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傳統(tǒng)抗生素企業(yè)面臨著市場(chǎng)需求持續(xù)增長(zhǎng)、技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級(jí)的壓力，同時(shí)也面臨著環(huán)保政策的影響和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的挑戰(zhàn)。面對(duì)如此眾多的挑戰(zhàn)，精準(zhǔn)自動(dòng)化控制技術(shù)通過(guò)精確控制生產(chǎn)過(guò)程中的溫度、壓力、速度等參數(shù)，可以有效減少?gòu)U品率，提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。本文從發(fā)酵的補(bǔ)料以及自動(dòng)化的控制方向淺析未來(lái)的發(fā)展方向，助力企業(yè)實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的高精度控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和生產(chǎn)效率的提升。

1、精準(zhǔn)的補(bǔ)料控制系統(tǒng)助力生產(chǎn)水平提高

發(fā)酵補(bǔ)料的控制主要經(jīng)歷了從簡(jiǎn)單的間歇流加和恒速流加到更復(fù)雜的補(bǔ)料策略的發(fā)展歷程。補(bǔ)料分批發(fā)酵也稱為半連續(xù)發(fā)酵或流加發(fā)酵，是一種介于分批發(fā)酵和連續(xù)發(fā)酵之間的發(fā)酵技術(shù)。該技術(shù)向發(fā)酵系統(tǒng)中補(bǔ)加一定物料，但不連續(xù)地向外放出發(fā)酵液。研究補(bǔ)料分批發(fā)酵技術(shù)，是因?yàn)榉峙l(fā)酵以及連續(xù)發(fā)酵各自存在缺點(diǎn)：分批發(fā)酵雖然操作簡(jiǎn)單但生產(chǎn)效率不高，而連續(xù)發(fā)酵雖然效率高但可能導(dǎo)致菌種變異等問(wèn)題。補(bǔ)料分批發(fā)酵技術(shù)通過(guò)在微生物分批發(fā)酵過(guò)程中以某種方式向系統(tǒng)中補(bǔ)加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或全培養(yǎng)基，有效地解決了上述問(wèn)題。應(yīng)用該技術(shù)，企業(yè)不僅可以提高產(chǎn)量和質(zhì)量，延長(zhǎng)發(fā)酵周期，還可以避免高濃度營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)代謝產(chǎn)物合成的抑制作用。

在補(bǔ)料分批發(fā)酵技術(shù)的早期研究階段，補(bǔ)料方式相對(duì)簡(jiǎn)單，主要采用間歇流加方法（計(jì)量杯 + 開(kāi)關(guān)閥 DO 量的控制方式）。早期的補(bǔ)料設(shè)備工作流程分上料、計(jì)量、下料 3 個(gè)步驟。上料氣動(dòng)閥開(kāi)啟后向計(jì)量杯內(nèi)進(jìn)料，當(dāng)計(jì)量杯上電極或浮子檢測(cè)到信號(hào)后，上料閥關(guān)閉，系統(tǒng)認(rèn)為一杯定量物料已滿，然后開(kāi)啟下料氣動(dòng)閥，間歇性將物流補(bǔ)入發(fā)酵罐中，系統(tǒng)根據(jù)工藝人員設(shè)定的 SP 值，按每小時(shí)平均量分配，間歇性地執(zhí)行以上操作，如圖 1 所示。這種早期使用的控制方式的設(shè)備結(jié)構(gòu)繁多，無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)較大，計(jì)量杯上料受上游物料儲(chǔ)罐的液位、壓力等參數(shù)影響，無(wú)法完全確定每次上料的精準(zhǔn)性，因此只能作為初期自動(dòng)化補(bǔ)料的開(kāi)啟階段，無(wú)法達(dá)到精準(zhǔn)要求。

圖1 傳統(tǒng)補(bǔ)料設(shè)備計(jì)量杯

隨著一代又一代發(fā)酵行業(yè)的專業(yè)人才在工藝技術(shù)進(jìn)步上不斷深耕，行業(yè)對(duì)補(bǔ)料精準(zhǔn)度的要求也越來(lái)越高。為此，自動(dòng)化控制技術(shù)人員設(shè)計(jì)出了一種較之以往更加精準(zhǔn)的計(jì)量辦法（流量計(jì) +開(kāi)關(guān)閥DO量的控制方式），如圖2所示。該方式的補(bǔ)料設(shè)備工作流程是：補(bǔ)料過(guò)程僅需 1 條管線，同時(shí)依次安裝流量計(jì)和開(kāi)關(guān)量控制閥，然后系統(tǒng)根據(jù)工藝人員設(shè)定的 SP 值，按每次定量每小時(shí)平均分配補(bǔ)料次數(shù)，通過(guò)流量計(jì)計(jì)量每次的補(bǔ)料量。這種方式雖然計(jì)量精準(zhǔn)，但是仍會(huì)受到上游物料儲(chǔ)罐液位及壓力參數(shù)的影響，每次都會(huì)出現(xiàn)補(bǔ)料速度和間隔時(shí)間上的差異，這種不均勻的補(bǔ)料對(duì)發(fā)酵代謝的營(yíng)養(yǎng)汲取并不友好。

