、2013年和2021年財年檢查中重復發(fā)現(xiàn)此類缺陷，F(xiàn)DA對此發(fā)放了警告信?？梢?，F(xiàn)DA非常關注偏離正常生產(chǎn)規(guī)程及質(zhì)量標準的情況，需要企業(yè)對發(fā)生偏差的原因進行徹底調(diào)查，同時采取適當?shù)腃APA，以持續(xù)、不斷地改進；同時，非常重視偏差的記錄和審核，確保生產(chǎn)能持續(xù)、穩(wěn)定地合規(guī)生產(chǎn)。
條款21 CFR 211. 22（d）（QA部門履職及規(guī)程書面化）：FDA要求設置具有批準和拒絕所有原輔料、藥品容器、密封件、中、間產(chǎn)品、包裝材料、標簽及藥品的職責與權(quán)力的質(zhì)量管理部門，且該部門有權(quán)審查生產(chǎn)記錄，確保無差錯，如出現(xiàn)差錯，應確保展開充分調(diào)查。由FDA歷年檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷可知，F(xiàn)DA不僅強調(diào)質(zhì)量管理部門應制訂書面管理規(guī)程，并對遵循其規(guī)程也同樣重視。FDA發(fā)布的警告信［8］中提到，該企業(yè)的QA未對藥品的生產(chǎn)進行充分監(jiān)督，未履責的情形主要包括缺少對成品藥品進行充分的微生物檢驗，未對不符合質(zhì)量標準的情況進行充分調(diào)查，缺少專用生產(chǎn)設備的清潔和維護規(guī)程，未建立完善的穩(wěn)定性計劃及缺少產(chǎn)品質(zhì)量回顧。FDA對QA部門在企業(yè)中是否擁有相對獨立履行其職責的權(quán)利，質(zhì)量授權(quán)人是否能免于企業(yè)負責人等其他人員干擾的獨立性，QA部門能否高效開展工作，QA部門的所有職責是否都已編寫并記錄在案等非常關注，最終目標是確保企業(yè)擁有強有力的質(zhì)量體系來維護并積極影響產(chǎn)品的質(zhì)量。
條款21 CFR 211. 100（a）（書面記錄及工藝控制規(guī)程）：企業(yè)應制訂生產(chǎn)和工藝控制的書面操作規(guī)程，以保證藥品符合其質(zhì)量標準，同時這些書面規(guī)程（包括任何變更）應由相應部門起草、審核和批準，并由質(zhì)量管理部門進行審核和批準。FDA還強調(diào)人員的執(zhí)行，書面規(guī)程能提供足夠的信息，以確保人員可正確、一致地執(zhí)行每項活動，且能形成恰當?shù)奈募涗?，以便用于生產(chǎn)、QA和監(jiān)管部門檢查。在FDA發(fā)布的483表格中，該條款的問題主要集中在以下3個方面：1）缺少相應的書面規(guī)程；2）缺少Q(mào)A對書面規(guī)程的審核和批準；3）書面規(guī)程的變更缺少Q(mào)A的審核和批準。同時，在FDA發(fā)布的警告信中，該條款也多次涉及。在美國某公司的警告信［8］中，F(xiàn)DA認為其生產(chǎn)工藝缺少工藝驗證；在另一家公司的警告信［9］中，該條款主要表明該公司未能提供支持性文件記錄證明藥品生產(chǎn)工藝經(jīng)過驗證，以及批生產(chǎn)記錄中缺少關鍵工藝參數(shù)的記錄。
條款21 CFR 211. 160（b）（實驗室控制）：實驗室控制應包括制訂科學可靠及恰當?shù)馁|(zhì)量標準、取樣方案和檢驗方法，以保證原輔料、藥品容器、密封件、中間產(chǎn)品、標簽和藥品符合適當?shù)蔫b別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的標準。該條款同樣在FDA的警告信中經(jīng)常被提及，且情況多樣。如企業(yè)未遵守質(zhì)量標準進行檢驗，僅以無菌檢查替代產(chǎn)品的質(zhì)量評估［10］；企業(yè)采取的滅菌前微生物負荷結(jié)果計算未滅菌成品批次的無菌保障水平的方法不科學［7］，實驗室不合格測試（OOS）結(jié)果調(diào)查不充分等。盡管FDA在2022年5月發(fā)布了行業(yè)指南Investigat?ing Out - of - Specification（OOS）Test Results for Phar?maceutical Production［11］，從實驗室人員職責、實驗室調(diào)查階段、可能需要的附加檢測、擴大調(diào)查范圍、檢測結(jié)果的最終評估多維度對OOS結(jié)果調(diào)查進行了分析，但實驗室控制仍需不斷改進。
條款21 CFR 211. 113（b）（無菌藥品微生物污染書面操作規(guī)程）：應制訂并遵循有關防止無菌藥品微生物污染的書面操作規(guī)程，應包括所有無菌和滅菌工藝的驗證。FDA發(fā)現(xiàn)的缺陷主要集中在以下2個方面：1）缺少相應規(guī)程的建立；2）防止無菌藥品微生物污染的規(guī)程未經(jīng)過驗證。FDA在對印度一家企業(yè)［12］的檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)的操作規(guī)程未要求在關鍵區(qū)的動態(tài)條件下進行煙霧試驗，以及在某循環(huán)出料口未進行生物指示劑的評估以確保該位置的無菌環(huán)境。無菌和滅菌工藝的驗證通常包括文件的建立，證明其工藝能穩(wěn)定產(chǎn)出滿足其預定用途和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。培養(yǎng)基灌裝、操作控制、環(huán)境控制、產(chǎn)品無菌檢驗共同保證產(chǎn)品的無菌。
