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1、初步篩選

 

Preliminary screening

 

包括覆膜法制備各處方樣品，物理表征，溶出檢測(cè)。

 

2、確認(rèn)

 

Identify lead formulations

 

并用HME和SD的工藝進(jìn)行樣品制備，和表征。

 

3、體內(nèi)評(píng)價(jià)

 

In vivo evaluation

 

進(jìn)行大動(dòng)物PK試驗(yàn)，并預(yù)測(cè)人體內(nèi)的表現(xiàn)。

 

4、穩(wěn)定性考察

 

尤其關(guān)注濕度的影響。

某化合物固體分散體制劑的開(kāi)發(fā)，

 

● 化合物A，需要收集的信息。

 

固體形態(tài)：DS呈結(jié)晶形態(tài)。

 

溶解度：在PH1-10范圍內(nèi)小于0.4ug/ml。

 

滲透性：Caco-2 A-B 0.91x10-6 cm/s，比對(duì)比的美托洛爾對(duì)照的滲透性明顯低。

 

Dose number：60，目標(biāo)劑量暫定6mg時(shí)，dose number遠(yuǎn)大于1，相當(dāng)于根據(jù)溶解度實(shí)際情況需要60倍的DS才能滿足有效劑量要求，需要對(duì)溶解度進(jìn)行改善。

 

Tg/Tm: 0.83，為excellent glass former. A glass is formed when a cooled liquid continuously hardens into the solid state without detectable crystallization.

 

關(guān)于固體形成結(jié)晶crystallization的趨勢(shì)，當(dāng)它的溫度高于Tm時(shí)，它的粘度很低，there is no thermodynamic driving force for crystallization,當(dāng)溫度低于Tg時(shí)，there is insufficient mobility to crystallize. 所以最容易形成結(jié)晶的條件為T(mén)m和Tg之間的條件。當(dāng)兩個(gè)溫度相差很小時(shí)，表征可以為T(mén)g/Tm＞0.7時(shí)，可以預(yù)期能形成很好的玻璃態(tài)為excellent glass former.

 

各個(gè)溫度下，物料的狀態(tài)不同，溫度低于Tg更多的體現(xiàn)為固體性質(zhì)，溫度高于Tg呈viscoplastic的粘彈兼具的中間態(tài)，溫度高于Tm成viscous flow態(tài)。

 

 

● 初步篩選preliminary screening

 

鹽型是否可以增溶？：由于化合物的pKa非常低，鹽型增溶效果不大。

 

表面活性劑或者lipid是否可以增溶？：

 

 

覆膜法solvent casting初步篩選ASD處方組成

 

固定載藥量，fixed drug load.

 

評(píng)估載體聚合物，evaluate polymer.

 

評(píng)估表面活性劑，evaluate surfactant.

 

表征 characterization, XRPD, Tg, 顯微鏡，溶出。

 

低Tg的DS可以降低整個(gè)ASD體系的熔點(diǎn)，高Tg的Polymer也可以幫助抑制DS的結(jié)晶。結(jié)果也表明在該體系中TPGS可以明顯降低體系的Tg。

HPMCAS的過(guò)飽和維持能力最佳。在SC1和2的樣品中也發(fā)現(xiàn)了沉淀precipitation現(xiàn)象，與release curve的表現(xiàn)一致。

 

Release curve中也可以發(fā)現(xiàn)SC1和SC2的檢測(cè)結(jié)果的variation更大，可能由于不同溶出杯中樣品的結(jié)晶速率不同，這種variation也是很常見(jiàn)的。

 

HPMCAS具有兩親性，其中乙?；峁┦杷?，琥珀?；峁┯H水性，疏水性化合物與聚合物的疏水部分相互作用形成一些nano/polymer nanostructures，而琥珀?；呢?fù)電荷又使這些nanostructures在液體中維持stable colloid的狀態(tài)，

在copovidone體系中，表面活性劑的影響顯著。

● 確認(rèn)identify lead formulations，并用HME和SD的工藝進(jìn)行樣品制備，和表征。

 

HME工藝

 

根據(jù)覆膜法結(jié)果初步設(shè)計(jì)以下處方，來(lái)assess potential challenges with extrusion process。

 

PVP加在4，5中考察是否有增加物理穩(wěn)定性的作用。

 

1，2中的表面活性劑的量在經(jīng)驗(yàn)量的基礎(chǔ)上進(jìn)行了減半，因?yàn)槌跏剂康谋砻婊钚詣?dǎo)致了poor flow properties.

 

因?yàn)閜oor flow properties, feed rate設(shè)置為最大速度的20%以下時(shí)才能順利擠出，為了解決這個(gè)問(wèn)題，在物料濕法混合之后又增加了roller compacting 步驟，可能直接將表面活性劑液體加料也可以解決流動(dòng)性問(wèn)題。

擠出物的外觀，4，5擠出物不完全透明，擠出物有紋理出現(xiàn)，升溫沒(méi)有改善。XRPD沒(méi)有出現(xiàn)結(jié)晶峰，但是5的DSC有two distinct Tg。PVP的存在未改變4，5的Tg。綜上，選擇1，2 繼續(xù)進(jìn)行in vivo PK驗(yàn)證。

 

SD工藝

 

出了選擇solvent casting得到的HPMCAS，可能優(yōu)勢(shì)為前述兩親性，增加了一組HPMC的試驗(yàn)，來(lái)確認(rèn)親水性的纖維素聚合物對(duì)比共聚維酮類親水性聚合物的優(yōu)勢(shì)。2,3得到的wide and weak Tg patterns due to typical characteristic of HPMC.

不同表面活性劑對(duì)溶出的影響不大。

同樣處方的覆膜法得到的結(jié)果與噴霧干燥得到的結(jié)果出現(xiàn)了溶出的差異?？赡転楦稍锕に嘾rying kinetics的不同造成的物料的物理形態(tài)morphology, porosity, spatial composition of chemical components的不同造成的。

 

1和2的體內(nèi)和體外的表現(xiàn)相似，但是考慮到ASD制劑需要降低吸潮的需求，在75%RH的環(huán)境中，HPMCAS吸濕增重6-7%，HPMC吸濕增重10%，優(yōu)選HPMCAS。

 

● 體內(nèi)評(píng)價(jià)，in vivo evaluation，進(jìn)行大動(dòng)物PK試驗(yàn)，并預(yù)測(cè)人體內(nèi)的表現(xiàn)。

 

● 穩(wěn)定性

 

水分影響ASD制劑的長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性。隨著制劑水分的增加，水分在ASD制劑中起到增塑的作用plasticizing，Tg下降，ASD在不同濕度環(huán)境下的吸濕和干燥曲線與75%濕度下儲(chǔ)存后的水分含量表現(xiàn)一致。

雖然幾組樣品均為檢測(cè)出結(jié)晶，高濕樣品處于super-cooled的狀態(tài)，可能呈凝膠狀，此時(shí)分子的運(yùn)動(dòng)加劇，接近于形成結(jié)晶的狀態(tài)。

高風(fēng)險(xiǎn)條件下的樣品的xrpd檢測(cè)可能需要在方法上使用slow scan的方法才可以檢測(cè)到微弱的結(jié)晶峰。作為最終處方的對(duì)比依據(jù)。