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內(nèi)容提要：隨著中國人口老齡化的加深，臨床上血管外科疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。同時(shí)，新材料、新方法、新技術(shù)產(chǎn)業(yè)革命推動(dòng)了血管外科領(lǐng)域的快速發(fā)展，也衍生出很多臨床應(yīng)用上便于操作、風(fēng)險(xiǎn)較低且安全有效的醫(yī)療器械產(chǎn)品。血管夾產(chǎn)品在國內(nèi)推行多年并廣泛被臨床醫(yī)生所應(yīng)用，但目前尚缺乏相關(guān)國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則對(duì)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)及產(chǎn)品質(zhì)量管理進(jìn)行有效規(guī)范，導(dǎo)致在臨床應(yīng)用及監(jiān)管部門進(jìn)行日常監(jiān)督檢查方面存在一定的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)。文章以一次性使用血管夾產(chǎn)品為例，以該產(chǎn)品安全性、有效性問題為導(dǎo)向，對(duì)該產(chǎn)品在注冊(cè)申報(bào)資料中的綜述資料、研究資料、臨床評(píng)價(jià)資料等重點(diǎn)、難點(diǎn)問題進(jìn)行探討，以期便于產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)人順利進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)，同時(shí)也為醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)人員、監(jiān)管管理人員提供一定的技術(shù)參考。

關(guān) 鍵 詞：血管夾 技術(shù)審評(píng) 注冊(cè) 申報(bào)資料 滅菌 一次性使用

 

近年來，隨著血管外科手術(shù)在國內(nèi)的迅速發(fā)展，血管夾產(chǎn)品因其臨床應(yīng)用簡(jiǎn)單、止血效果好、使用風(fēng)險(xiǎn)較低，普遍應(yīng)用于普外科、血管外科等相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的科室[1]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在臨床上的止血過程中，使用血管夾產(chǎn)品進(jìn)行止血的手術(shù)常用量為兩三枚，國內(nèi)的一些醫(yī)療器械生產(chǎn)廠商也敏銳地發(fā)現(xiàn)這一產(chǎn)品的市場(chǎng)前景及利好趨勢(shì)，也紛紛通過國外進(jìn)口產(chǎn)品轉(zhuǎn)化或自主研發(fā)來積極搶占國內(nèi)外市場(chǎng)份額[2-4]。通過近幾年的實(shí)踐與探索，發(fā)現(xiàn)血管夾產(chǎn)品不科學(xué)的夾閉力、夾閉平面、不同齒形及錯(cuò)誤的操作等因素是導(dǎo)致患者血管損傷的罪魁禍?zhǔn)?，比如產(chǎn)品夾持力過大可能對(duì)患者的血管壁造成損傷，過小又無法有效閉合血管或松動(dòng)脫落造成患者出血的風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。本文從醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)角度出發(fā)，針對(duì)該產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，匯總、歸納了血管夾產(chǎn)品在技術(shù)審評(píng)過程中的要點(diǎn)、難點(diǎn)，為縮短注冊(cè)申請(qǐng)人注冊(cè)周期和醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門及管理部門提供一定的技術(shù)支持。

 

1.綜述資料

 

1.1 產(chǎn)品名稱及分類編碼

 

產(chǎn)品名稱的確認(rèn)應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局（以下稱國家局）發(fā)布的《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無源手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》以及《神經(jīng)和心血管手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等國家頒布的相關(guān)法規(guī)，原則上應(yīng)由一個(gè)核心詞和三個(gè)以內(nèi)特征詞組成，以體現(xiàn)產(chǎn)品的特性、使用特點(diǎn)和預(yù)期用途。常見的血管夾產(chǎn)品名稱舉例：一次性使用無菌血管夾、一次性使用無菌止血夾、一次性使用無菌心血管止血夾等。

 

