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一、概述

在過(guò)去的幾十年里，制藥行業(yè)的無(wú)菌產(chǎn)品市場(chǎng)經(jīng)歷了快速增長(zhǎng)，從而形成了多種劑型，如混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒等，由于這些藥品的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)十分復(fù)雜，因此稱之為“復(fù)雜注射劑”。美國(guó)FDA指出復(fù)雜注射劑主要包括復(fù)雜的活性成分（如醋酸格拉替雷注射液，美國(guó)梯瓦制藥公司）或復(fù)雜制劑（如注射用醋酸奧曲肽微球，諾華制藥公司），此外，還可能包括復(fù)雜的藥物-器械組合，其中原料藥預(yù)先裝載在特定產(chǎn)品器械中（如腎上腺素預(yù)充式自動(dòng)注射器， Mylan Specialty LP）。復(fù)雜注射劑的開(kāi)發(fā)、可放大性以及表征均存在一定難度，現(xiàn)有的技術(shù)指導(dǎo)原則也很少涉及復(fù)雜注射劑，預(yù)測(cè)監(jiān)管要求變得困難重重。故本文旨在探討復(fù)雜注射劑的相關(guān)難點(diǎn)及對(duì)策，以期對(duì)業(yè)界提供一定參考。

二、復(fù)雜注射劑分類及面臨的挑戰(zhàn)

復(fù)雜注射劑包括復(fù)雜原料藥、輔料、劑型、給藥裝置（如預(yù)充式注射器和注射筆）等，具體分類如下表所示：

由于生產(chǎn)/操作復(fù)雜，需要高技能的人力資源和領(lǐng)域?qū)＜?，資本投資高，從實(shí)驗(yàn)室到市場(chǎng)的轉(zhuǎn)化活動(dòng)耗時(shí)長(zhǎng)，因此這些產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和審批都具有挑戰(zhàn)性。由于多單元操作/生產(chǎn)流程復(fù)雜，設(shè)備（如高壓均質(zhì)機(jī)、脂質(zhì)擠壓機(jī)等）不常用，因此放大過(guò)程十分繁瑣。此外，由于質(zhì)量屬性特殊加上非常規(guī)的測(cè)試要求以及不明確的監(jiān)管要求，導(dǎo)致復(fù)雜注射劑的審批周期長(zhǎng)。由于復(fù)雜注射劑競(jìng)爭(zhēng)少，持續(xù)占有市場(chǎng)的機(jī)會(huì)大，即使困難重重，業(yè)界對(duì)該領(lǐng)域仍然保有興趣。常見(jiàn)的技術(shù)挑戰(zhàn)如下表所示：

要將這些產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室順利推向市場(chǎng)，就必須了解其開(kāi)發(fā)、表征、放大和監(jiān)管等各個(gè)階段的障礙。接下來(lái)以案例分析的形式對(duì)復(fù)雜注射劑的研發(fā)挑戰(zhàn)進(jìn)行探討，以期對(duì)大家有一定啟示作用。

三、結(jié)合案例分析探討復(fù)雜注射劑的開(kāi)發(fā)難點(diǎn)

下面結(jié)合3個(gè)案例對(duì)復(fù)雜注射劑的研發(fā)難點(diǎn)進(jìn)行分析，包括微球、脂質(zhì)體及藥械組合產(chǎn)品，這些產(chǎn)品因其復(fù)雜性，在國(guó)內(nèi)的仿制藥較少或無(wú)仿制藥，下文的相關(guān)探討希望對(duì)業(yè)界提供一定參考。

注射用醋酸奧曲肽微球于1998年11月25日獲FDA批準(zhǔn)，由諾華制藥有限公司持有，商品名為Sandostatin LAR®。2003年獲批進(jìn)口中國(guó)，目前國(guó)內(nèi)仿制藥僅有1家，即齊魯制藥有限公司。該產(chǎn)品是一種長(zhǎng)效八肽，其藥理性質(zhì)與天然激素生長(zhǎng)抑素相似。以聚乳酸乙二醇酯（PLGA）作為微球載體，由于輔料成分的復(fù)雜性及微球制備工藝的挑戰(zhàn)性，使得本品的方法存在較大難度。FDA發(fā)布的個(gè)藥指南中指出，仿制制劑需要與參比制劑進(jìn)行單劑量、平行設(shè)計(jì)的體內(nèi)生物等效性研究，同時(shí)要求處方中輔料種類（Q1）和用量（Q2）的一致性，同時(shí)仍需要關(guān)注本品的體外溶出行為。

