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嘉峪檢測網 2024-12-23 19:36
SYMVESS于2023年5月被美國食品藥品監(jiān)督管理局授予再生醫(yī)學高級治療（RMAT）指定，生物許可證申請（BLA）于2023年12月提交給美國食品藥品監(jiān)督管理局，2024年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局授予優(yōu)先審查。2024年12月19日FDA已完全批準SYMVESS（脫細胞組織工程血管-tyod，直徑6mm）上市。適應癥為：當需要緊急血管重建以避免肢體截肢，以及自體靜脈移植不可行時，替代動脈損傷血管。
圖.humacyte人工血管產品培養(yǎng)器中培養(yǎng)示意圖（左）、脫細胞血管（右）
血管損傷缺損可能導致殘疾、肢體截肢和死亡。急性血管損傷通常發(fā)生在彌漫性組織損傷和傷口污染的環(huán)境中。自體靜脈可以抵抗感染并且耐用，但是需要時間進行取材，可能會延遲血流再灌注，從而增加截肢風險。人工合成血管移植物存在感染風險高的缺點，遠期通暢率低因此被作為二線治療。
2018年9月至2024年1月，在美國和以色列的19個1級創(chuàng)傷中心和烏克蘭的5家一線醫(yī)院進行了兩項開放標簽、單臂、非隨機化臨床試驗，包括1項前瞻性民用研究（CLN-PRO-V005 [V005]）和1次戰(zhàn)區(qū)回顧性觀察研究（CLN-PRO-V017 [V017]）（隨訪正在進行中）。患者有血管損傷，沒有用于緊急血管重建的自體靜脈，以及傷口感染的風險因素。
臨床試驗：兩項開放性、單臂、非隨機臨床試驗于2018年9月至2024年1月（隨訪仍在進行中）開展，其中包括1項前瞻性的民用研究（CLN-PRO-V005 [V005]）以及1項在戰(zhàn)區(qū)進行的回顧性觀察研究（CLN-PRO-V017 [V017]）。這些試驗在美國和以色列的19家一級創(chuàng)傷中心以及烏克蘭的5家前線醫(yī)院展開?；颊叽嬖谘軗p傷情況，沒有可用于緊急血運重建的自體靜脈，并且有傷口感染的風險因素。
臨床指標：主要臨床終點：第30天的一級通暢率；次要臨床終點包括截肢率、移植物感染率和患者存活率。
臨床結果：V005和V017這兩項研究分別評估了69名和17名患者，其中V005研究中有51名、V017研究中有16名患者存在四肢非醫(yī)源性動脈損傷。大多數患者為男性（V005研究中為38人[占74.5%]；V017研究中為16人[占100%]），平均（標準差）年齡相近（V005研究中為33.5 [13.6]歲；V017研究中為34.2 [9.0]歲），平均（標準差）損傷嚴重程度評分也相近（V005研究中為20.8 [10.5]；V017研究中為20.1 [18.9]）。穿透性損傷占多數（V005研究中有29名患者[占56.9%]；V017研究中有14名患者[占87.5%]）。
通暢率：在V005和V017試驗的第30天，ATEV一級通暢率分別為84.3%（95%置信區(qū)間，72.0% - 91.8%）和93.8%（95%置信區(qū)間，71.7% - 98.9%）；二級通暢率分別為90.2%（95%置信區(qū)間，79.0% - 95.7%）和93.8%（95%置信區(qū)間，71.7% - 98.9%）；
截肢率：分別為9.8%（95%置信區(qū)間，4.3% - 21.0%）和0%（95%置信區(qū)間，0.0% - 19.4%）；
感染率：分別為2.0%（95%置信區(qū)間，0.4% - 10.3%）和0%（95%置信區(qū)間，0.0% - 19.4%）；
死亡率：分別為5.9%（95%置信區(qū)間，2.0% - 15.9%）和0%（95%置信區(qū)間，0.0% - 19.4%）（無死亡歸因于ATEV）。
第30天人工合成高分子血管的參照標準如下：二期通暢率為78.9%；截肢率為24.3%；感染率為8.4%；死亡率為3.4%。
人體動脈血管由內膜，中膜和外膜三層結構組成。不同大小和類型的血管，每層的厚度也有相應的變化。在這三層中主要由中膜層SMC，膠原蛋白和彈性蛋白纖維保證血管的機械強度和彈性。
內膜直接與血液接觸，是由附著于基底膜的結締組織床上的內皮細胞構成。內皮細胞層可以阻止凝血和補體因子的活化，并且抑制白細胞和血小板的粘附。此外還參與血管收縮擴張，生長和血管重塑的調節(jié)。
中膜是血管壁的中間層，主要由平滑肌細胞（SMC）組成，還有彈性組織層和少量膠原蛋白。中膜層有助于血管抵抗由血流和腔內壓力的生理脈動引起的重復擴張和收縮。