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理總局（以下稱國家局）發(fā)布的醫(yī)療器械分類目錄（以下稱目錄），血管夾產(chǎn)品適用于《目錄》中分類編碼為03（神經(jīng)和心血管手術(shù)器械）-05（神經(jīng)和心血管手術(shù)器械- 夾）-02（止血夾）的心血管手術(shù)器械。

 

1.2 型號(hào)、規(guī)格

 

應(yīng)對(duì)血管夾產(chǎn)品的全部規(guī)格、型號(hào)和劃分原則進(jìn)行詳細(xì)說明，并明確產(chǎn)品各規(guī)格型號(hào)之間的差異性。一般主要以不同型號(hào)規(guī)格血管夾可適用的血管類型（如動(dòng)脈夾或靜脈夾）、組合形式（單夾或雙夾）以及血管直徑范圍加以區(qū)分，也可以分別采用示意圖進(jìn)行描述。

 

1.3 注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

 

血管夾產(chǎn)品注冊(cè)單元的劃分，應(yīng)依照國家局發(fā)布的醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的有關(guān)要求，并結(jié)合血管夾產(chǎn)品主要原材料材質(zhì)、工作原理、結(jié)構(gòu)、技術(shù)指標(biāo)和預(yù)期用途等方面作為產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t及依據(jù)。另外在進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)（或自檢）時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人的送檢樣品應(yīng)具有一定的典型性，若一個(gè)型號(hào)規(guī)格不能覆蓋，還應(yīng)該選擇其他型號(hào)進(jìn)行差異性檢測(cè)，申請(qǐng)人自行檢測(cè)的，應(yīng)符合國家藥品監(jiān)管部門頒布的有關(guān)文件要求。

 

例：相同材質(zhì)的雙夾和單夾可作為同一注冊(cè)單元；產(chǎn)品技術(shù)原理不同則應(yīng)劃分為兩個(gè)不同的注冊(cè)單元。

 

1.4 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

 

血管夾產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)原則上應(yīng)與國家藥品監(jiān)督管理總局頒布的醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中的產(chǎn)品描述保持一致，其一般由夾片、彈簧和套管/ 銷釘及其他用于術(shù)中臨時(shí)夾閉血管或心血管組織用的附件組成。產(chǎn)品組成形式可為單夾或雙夾。一般以無菌形式提供，一次性使用。除此以外，在結(jié)構(gòu)及組成中還應(yīng)明確產(chǎn)品與人體接觸部分組件的材質(zhì)，如金屬材料常見材質(zhì)有純鈦、鈦合金及不銹鋼等，高分子材料常見的材質(zhì)有聚碳酸酯（PC）、聚丙烯（PP）、ABS和聚甲醛（POM）等。

 

1.5 產(chǎn)品的適用范圍/ 禁忌證

 

適用范圍：適用于外科手術(shù)時(shí)臨時(shí)夾閉血管或心血管組織，術(shù)后即刻取出，無菌提供，一次性使用[8,9]。適用人群應(yīng)明確產(chǎn)品由專業(yè)的臨床醫(yī)護(hù)人員使用。禁忌證應(yīng)說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

 

2.研究資料

 

2.1 產(chǎn)品性能研究

 

目前血管夾產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)暫無相關(guān)國際、國內(nèi)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)參考，申請(qǐng)人應(yīng)在設(shè)計(jì)開發(fā)過程中參照自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)和臨床應(yīng)用的實(shí)際情況和場(chǎng)景來有效輸出血管夾產(chǎn)品的技術(shù)要求及圖紙等相關(guān)技術(shù)文件。需要特別注意的是，技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及其劃分的說明（動(dòng)脈夾及靜脈夾應(yīng)予以區(qū)分）、如產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格較多，可用圖示注明。如涉及多個(gè)試驗(yàn)方法的同一性能指標(biāo)應(yīng)明確具體適宜的試驗(yàn)方法、選擇依據(jù)及理由，并對(duì)其選擇引用試驗(yàn)方法的科學(xué)性及有效性進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查。隨著國家及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的起草、修訂工作有效推進(jìn)，產(chǎn)品適用的標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)隨之更新。