鹽酸多柔比星化脂質(zhì)體由楊森制藥公司持有，商品名為Doxil®，該產(chǎn)品是FDA于1995年批準(zhǔn)的首個(gè)納米技術(shù)類產(chǎn)品。為了開(kāi)發(fā)這種脂質(zhì)體制劑的仿制藥，F(xiàn)DA發(fā)布了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的個(gè)藥指南，該個(gè)藥指南提供了該類制劑成功上市及獲批所需的體外、體內(nèi)和理化性質(zhì)信息。該個(gè)藥指南中推薦的一些關(guān)鍵理化性質(zhì)包括脂質(zhì)體成分、包封藥物的狀態(tài)、內(nèi)部環(huán)境、形態(tài)、脂質(zhì)體片層數(shù)量、脂質(zhì)雙分子層相變、粒度分布、脂質(zhì)體表面接枝的PEG、表面電位或電荷以及體外釋放等情況。

醋酸格拉替雷注射液由由Teva制藥公司持有，商品名為Copaxone®，F(xiàn)DA于1996年批準(zhǔn)本品上市，于2023年6月獲批進(jìn)口中國(guó)，目前國(guó)內(nèi)無(wú)仿制藥。其活性成分醋酸格拉替是一種合成多肽混合物，具有獨(dú)特的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性。它是一種藥械組合產(chǎn)品，為預(yù)充式注射器的成品。復(fù)雜的原料藥、復(fù)雜的制備工藝及藥械組合等使得Copaxone®成為一種復(fù)雜制劑。為了更好地明確和指導(dǎo)仿制藥開(kāi)發(fā)，F(xiàn)DA發(fā)布了本品的個(gè)藥指南（PSG）。FDA在該指南中推薦了一些證明原料藥相同性所需滿足的標(biāo)準(zhǔn)，如基本反應(yīng)方案的等效性、包括成分、聚合和解聚的結(jié)構(gòu)特征在內(nèi)的理化性質(zhì)以及生物檢測(cè)結(jié)果等。此外，相關(guān)物質(zhì)的表征，如肽相關(guān)雜質(zhì)分析、雜質(zhì)的非臨床免疫原性評(píng)估，以及包裝成分的功能測(cè)試和其他常規(guī)測(cè)試等，均是格拉替雷預(yù)充式注射器成功仿制的必要條件。

另一個(gè)與復(fù)雜注射劑生產(chǎn)有關(guān)的挑戰(zhàn)是成品制劑的無(wú)菌性。處方中使用的聚合物、脂類、有機(jī)溶劑和水性緩沖劑等成分通過(guò)0.22-µm孔徑的過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾，然后在B＋A潔凈區(qū)的工作站上利用這些成分制備藥品。應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控?zé)o菌灌裝的潛在污染源，如內(nèi)包裝材料、操作人員、環(huán)境空氣污染和排水系統(tǒng)?？紤]到生產(chǎn)復(fù)雜注射劑所涉及成分的獨(dú)特化學(xué)成分和理化性質(zhì)，常用的滅菌技術(shù)（如高壓滅菌、γ-射線和電離輻射）可能會(huì)損害成品藥物的穩(wěn)定性。如產(chǎn)品對(duì)熱不穩(wěn)定，且粒徑超過(guò)0.2µm，無(wú)法進(jìn)行濕熱滅菌也無(wú)法進(jìn)行除菌過(guò)濾，在這種情況下，只能選擇處方中各成分進(jìn)行無(wú)菌處理，然后再無(wú)菌灌裝。在無(wú)菌處理中，所有生產(chǎn)活動(dòng)都是在無(wú)菌條件下進(jìn)行的，包括制劑載體的攪拌/混合、減小粒徑、配制、灌裝和密封到內(nèi)包裝中，這些操作無(wú)疑增加了產(chǎn)品生產(chǎn)的復(fù)雜性。

四、小結(jié)

由于復(fù)雜注射劑競(jìng)爭(zhēng)少，持續(xù)占有市場(chǎng)的機(jī)會(huì)大，即使研發(fā)、生產(chǎn)及審批等均困難重重，業(yè)界對(duì)該領(lǐng)域仍然十分關(guān)注。本文結(jié)合案例分析對(duì)復(fù)雜注射劑的研發(fā)難點(diǎn)及對(duì)策進(jìn)行探討，希望對(duì)業(yè)界同仁有一定的參考作用。

五、參考文獻(xiàn)

FDA各產(chǎn)品的個(gè)藥指南