條款21 CFR 211. 110（a）（中間過程控制書面操作規(guī)程）：應制訂并遵循適當?shù)闹虚g過程控制及檢驗或檢查的書面操作規(guī)程，以保證藥品批次的均一性和完整性，同時應對中間控制規(guī)程進行監(jiān)控，并對可能引起中間產(chǎn)品及藥品特性變化的生產(chǎn)工藝程序進行驗證。FDA發(fā)現(xiàn)的缺陷主要集中在以下3個方面：1）未建立監(jiān)控中間過程控制的程序；2）缺少相應書面規(guī)程；3）過程控制程序有缺陷，如缺少混合均勻性及片劑或膠囊劑重量變化的檢查。FDA在對美國某企業(yè)［13］的檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)未對執(zhí)行激光鉆孔藥品中間過程檢查和可接受質(zhì)量水平（AQL）進行檢查，并缺少對操作人員的資質(zhì)確認；企業(yè)未為激光鉆孔藥品的中間過程檢查和AQL檢查制訂適當?shù)臅嬉?guī)程；缺少對操作人員的視力、設施的照明和放大、操作人員佩戴的塑料面罩不會妨礙檢查關鍵藥品屬性的能力的確認。
條款21 CFR 211. 42（c）（10）（iv）（無菌產(chǎn)品的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)）：該條款要求操作應在明確規(guī)定且大小適宜的區(qū)域內(nèi)進行，此條款中分為多個子條款，主要涉及待驗產(chǎn)品的存放、不合格產(chǎn)品的存放、中間產(chǎn)品的貯存、包裝貼簽操作等區(qū)域的要求，對無菌工藝區(qū)域的要求主要涉及地板、溫濕度控制、壓強等方面，其中環(huán)境監(jiān)測部分缺陷頻次較高，主要是無菌加工區(qū)在環(huán)境條件監(jiān)測系統(tǒng)方面存在缺陷。FDA在對加拿大一家企業(yè)［14］的檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)所執(zhí)行的環(huán)境監(jiān)測頻率過低，未覆蓋所有生產(chǎn)區(qū)域，微生物監(jiān)測的行動限設置不合理，缺少人員監(jiān)測及設備與設施表面監(jiān)測，監(jiān)測水平不足以評估生產(chǎn)環(huán)境是否在受控狀態(tài)下運行，企業(yè)關于環(huán)境微生物鑒定的信息過少。
4、 按章節(jié)進行分析
FDA的GMP共11個章節(jié)，按缺陷引用條款章節(jié)對2019年至2023年財年的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，實驗室控制、記錄和報告2 個章節(jié)為引用條款數(shù)最多的章節(jié)。2023年的記錄和報告、實驗室控制、生產(chǎn)及工藝控制、設備、機構(gòu)與人員條款的分布較均勻，廠房與設施，原輔料、藥品容器及密封件的控制，包裝及標簽控制、貯存及銷售的引用條款相對較少，藥品退貨及回收的引用條款最少。詳見表4。
5、 啟示
5. 1 藥品全生命周期的質(zhì)量管理
企業(yè)應保證QA部門的獨立性，擁有能獨立履行其職責的權(quán)利。在FDA檢查缺陷分析中發(fā)現(xiàn)，缺陷基本指向其QA部門的履職職責，包括但不限于記錄、審核等。因此，藥品全生命周期中的質(zhì)量管理尤為重要。產(chǎn)品生命周期管理始于研發(fā)，良好的研發(fā)質(zhì)量管理體系能確保藥品關鍵質(zhì)量屬性的識別與控制。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）食品藥品審核查驗中心2021年發(fā)布的《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）》［15］要求，藥品研制現(xiàn)場應建立與研究內(nèi)容相適應的組織機構(gòu)和質(zhì)量管理體系。隨著藥品研發(fā)進入到臨床試驗用研究階段，藥品的制備不僅是實驗室內(nèi)的研究項目，且是將供研究用的臨床樣品作用于受試人群，管理要求隨用藥風險的增加而提高。2022年5月，NMPA發(fā)布了《< 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）> 臨床試驗用藥品附錄》，對不同階段藥品的質(zhì)量管理提出了相應的要求［16］。
隨著上市許可人制度的發(fā)布，相關配套政策法規(guī)也不斷出臺。2023年10月，NMPA發(fā)布的《關于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號）》中強調(diào)，“重點檢查申請人關鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設和運行情況、對委托生產(chǎn)的管理情況等內(nèi)容，確認申請人具備履行藥品質(zhì)量安全主體責任的能力”［17］。我國藥品監(jiān)管不斷走向國際，NMPA發(fā)布公告，自2024年3月4日起，上市許可持有人開展的質(zhì)量風險管理活動均適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會《Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》指導原則［18］，這對企業(yè)和監(jiān)管部門均提出了更高的要求。
5. 2 偏差與OOS 調(diào)查
偏差是指對已批準的程序或規(guī)定標準的偏離［19］，其中超出法定標準或企業(yè)制訂的內(nèi)控標準的數(shù)據(jù)為超標OOS結(jié)果。在藥品生產(chǎn)過程中，偏離標準的情況不可避免，而偏差與OOS結(jié)果總是相伴發(fā)生，覆蓋藥品全生命周期，能識別偏差且認真對待至關重要。企業(yè)應建立處理偏差的操作規(guī)程，針對偏差的發(fā)現(xiàn)、報告、記錄、調(diào)查、后續(xù)處理措施和CAPA，應采取基于風險的科學管理流程。同時，針對偏差與OOS調(diào)查的銜接，從實驗室階段進入全生命周期階段的調(diào)查，應有清晰的認知。無論是FDA的檢查，其他國際組織的檢查，還是國內(nèi)的注冊核查或上市后檢查，偏差及OOS調(diào)查均是檢查的重點關注內(nèi)容。我國對境外機構(gòu)來華檢查中也發(fā)現(xiàn)，偏差管理是重點發(fā)現(xiàn)缺陷的方面［20］。因此，建立良好的偏差管理制度，不僅是法規(guī)的要求，更是體現(xiàn)企業(yè)質(zhì)量風險管理水平的重要手段與方法，也是保障藥品質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)。
