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引言：

影響濕法制粒工藝品種從小試研發(fā)過渡至放大生產的因素有處方、工藝和設備三方面，本文通過深入分析處方、工藝和設備的相關因素，篩選出需要重點關注的因素。處方方面的因素有黏合劑加液量，工藝方面的因素有攪拌槳速度、加液速度（加液時間）、制粒時間、壓片硬度范圍及包衣增重范圍，設備方面的因素有制粒鍋的裝載量和制粒鍋的幾何構型，通過小試研發(fā)、實踐經驗和理論知識來降低上述因素對放大生產的影響。

本文旨在以詳盡的小試研發(fā)數據為基礎，依據實踐經驗和理論知識構建濕法制粒工藝品種從小試研發(fā)到放大生產的橋梁，形成科學有效的濕法制粒工藝品種的放大生產策略。

 

1、小試處方工藝

（1）處方

（2）工藝

具體工藝包括：

①干混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、玉米淀粉（過60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

②濕法制粒：攪拌轉速100r/min，切割轉速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內噴液，制粒2min，16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

③總混：干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

④壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：90 N (70 N ~110N)；

⑤包衣：目標增重：3%（2.5%~3.5%）；

 

2、放大生產處方因素分析

（1）黏合劑加液量

黏合劑加液量與物料的溶解性直接相關，物料水溶性成分較多時，潤濕性較好，加液量則越少；物料水溶性成分較少時，潤濕性較差，加液量則越多。

濕法制粒過程中經常出現的過度制粒問題與攪拌槳速度、加液量和制粒時間直接相關，在黏合劑加液量較小時，攪拌槳速度和制粒時間影響不太明顯，但在黏合劑加液量較大時，攪拌槳速度和制粒時間影響非常顯著，容易出現過度制粒。

黏合劑加液量一般隨批量呈非線性遞增，如小試階段黏合劑加液量為45%，保持同樣的制粒效果，放大生產階段黏合劑加液量可能只需要40%甚至更少。

小試階段考察了黏合劑加液量的范圍45%、40%、35%，黏合劑加液量為45%和40%時，對制劑的溶出行為無顯著影響，黏合劑加液量為35%時，制劑的溶出較快，容易導致BE不合格，最終影響療效。

在放大生產階段選擇的黏合劑加液量為40%，通過控制制粒時間來獲得理想的顆粒狀態(tài)。

 

3、放大生產工藝因素分析

（1）攪拌槳速度

攪拌槳速度通過影響顆粒的緊實程度、粒度分布及堆密度進而影響顆粒的流動性和可壓性，最終影響制劑的溶出。

在放大生產中一般保持攪拌槳尖端角速度不變的前提下調整攪拌槳速度，通過ω2/ω1=（D1/D2）n計算即得，ω1、ω2分別代表放大前后設備的攪拌槳速度，D1、D2分別代表放大前后設備的攪拌槳直徑，n是一個常數,取決于使用的放大規(guī)則：①對于恒定的弗勞德常數為0.5,②對于恒定的尖端速度為1.0,③對于恒定的經驗剪切力為0.8。

根據公式計算：

ω2/ω1=（D1/D2）n，ω2=（D1/D2）n×ω1=（11.3/26.8）0.8×100 r/min= 50r/min

（2）加液速度（加液時間）

加液速度受加液量和加液時間的共同作用，加液速度受物料溶解性的直接影響，物料水溶性成分較多時，加液速度需降低，不然容易由于加液速度過快，導致物料局部過濕，物料水溶性成分較少時，加液速度可以適當加快。

在小試研發(fā)至放大生產過程中通常保持加液時間不變，通過改變加液量從而調整加液速度，為防止由于加液速度過快，導致物料局部過濕，常通過增加加液泵頭來實現。

（3）制粒時間

制粒時間是指粘合劑全部加入至物料后，物料繼續(xù)進行攪拌的時間，制粒時間沒有標準可依，通常依據研發(fā)人員在實際操作中的經驗而定，小試階段制粒時間一般為30s~2min，放大生產時則需適當延長，一般不超過5min。

有研究者發(fā)現保持小試研發(fā)和放大生產時的制粒階段總轉速不變，制得的顆粒狀態(tài)相似。ω2×t2=ω1×t1，ω1、ω2分別代表放大前后設備的攪拌槳速度，t1、t2分別代表放大前后制粒時間。

ω2×t2=ω1×t1，t2=（ω1×t1）/ω2=（100r/min×2min）/50r/min=4min，放大生產階段需在制粒過程中30s/次取樣，通過以下判斷標準確定放大生產階段的制粒時間。

