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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-12-24 11:32
引言
皮膚半固體制劑（如乳膏、凝膠、軟膏等）因其便捷、高效的特點，在藥物研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)了重要地位。無論是治療皮膚病、緩解疼痛，還是用于透皮給藥，外用制劑都展現(xiàn)了不可替代的優(yōu)勢。然而，看似簡單的外用制劑，在實際應用中卻面臨一系列挑戰(zhàn)：
• 為什么乳膏容易分層或變質(zhì)？
• 為什么某些凝膠涂布不均，患者體驗不佳？
• 為什么相同配方的產(chǎn)品在批次之間會有明顯差異？
這些問題的根源不僅在于制劑成分或工藝問題，更與其物理性質(zhì)密切相關(guān)。而這些性質(zhì)正是流變學研究的核心內(nèi)容。流變學是一門研究物質(zhì)形變和流動的學科，在藥品處方工藝開發(fā)、質(zhì)量控制、貯存穩(wěn)定性、使用時感官特性和患者順應性等方面發(fā)揮著重要的作用。因半固體制劑屬于非牛頓流體，流變學研究是半固體制劑的一個關(guān)鍵質(zhì)量屬性，故流變學的應用主要集中在凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑和透皮貼劑等半固體制劑方向。
一致性評價：流變學的研究內(nèi)容要求
近年來，出于質(zhì)量源于設(shè)計的理念與仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的要求，皮膚局部外用半固體制劑的流變學表征日益得到重視，在產(chǎn)品處方工藝開發(fā)、質(zhì)量控制、貯存穩(wěn)定性、使用時感官特性和患者順應性等方面得到越來越多的應用。
半固體制劑的流變學性質(zhì)是產(chǎn)品關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的綜合結(jié)果，反映了制劑的微觀結(jié)構(gòu)，對藥物從制劑中的釋放、皮膚滲透以及皮膚滯留有重要影響，還影響制劑穩(wěn)定性和患者順應性。因此在半固體制劑的仿制藥開發(fā)中，流變學在保證產(chǎn)品質(zhì)量和保持與原研制劑的一致性方面起著關(guān)鍵作用。
從法規(guī)的角度看，關(guān)于制劑一致性評價，流變學的重要性不言而喻，是一種必要的手段。各種法規(guī)對測試的指標也有了明確的要求，區(qū)別在于檢測的指標上有部分差異。
什么是流變學？
流變學是一門研究物質(zhì)在外力作用下流動和變形行為的科學，尤其適用于研究外用制劑中的黏彈性物質(zhì)。它涵蓋了制劑從黏性液體到彈性固體的所有行為，在研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中具有重要作用。
1、剪切測試-流變曲線
通過流變曲線檢測可以判斷流體類型，分析乳膏在儲存、運輸及使用過程中的變化情況。
流變曲線是指流體的剪切應力與剪切速率之間的關(guān)系曲線，可以通過公式
來描述，其中，τ為剪切應力；γ為剪切速率；η為黏度，可通過流變曲線的斜率獲得。根據(jù)流變曲線，可以得到流體的黏度隨剪切速率的變化。當流體受到剪切作用時，可以根據(jù)剪切應力隨剪切速率的變化趨勢來判斷流體的類型（如圖1）
圖1 假塑性流體（a）、牛頓流體（b）和脹塑性流體（c）的流變曲線
半固體制劑一般屬于剪切變稀的非牛頓流體。利用流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動曲線，來模擬半固體制劑從靜置，到管內(nèi)擠出，再到涂抹使用的情況。低剪切（≤0.01s-1）用于評估分散體系沉降行為；中剪切（1~100s-1）用于評估品在運輸、搖晃、攪拌過程中的穩(wěn)定性；高剪切（>1000s-1）用于評估快速涂抹過程中的易用性。最理想的狀況是靜置階段半固體制劑黏度大，泵送過程中黏度適中，涂抹過程中黏度變小。不同處方工藝制備的半固體制劑，由于藥物的分散狀態(tài)，液滴粒徑大小，基質(zhì)組成不同，黏度存在差異。黏度不同將影響藥物在基質(zhì)中的擴散行為，最終造成產(chǎn)品的皮膚藥動學行為存在差異。