圖2 早期由開(kāi)關(guān)來(lái)控制的補(bǔ)料設(shè)備

隨著研究的深入，補(bǔ)料策略逐漸豐富，包括根據(jù)微生物的生長(zhǎng)階段（如生長(zhǎng)階段、穩(wěn)定期等）和發(fā)酵過(guò)程中的主要參數(shù)（如 pH 值、溶氧值等）進(jìn)行補(bǔ)料。這些補(bǔ)料策略的提出和應(yīng)用，使得補(bǔ)料分批發(fā)酵技術(shù)能夠更加精準(zhǔn)地控制發(fā)酵過(guò)程，提高了產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量。在精益求精的驅(qū)動(dòng)下，自動(dòng)化控制技術(shù)人員在方案上又實(shí)現(xiàn)了進(jìn)步，研發(fā)出了目前結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，但計(jì)量精準(zhǔn)且均勻性極佳的恒速流加補(bǔ)料設(shè)備（流量計(jì) +自控調(diào)節(jié)閥 AO 量的控制方式），如圖3 所示。這一補(bǔ)料設(shè)備的工作流程是：系統(tǒng)按照工藝人員設(shè)定的 SP 值，通過(guò)控制補(bǔ)料調(diào)節(jié)閥的開(kāi)度，保證物料每小時(shí)不間斷且均勻準(zhǔn)確地補(bǔ)入。這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)非常簡(jiǎn)單，管線布局合理，無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)也大大降低，對(duì)生物發(fā)酵代謝的營(yíng)養(yǎng)均勻汲取有了很大的幫助，提升了發(fā)酵的單位和指數(shù)。

圖3 目前較為先進(jìn)的流量計(jì)+調(diào)節(jié)閥的補(bǔ)料設(shè)備

先進(jìn)的補(bǔ)料工藝對(duì)控制閥門(mén)的精度及過(guò)程分析儀器的要求非常高，例如，該工藝對(duì)在線 pH 電極的靈敏度以及可靠程度的要求較為苛刻。為了滿足工藝要求，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱伊犁川寧）采用了梅特勒托利多的 InPro325x 系類電極 +M400、M300ISM變送器的配置來(lái)對(duì)補(bǔ)料參數(shù)進(jìn)行控制。ISM 技術(shù)的植入保證了信號(hào)傳輸過(guò)程不受干擾，而且 DLI 動(dòng)態(tài)壽命指示功能，為伊犁川寧在校準(zhǔn)頻次及預(yù)診斷電極壽命上提供了友好提示，該在線 pH 檢測(cè)系統(tǒng)為伊犁川寧先進(jìn)的補(bǔ)料系統(tǒng)的穩(wěn)定運(yùn)行提供了幫助，如圖 4 和圖 5 所示。

圖5 梅特勒托利多pH測(cè)量系統(tǒng)

總的來(lái)說(shuō)，發(fā)酵補(bǔ)料的控制歷程是從簡(jiǎn)單的補(bǔ)料方式開(kāi)始，逐漸發(fā)展成根據(jù)微生物生長(zhǎng)階段和發(fā)酵過(guò)程參數(shù)進(jìn)行精準(zhǔn)控制的復(fù)雜策略，這一過(guò)程不僅提高了發(fā)酵產(chǎn)物的產(chǎn)量和質(zhì)量，也推動(dòng)了補(bǔ)料分批發(fā)酵技術(shù)的廣泛應(yīng)用和發(fā)展。

高精度補(bǔ)料對(duì)發(fā)酵代謝的好處主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

• 解除底物抑制和產(chǎn)物反饋抑制：高精度的補(bǔ)料可以有效地控制基質(zhì)的濃度，避免因基質(zhì)濃度過(guò)高導(dǎo)致的抑制作用，從而保證微生物的正常生長(zhǎng)和產(chǎn)物的合成；

• 避免有毒代謝物的積累：通過(guò)精確控制補(bǔ)料的量和時(shí)間，可以減少培養(yǎng)基中有毒代謝物的積累，避免對(duì)微生物產(chǎn)生毒性影響，保證發(fā)酵過(guò)程的順利進(jìn)行；

• 優(yōu)化傳質(zhì)狀況：高精度的補(bǔ)料有助于維持較低的基質(zhì)濃度，改善傳質(zhì)狀況，減少非生產(chǎn)性能量的消耗，有利于產(chǎn)物的合成；

• 控制細(xì)胞質(zhì)量：補(bǔ)料可以作為控制細(xì)胞質(zhì)量的手段，通過(guò)調(diào)整補(bǔ)料的成分和量，影響細(xì)胞的代謝途徑，進(jìn)而控制目標(biāo)產(chǎn)物的質(zhì)量和產(chǎn)量；