 

此外還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品原材料的性能特點(diǎn)（如不銹鋼、鈦、鈦合金、高分子材料等），制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，并說明理由及依據(jù)。

 

血管夾產(chǎn)品常見的技術(shù)指標(biāo)原則上至少應(yīng)包括：外觀、規(guī)格尺寸及允差、表面粗糙度、硬度、韌性、耐腐蝕性（金屬夾適用）、反復(fù)開合無斷裂（高分子夾適用）、兩夾片頭端偏移量、夾閉性能、夾持力、化學(xué)性能、無菌性能、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

 

2.2 生物學(xué)特性研究

 

血管夾的生物相容性可參照GB/T 16886 等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)或試驗(yàn)，本產(chǎn)品與人體接觸部位為體內(nèi)組織，接觸時(shí)間為短期（≤24h）。具體評(píng)價(jià)項(xiàng)目可結(jié)合產(chǎn)品的臨床應(yīng)用、材質(zhì)等實(shí)際情況參考以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。如不同原材料的血管夾適用國家、行業(yè)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)生物相容性的要求，也應(yīng)參照?qǐng)?zhí)行。

 

如申請(qǐng)人選擇了生物學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)路徑，應(yīng)重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注其試驗(yàn)方法是否僅以產(chǎn)品某一部分進(jìn)行浸提（如夾片部分）而非對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行完整浸提，這兩種情況其試驗(yàn)結(jié)果不盡相同。如僅對(duì)血管夾夾片部分進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，而忽略了產(chǎn)品的其他部件（彈簧、套管或銷釘）對(duì)于產(chǎn)品生物相容性的影響，將在一定程度上增加患者使用上的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

 

與此同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注申請(qǐng)人在生產(chǎn)加工的過程中是否使用了相關(guān)的清洗劑及加工助劑，是否通過生產(chǎn)質(zhì)量管理體系進(jìn)行有效控制，沒有給產(chǎn)品的生物相容性造成新的風(fēng)險(xiǎn)。

 

若經(jīng)過充分評(píng)價(jià)認(rèn)為某些項(xiàng)目不需要開展生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)說明理由，并給出實(shí)際依據(jù)及相關(guān)證明性文件資料。

 

2.3 滅菌研究

 

生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計(jì)開發(fā)階段就應(yīng)充分考慮血管夾產(chǎn)品的原材料、包裝材料對(duì)滅菌方式的適應(yīng)性問題，應(yīng)針對(duì)其特性選擇科學(xué)、合理的滅菌工藝及滅菌參數(shù)。以降低或避免錯(cuò)誤的滅菌方式引發(fā)的其他可預(yù)見或不可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)。

 

2.4 產(chǎn)品有效期和包裝研究

 

2.4.1 產(chǎn)品有效期驗(yàn)證

 

產(chǎn)品有效期驗(yàn)證在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，如申請(qǐng)人由于種種原因?qū)崟r(shí)老化試驗(yàn)暫未完成，原則上可提交產(chǎn)品加速老化試驗(yàn)的研究資料，如加速老化試驗(yàn)的方案、報(bào)告以及相關(guān)試驗(yàn)記錄的數(shù)據(jù)、文件等，在此基礎(chǔ)上建議申請(qǐng)人補(bǔ)充提交與國內(nèi)同類（材質(zhì)、工作原理、滅菌工藝、適用范圍等）已上市產(chǎn)品對(duì)比的相關(guān)證明性資料，從另外一個(gè)角度去證實(shí)產(chǎn)品通過加速老化宣稱有效期的充分性。比如申報(bào)產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝、包裝材料、包裝工藝等與同類已上市產(chǎn)品基本等同，那么同類已上市產(chǎn)品的有效期也可作為申報(bào)產(chǎn)品的有效期研究資料中的證明性文件資料一并提交。加速老化試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T 0681 系列標(biāo)準(zhǔn)或ASTM F1980《醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》等。

 

2.4.2 產(chǎn)品包裝研究

 