研究表明，適當?shù)牧髯儗W特性可以確保凝膠到達鼻黏膜的嗅覺區(qū)域，并在該區(qū)域停留更長時間，從而延長藥物的吸收時間。如圖2中展示了丹皮酚凝膠在凝膠化前后的剪切速率曲線、頻率掃描曲線和應力-應變曲線。結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn)其黏度隨剪切速率的增加而減小，為剪切變稀的非牛頓假塑性流體，這種性質(zhì)有利于凝膠在鼻腔的剪切作用下保持低黏度狀態(tài)，增加流動性，從而使凝膠到達更深的嗅覺區(qū)，更好地發(fā)揮藥效。[1]
圖2 丹皮酚凝膠在凝膠化前后的剪切速率曲線、頻率掃描曲線和應力-應變曲線
2、線性黏彈性響應 - 頻率掃描
頻率掃描對于一致性評價的重要性應該得到重新認識并且深化加強對這一手段的理解和評估。從高頻到低頻測試的過程，是從快到慢的過程，是時間短到時間長的過程，是從低溫到高溫的過程。這一過程可以等效制劑很多重要的產(chǎn)品性能和不同的應用場景，又是在LVR區(qū)間完成的測試，可以理解為制劑在近似靜態(tài)的條件下，物性信息的全方位，全信息的表達，一般視為制劑的“流變指紋信息”。具體展開來看：
1、高頻100rad/s或者以上的G'彈性模量可以表征軟膏的涂抹觸感。G'這個數(shù)值應當在一個合理的區(qū)間，這可以借助其他儀器的分析數(shù)據(jù)，幫助來描述定義這個合適的區(qū)間。G'太小，制劑太稀，在皮膚表面的滯留性變差，進而影響有效部位的藥物滲透和治療；G'太大，制劑太硬，患者依從性變差，涂抹困難，特別是低溫環(huán)境中用藥，制劑基質(zhì)太硬，非常不利于用藥。從患者涂抹順應性考慮，構(gòu)建一個關(guān)于溫度、頻率、模量的數(shù)學模型，建立一個被驗證和設(shè)計的軟膏或者乳膏在高頻條件下的模量窗口，會是一件非常有意義的事情。
2、 低頻0.1rad/S或者0.01HZ，此時的G'和G"的相互關(guān)系可以表征制劑體系的穩(wěn)定性。在低頻條件下（ ≤
1rad/s），G’應表現(xiàn)出較小的斜率甚至平行于x軸，此時體系具有較好的運輸儲存穩(wěn)定性，同時還需要G’>G’’。優(yōu)于低頻和高溫是等效的，低頻下的數(shù)據(jù)可以預測制劑在高溫條件下的穩(wěn)定性和涂抹特性。比如夏天使用的治療蚊蟲叮咬的乳膏軟膏，就需要考慮夏天的環(huán)境溫度對涂抹的影響。圖3軟膏的測試數(shù)據(jù)很好體現(xiàn)了這部分的經(jīng)驗規(guī)律。
圖3 某乳膏的頻率掃描圖
說明：G'代表儲能模量；G"代表損耗模量；
代表動態(tài)黏度，
，
代表頻率
3、屈服應力：從靜態(tài)到動態(tài)的轉(zhuǎn)折點
屈服應力是制劑開始流動的臨界應力值，直接影響制劑的操作便捷性和穩(wěn)定性。屈服應力可通過應力-應變曲線測得，代表樣品流動需要的最小剪切力。屈服應力反應制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)及微粒間相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于體系穩(wěn)定，是評估半固體制劑體系物理學穩(wěn)定性的重要參數(shù)。但屈服應力過大也會導致藥品擠出或傾倒困難，使用便利性降低。確定目標產(chǎn)品屈服應力，是半固體制劑處方工藝開發(fā)過程中需考慮的問題之一。
• 屈服應力過低：制劑容易在涂布后流失，影響藥效穩(wěn)定性。
• 屈服應力過高：患者涂布時可能感到困難，降低使用體驗。
研究發(fā)現(xiàn)，如圖4羥丙基甲基纖維素（HPMC）對石蠟油乳液性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)隨乳液中HPMC濃度的升高，屈服應力逐漸增大。屈服應力較高時，在一定的剪切力作用下，乳滴不易朝剪切流動方向移動，且不易破裂，具有良好的穩(wěn)定性。[2]
圖4 不同HPMC濃度（低于C*）下穩(wěn)定的石蠟油乳液的應力-應變曲線掃描曲線
4、線性黏彈性