• 提高產(chǎn)物產(chǎn)量和質(zhì)量：通過(guò)精確控制補(bǔ)料的速度和量，可以解除或減弱分解代謝物的阻遏作用，提高產(chǎn)物的產(chǎn)量和質(zhì)量。例如，通過(guò)控制葡萄糖的濃度，可以提高纖維素酶、赤霉素等產(chǎn)物的產(chǎn)量；

• 優(yōu)化發(fā)酵過(guò)程：高精度的補(bǔ)料策略可以使發(fā)酵過(guò)程最大程度地優(yōu)化，通過(guò)代謝參數(shù)的指導(dǎo)，如二氧化碳生成速率（CER），進(jìn)一步提升糖化酶等酶的發(fā)酵水平，提高酶活性。

綜上所述，高精度補(bǔ)料對(duì)發(fā)酵代謝的好處是多方面的，它不僅能夠優(yōu)化發(fā)酵過(guò)程，提高產(chǎn)物的產(chǎn)量和質(zhì)量，還能有效避免有毒代謝物的積累，保證發(fā)酵過(guò)程的順利進(jìn)行。

2、DCS控制系統(tǒng)的升級(jí)優(yōu)化對(duì)發(fā)酵生產(chǎn)的積極促進(jìn)

DCS（分布式控制系統(tǒng)）通過(guò)精準(zhǔn)控制發(fā)酵過(guò)程中的關(guān)鍵參數(shù)，對(duì)發(fā)酵產(chǎn)品的質(zhì)量、效率和穩(wěn)定性的提升具有顯著影響。DCS 系統(tǒng)通過(guò)集成多個(gè)控制回路，實(shí)現(xiàn)對(duì)整個(gè)發(fā)酵過(guò)程的集中管理和分散控制。這種系統(tǒng)特別適用于發(fā)酵這種具有大慣性、時(shí)滯和非線性特點(diǎn)的過(guò)程控制，因?yàn)樗軌蚋鶕?jù)預(yù)設(shè)的工藝曲線進(jìn)行精確的溫度、壓力等參數(shù)調(diào)節(jié)，確保發(fā)酵過(guò)程嚴(yán)格按照預(yù)定的工藝曲線進(jìn)行，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。此外，DCS 系統(tǒng)的應(yīng)用還可以減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，減小后續(xù)工序的壓力，降低生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟(jì)效益。

在抗生素發(fā)酵生產(chǎn)過(guò)程中，DCS系統(tǒng)通過(guò)監(jiān)測(cè)和控制菌種代謝過(guò)程中的溫度和濕度，確保發(fā)酵液在適宜的條件下進(jìn)行激活和繁殖，從而提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，確保優(yōu)質(zhì)的代謝狀態(tài)，獲得優(yōu)秀的活度細(xì)胞，有利于提高產(chǎn)率。在后續(xù)的提煉生產(chǎn)中，DCS 系統(tǒng)通過(guò)自動(dòng)控制系統(tǒng)，使提取、萃取過(guò)程嚴(yán)格按照工藝曲線執(zhí)行，對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量、減輕勞動(dòng)強(qiáng)度、減小后續(xù)工序壓力、降低生產(chǎn)成本、提高經(jīng)濟(jì)效益具有重要作用，如圖 6 所示。

圖6 制藥行業(yè)DCS精準(zhǔn)控制界面

綜上所述，DCS 系統(tǒng)的精準(zhǔn)控制對(duì)發(fā)酵過(guò)程的影響主要體現(xiàn)在提高產(chǎn)品質(zhì)量、效率以及降低成本等方面，通過(guò)實(shí)現(xiàn)對(duì)發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵參數(shù)的精確控制，確保發(fā)酵過(guò)程的一致性和穩(wěn)定性，從而提升最終產(chǎn)品的質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)效益。

3、發(fā)酵行業(yè)自動(dòng)化控制的發(fā)展趨勢(shì)

未來(lái)，發(fā)酵行業(yè)自動(dòng)化控制的趨勢(shì)主要體現(xiàn)在自動(dòng)化和智能化技術(shù)的應(yīng)用上。隨著自動(dòng)化技術(shù)和人工智能的發(fā)展，未來(lái)的發(fā)酵過(guò)程將更加智能化和自動(dòng)化。通過(guò)使用傳感器、自動(dòng)調(diào)控系統(tǒng)和數(shù)據(jù)分析算法，可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和優(yōu)化發(fā)酵過(guò)程，從而提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。這種趨勢(shì)不僅提高了生產(chǎn)過(guò)程的可控性和效率，還有助于減少能源和原料的消耗，降低廢棄物的產(chǎn)生，從而實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展和環(huán)境友好型發(fā)酵技術(shù)。

本文作者鄒呈思，科倫集團(tuán)-伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)。