血管夾產(chǎn)品的包裝研究可參照GB/T 19633 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以及ISO 11607《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)、ASTMD4169《包裝檢測(cè)》等國際標(biāo)準(zhǔn)提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證方案、報(bào)告。

 

3.產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)資料

 

血管夾產(chǎn)品目前適用于《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄的通告》（2021 年第71 號(hào)）附件中分類編碼為03 子目錄下Ⅱ類無源產(chǎn)品均免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情形。按照《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（第47 號(hào)）第三十四條第二款要求，可以豁免臨床評(píng)價(jià)資料。但應(yīng)參照國家局發(fā)布相關(guān)文件要求，開展申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》所述產(chǎn)品等同性論證。如申報(bào)產(chǎn)品與豁免目錄產(chǎn)品或同類上市產(chǎn)品存在差異性（如結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍等），申請(qǐng)人應(yīng)在表格中進(jìn)行差異性描述，并提供相關(guān)佐證資料。

 

如在注冊(cè)審查過程中發(fā)現(xiàn)申報(bào)產(chǎn)品是新型的作用機(jī)制或存在藥械組合等情況，那么注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)依據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的相關(guān)通告的要求提交相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)資料。

 

4.產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

 

血管夾產(chǎn)品的說明書、標(biāo)簽樣稿除應(yīng)符合國家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的管理規(guī)定以外，還應(yīng)關(guān)注以下要求：明確不同型號(hào)規(guī)格推薦夾閉的血管類型、管徑；明確說明血管夾不適用的癥狀、患者等情形；應(yīng)明確適用于血管夾的警示信息，內(nèi)容應(yīng)包括血管夾相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或潛在的安全危害，并給出可能造成的結(jié)果；應(yīng)列出適用于血管夾的注意事項(xiàng)，如臨床醫(yī)生應(yīng)判定選擇合適的規(guī)格夾閉目標(biāo)血管等。與警示信息相同，注意事項(xiàng)中也應(yīng)給出可能造成結(jié)果的有關(guān)情況說明；應(yīng)明確產(chǎn)品的滅菌方式，其中射線滅菌建議標(biāo)明射線種類；注明產(chǎn)品主要原材料，應(yīng)有對(duì)材料過敏者禁止使用的提示；產(chǎn)品有效期若是通過加速老化試驗(yàn)獲得，原則上應(yīng)予以標(biāo)明；一次性使用產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)注明，并明確禁止重復(fù)使用；產(chǎn)品使用后，應(yīng)按照《醫(yī)療廢物管理?xiàng)l例》的要求處理。

 

5.小結(jié)

 

醫(yī)療器械是應(yīng)用于人體的一種特殊的商品，關(guān)乎到患者的生命安全及身體健康，從產(chǎn)品的立項(xiàng)、市場(chǎng)調(diào)研、設(shè)計(jì)開發(fā)、樣品的試制、通過注冊(cè)審評(píng)后取得產(chǎn)品注冊(cè)證、取得產(chǎn)品生產(chǎn)許可證、批量生產(chǎn)、上市放行，再到國內(nèi)、國際市場(chǎng)的流通、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用等，每一個(gè)環(huán)節(jié)都對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著不同程度的影響，那么就需要注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品的全生命周期根據(jù)國家的有關(guān)要求進(jìn)行嚴(yán)格、規(guī)范的質(zhì)量控制，需要國家相關(guān)的醫(yī)療器械監(jiān)管部門依照法規(guī)進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)督、管理，才能夠有效保證醫(yī)療器械產(chǎn)品在上市后的臨床應(yīng)用中，充分保障患者的生命健康。本文以保障人民用械安全為目標(biāo)、以醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性、有效性為基本原則，以降低產(chǎn)品臨床使用風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)資料中的綜述資料、非臨床資料、臨床評(píng)價(jià)資料、產(chǎn)品說明書等方面的審查關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行講述，供注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)參考，也為技術(shù)審評(píng)部門提供一定的審查思路。