判斷標準：

①輕握成團,觸之即散，即用手輕輕擠壓后形成凝聚的團塊，用手輕輕觸碰可以很容易的分離成單個顆粒；

②抓一把顆粒，晃掉大的顆粒，微細顆粒不超過1%~2%，再倒掉大部分顆粒，檢查剩下細顆粒的數量和形狀。

（4）壓片硬度范圍

硬度是片劑的關鍵質量屬性,片劑硬度過小，容易造成松片、溶出過快等現象，嚴重影響后續(xù)的包衣、包裝、儲存、運輸等過程，導致溶出曲線擬合性較差，影響B(tài)E的通過率。片劑硬度過大，容易造成片劑崩解困難、溶出過慢，同樣導致溶出曲線擬合性較差，影響B(tài)E的通過率。

小試研發(fā)階段，目標硬度：90 N，同時考察了70 N 、110N，均符合質量標準。

放大生產階段，根據壓片機的精準度，目標硬度：90 N（80 N ~100N）。

（5）包衣增重范圍

包衣增重影響片劑的崩解、溶出行為，包衣增重過小，容易造成崩解、溶出過快，導致溶出曲線擬合性較差，影響B(tài)E的通過率。包衣增重過大，容易造成崩解、溶出過慢，同樣導致溶出曲線擬合性較差，影響B(tài)E的通過率。

小試研發(fā)階段，目標增重：3%，同時考察了增重2.5%、3.5% ，均符合質量標準。

放大生產階段，目標增重：3%（2.5% ~3.5%）。

 

4、放大生產設備因素分析

（1）制粒鍋的裝載量

制粒鍋裝載物料后會經歷混合、濕法制粒工序，適當的裝載量（按體積計）有利于物料的混合及后續(xù)濕法制粒的順利完成，若制粒鍋廠家推薦30%~70%（按體積計），在實際研發(fā)生產過程中控制至40%~60%（按體積計）為宜，需考慮加液后對物料體積產生的影響，若使物料體積變化較大，則適當調節(jié)裝載量。

小試研發(fā)階段，控制裝載量在40%~60%（按體積計）。

放大生產階段，同樣控制裝載量在40%~60%（按體積計）。

（2）制粒鍋的幾何構型

制粒鍋的不同幾何構型對物料的混合均勻性、濕法制粒的效果影響較大，在實際研發(fā)生產過程中優(yōu)選與生產型設備為同一廠家不同的型號或幾何構型一致的設備進行小試研發(fā)，以降低后續(xù)放大生產的風險。

放大生產階段選擇與小試研發(fā)階段使用的制粒鍋為同一廠家同一幾何構型，裝載量不同。

 

5、放大生產

（1）處方、工藝

具體工藝包括：

①干混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、玉米淀粉（過60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

②濕法制粒：攪拌轉速50r/min，切割轉速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內噴液，制粒4min（30s/次取樣檢查軟材狀態(tài)），16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

③總混：干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

④壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：90 N (80 N ~100N)；

⑤包衣：目標增重：3%（2.5%~3.5%）；

（2）放大生產階段需重點關注的點

①制粒時間

制粒3min時取樣檢查，軟材狀態(tài)與小試研發(fā)階段基本一致且符合判斷標準。

②粒度分布和堆密度

干整粒后的粒度分布和堆密度與小試研發(fā)階段基本一致。

（3）溶出數據

（4）經確定的處方、工藝

具體工藝包括：

①干混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、玉米淀粉（過60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

②濕法制粒：攪拌轉速50r/min，切割轉速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內噴液，制粒3min，16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

③總混：干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

④壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：90 N (80 N ~100N)；

⑤包衣：目標增重：3%（2.5%~3.5%）；

 

6、總結：

在小試研發(fā)階段，考察黏合劑加液量的范圍、壓片硬度范圍及包衣增重范圍，降低放大生產過程中的相應風險，依據實踐經驗和理論知識確定放大生產階段的攪拌槳速度、加液速度（加液時間）、制粒時間及制粒鍋的裝載量，在放大生產階段，通過軟材狀態(tài)、粒度分布及堆密度進一步確定制粒時間。

本文從研發(fā)生產實踐出發(fā)，以詳盡的小試研發(fā)數據為基礎，依據實踐經驗和理論知識構建濕法制粒工藝品種從小試研發(fā)到放大生產的橋梁，從而形成了科學有效的濕法制粒工藝品種的放大生產策略，為后續(xù)濕法制粒工藝品種的放大生產提供了思路。

 

7、參考文獻

1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（2016 年 3 月）.

2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》（2015 年 2 月）.

3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》溶出曲線研究的問答（2022 年11 月）.

4. 《固體口服制劑的研發(fā)－藥學理論與實踐》邱怡虹、陳義生、張光中等著.