半固體制劑黏彈性特征說明半固體兼具液體和固體的性質(zhì)。一般來說，藥物有效成分的含量、分散狀態(tài)、液滴粒徑大小與分布會對樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對產(chǎn)品黏彈性模量的影響差異，就能為產(chǎn)品質(zhì)控或配方研發(fā)提供方向。通過流變儀的震蕩掃描可獲得彈性模量G'用于評估制劑通過彈性儲存能量的能力，黏性模量G"用于評估制劑通過熱耗散能量的能力，并計算損耗因子Tanδ（G"/G'）用于評估制劑粘性和彈性行為的相對重要性，計算復數(shù)模量G（G'+ G"）用于評估制劑抵抗變形的能力。當G'等于G"時，所對應的剪切力值，表示乳膏內(nèi)部結(jié)構(gòu)承受外部應力的能力。Tanδ越小及G越大表明半固體制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定，但是彈性模量G'過大，Tanδ過小會導致基質(zhì)潤濕能力下降，初粘性降低，半固體制劑在皮膚上的鋪展能力降低。圖5為線性黏彈性的測定。
圖5 線性黏彈性的測定
5、蠕變與恢復
蠕變描述了半固體制劑在固定應力作用下的緩慢形變。蠕變測試是研究半固體黏彈性的最簡單方法之一。測量時，突然對制劑施加一個應力，并在隨后一段時間內(nèi)保持不變，柔量（J =應變/應力）隨時間變化的曲線稱為蠕變曲線，應力消除后一段時間內(nèi)的柔量-時間曲線稱為蠕變恢復曲線。如果應變處于LVR（線性黏彈區(qū) linear viscoelastic region）范圍，則應力與應變的比值僅是時間的函數(shù)。典型的蠕變曲線如圖6所示，曲線可分為3個部分，曲線AB段表示結(jié)構(gòu)發(fā)生瞬時彈性形變，表現(xiàn)為柔量瞬時增大；BC段代表黏彈性流動，表現(xiàn)為柔量隨時間延長而緩慢增加；CD段為黏性流動，柔量與時間成線性關(guān)系，代表結(jié)構(gòu)在該應力下達到穩(wěn)態(tài)[3]。在蠕變恢復過程中，AB段和BC段可完全或部分恢復，CD段則無法恢復。D點之后為蠕變恢復曲線。
蠕變恢復可以更加豐富的表征制劑的黏彈性信息，更加接近真實的反應制劑配方差異、工藝差異、甚至原輔料的差異。這張圖例清晰地描述了蠕變-恢復的每個階段：結(jié)構(gòu)破壞、結(jié)構(gòu)重整和穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)以及應力撤去后的恢復。與頻率掃描結(jié)合起來，完全可以對制劑的一致性評價作出科學的判斷。測試蠕變需要特別注意施加應力的大小。
圖6 蠕變 / 恢復曲線
6、觸變性：從剪切到恢復的關(guān)鍵能力
乳膏使用過程，要求易擠出(黏度降低)，擠出后又恢復原先狀態(tài)（黏度升高）。通常用觸變性評價該現(xiàn)象。
觸變環(huán)可表征觸變性：當剪切速率從0連續(xù)增加到一個定值，再從這個定值逐漸下降到0，測定其應力隨剪切速率的變化，剪切應力-剪切速率的封閉曲線為觸變環(huán)。觸變環(huán)的面積越大則觸變性越大，反之則越小。在0.01至300 s-1的剪切速率范圍內(nèi)的觸變環(huán)，如圖7。
圖7 某乳膏的觸變環(huán)
總結(jié)
皮膚外用半固體制劑由于微觀結(jié)構(gòu)的復雜性，通常處方工藝開發(fā)難度較大，且半固體的物理形態(tài)易受外力和環(huán)境的影響，從而產(chǎn)生穩(wěn)定性問題。理想的半固體制劑應當在貯存時保持穩(wěn)定，使用時具有良好的涂抹性和黏附性。由于流變學性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)性，流變學表征已被證明是有效的質(zhì)量和穩(wěn)定性評價手段，并且可作為預測患者順應性的手段，在皮膚局部外用半固體制劑開發(fā)中具有較高的應用價值。此外，流變學測試還可與其他評價方法( 如體外釋放、體外透皮等) 相關(guān)聯(lián)，從而構(gòu)建整體質(zhì)量評價體系，以用于皮膚局部給藥系統(tǒng)的設(shè)計與開發(fā)。
來源：Internet
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