5. 3 標準化檢查
FDA對21 CFR 211條款的細化、拆分非常細致，每種缺陷均對應不同的缺陷編號，同時定期更新。詳細的分類情況可幫助政府監(jiān)管部門掌握行業(yè)的發(fā)展情況，定期公布缺陷，能幫助企業(yè)不斷對照并提高。FDA還不斷探索新的標準化檢查工具，在2016年就提出了新檢查方案項目（NIPP），即使用標準化的電子檢查方案，以更結(jié)構(gòu)化的方式收集數(shù)據(jù)，從而實現(xiàn)更一致的設施監(jiān)督和更快、更高效地分析。2022年，F(xiàn)DA年度報告提到NIPP可不斷收集數(shù)據(jù)且使報告更標準化。隨著信息化時代的到來，信息化技術(shù)能幫助監(jiān)管機構(gòu)更高效、精準地識別風險，利用大數(shù)據(jù)進行研判分析，讓信息化技術(shù)為科學監(jiān)管賦能。
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［10］FDA. Warning Letter Signature Biologics，LLC［EB / OL］.（2023 - 09 - 29）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / signature - biologics - llc -631039 - 09182023.
［11］FDA. Investigating Out - of - Specification（OOS）Test Re?sults for Pharmaceutical Production - Level 2 rev ?ision［EB / OL］.（2022 - 05 - 16）［2024 - 04 - 03］. https：//www. fda. gov / regulatory - information / search - fda - guid?
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［12］FDA. Warning Letter Intas Pharmaceuticals Limited［EB / OL］.（2023 - 11 - 28）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / intas - pharmaceuticals - lim?ited - 662868 - 11212023.
［13］FDA. Warning Letter Actavis Laboratories FL，Inc.［EB / OL］.（2019 - 03 - 05）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / actavis - laboratories - fl -inc - 567857 - 02012019.
［14］FDA. Warning Letter Lernapharm（Loris） Inc.［EB / OL］.（2018 - 09 - 11）［2024 - 04 - 03］. https：// www. fda. gov /inspections - compliance - enforcement - and - criminal - in?vestigations / warning - letters / lernapharm - loris - inc -552525 - 09042018.
［15］國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心. 國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心關于發(fā)布《藥品注冊核查工作程序（實行）》等5 個文件的通告》（2021 年第30 號）［A / OL］.（2021 - 12 - 20）［2024 - 04 - 03］. https：// www. cfdi. org.cn / resource / news / 14199. html.
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［17］國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023 年第132號）［A / OL］.（2023 - 10 - 23）［2024 - 04 - 03］. https：//
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［18］國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關于適用《Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導原則的公告（2023 年第114 號）［A / OL］.（2023 - 09 - 05）［2024 -04 - 03］. https：// www. nmpa. gov. cn / xxgk / ggtg / ypggtg /ypqtggtg / 20230905172504180. html.
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［20］徐長波，翟鐵偉. 我國化學藥生產(chǎn)企業(yè)境外檢查觀察情況分析［J］. 中國藥業(yè)，2024，33（3）：38 - 42.
內(nèi)容來源：藥事管理 2024 年12 月5 日第33 卷第23 期
來源：Internet
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