外膜層由疏松結締組織組成，以成纖維細胞為主，當血管受損傷時，成纖維細胞具有修復外膜的能力。
按照口徑大小，人工血管分為大、中、小三種規(guī)格，10毫米以上的為大口徑，介于6毫米和10毫米之間的為中等口徑，小于6毫米的是小口徑。下圖為人體主要動脈血管直徑范圍。
應用滌綸、聚四氟乙烯、天然真絲等人造材料制備的大、中口徑人工血管已經應用于臨床，并取得了滿意的效果；在SYMVESS獲批之前還沒有人工小口徑(直徑<6 mm)血管上市。主要原因：
1、血栓形成：小口徑血管內血流速度相對較慢。根據泊肅葉定律血管半徑越小，在相同壓力差下，血流速度越慢。緩慢的血流容易導致血液中的成分，如血小板、凝血因子等在血管壁附近聚集；其次小口徑血管替代物的材料表面性質對血栓形成有很大影響。如果材料表面不夠光滑，會增加血小板的黏附幾率；
2、順應性匹配：天然小口徑血管具有良好的順應性，能夠隨著心臟的搏動和血流的周期性變化而擴張和收縮。而人工小口徑血管替代品往往難以達到這種順應性要求，在血管吻合處，由于人工血管和天然血管的順應性差異，可能會產生湍流。根據流體力學原理，湍流會增加血流阻力，同時也會增加血小板與血管壁接觸的機會，從而增加血栓形成的風險；
3、小口徑動脈血管在體內要承受一定的壓力，尤其是動脈血管，雖然血壓絕對值可能低于大動脈，但其較小的管徑，血管壁所承受的壓力相對較大。要求血管替代材料具有足夠的強度，以防止血管破裂。然而，在保證強度的同時，還要兼顧材料的柔韌性和其他性能，如縫合性能等，這增加了材料設計和制造的難度。
Humacyte公司解決方案如下圖所示：
Humacyte公司其他產品線包括血液透析中的動靜脈通道、外周動脈疾病（PAD）、冠狀動脈搭橋移植（CABG）和小兒心臟手術。進度如下所示：
脫細胞組織工程血管幾個主要關注點：
種子細胞：細胞來源問題以及數量問題，其次是細胞衰老問題，可獲得性，只有保證足夠的細胞數量才能保證細胞外基質的形成能力，細胞質量同樣需要關注，傳代能力，分泌能力。Humacyte采用人源動脈平滑肌細胞；
支架材料：在血管構建早期需要使細胞容易粘附生長，核心關注點：支架的孔隙率，降解性能，以及批量制備化方法，保證質量均一穩(wěn)定；Humacyte采用PGA材料，體外培養(yǎng)8周左右降解完成；
培養(yǎng)技術：體外生物培養(yǎng)器設計，模擬自然血管生理環(huán)境，力學加載頻率以及力學加載強度；
脫細胞后相關技術：脫細胞完全減少免疫排斥反應；脫細胞后支架的材料力學性能要維持一定的壓力從而承受動脈壓；脫細胞后支架材料如何保存，以及使用的保存液；最后是血管材料血液接觸面的處理保持抗凝；
組織工程小口徑血管的未來應用：1、外周血管旁路移植術；2、血管創(chuàng)傷（缺損≥2cm）；3、血液透析血管通路；4、冠狀動脈旁路移植。
在全球及中國人工血管市場中，德國企業(yè)邁柯唯（Maquet）、日本企業(yè)泰爾茂（Terumo）分別占據70%、20%的份額，被美國企業(yè)戈爾（W. L. Gore & Associates）、巴德（BCR），國內獲批產品鳳毛麟角，在3年特殊時期，部分醫(yī)生發(fā)布視頻宣稱由于產品進口問題不能及時對患者進行治療。
2022年江蘇百優(yōu)達人工血管獲批用于主動脈及其分支血管的置換或旁路手術。2024年12月16日，百優(yōu)達子公司暢迪醫(yī)療獲批人工血管適用于動靜脈瘺的建立，即建立一個能夠耐受反復穿刺、血流量充足的血管通路，以滿足血液透析的需求。產品為多層結構，在膨體聚四氟乙烯（ePTFE）內層和聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）編結物外層之間，有加強型聚丙烯（PP）支撐環(huán)和硅膠層。
部分國內公司在研產品以及科研產品總結如下：
參考文獻：
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[2]J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017 Dec;26(12):2695-2699.
[3]Circulation. 2003 Jan 7;107(1):139-46.
[4]秦怡博.心血管生物材料的組織再生過程研究[D].北京協(xié)和醫(yī)學院,2019.
[5]資料來源：公開資料整理
[6]資料來源：文獻以及行業(yè)會議公開資料整理
來源：Boring 行研
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