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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-12-26 09:23
談到我們在醫(yī)療器械安全設(shè)計方面的初衷與實(shí)踐之間的差距。一般來說，我們都會盡最大努力開發(fā)和推出被監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)定為安全有效的器械。然而，頻繁的召回和不良事件報告表明，我們整個行業(yè)在安全設(shè)計方面仍然舉步維艱。我們似乎陷入了一個永無止境的循環(huán)，即在產(chǎn)品上市后階段救火。
一個潛在的原因是風(fēng)險管理與設(shè)計控制之間的脫節(jié)。這是否會影響您通過設(shè)計最大限度地提高安全性的能力？
設(shè)計控制仍然是絕大多數(shù)醫(yī)療技術(shù)公司面臨的難題，這已不是什么秘密。根據(jù)FDA最近的檢查數(shù)據(jù)，在過去5年中，與設(shè)計控制相關(guān)的檢查結(jié)果平均占總檢查結(jié)果的13%。
如下圖1所示，在2019年1月至2024年9月期間結(jié)束的檢查中，F(xiàn)DA共向醫(yī)療器械制造商發(fā)出了1117條意見。按百分比計算，設(shè)計驗(yàn)證、設(shè)計變更、一般控制、設(shè)計歷史檔案和設(shè)計驗(yàn)證方面的缺陷占這些檢查意見的近80%。
Figure 1: FDA inspectional observations for Design Controls on a percentage basis by subclauses of 21 CFR 820.30. Data source: FDA.
仔細(xì)研究21 CFR 820.30(g)條中設(shè)計驗(yàn)證方面的首要問題，就會發(fā)現(xiàn)風(fēng)險分析方面的缺陷占這一類338條意見的45%。
Figure 2: Distribution of top issues related to design validation requirements per 21 CFR 820.30(g). Data source: FDA.
當(dāng)然，風(fēng)險管理過程中的漏洞會導(dǎo)致質(zhì)量管理系統(tǒng)中其他過程（包括CAPA）出現(xiàn)問題。然而，現(xiàn)行的質(zhì)量體系（21 CFR 820）僅在一個子條款中提及風(fēng)險分析，即21 CFR 820.30(g)中的設(shè)計驗(yàn)證。
現(xiàn)在，F(xiàn)DA已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于QMSR的最終規(guī)定，預(yù)計將于2026年2月開始實(shí)施，現(xiàn)在是時候?qū)︼L(fēng)險管理與設(shè)計控制之間可能存在的脫節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格審查了。
這是因?yàn)镮SO 13485:2016是QMSR的基礎(chǔ)。它有明確的基于風(fēng)險的要求，尤其是對設(shè)計和開發(fā)過程的要求。例如，第7條要求：
The organization shall document one or more processes for risk management in product realization. Records of risk management activities shall be maintained (see 4.2.5).
第7.3.3和7.3.9條對設(shè)計和開發(fā)過程的基于風(fēng)險的要求如下:
These (design) inputs shall include - c) applicable output(s) of risk management;
The review of design and development changes shall include evaluation of the effect of the changes on constituent parts and product in process or already delivered, inputs or outputs of risk management and product realization processes.
因此，ISO 13485要求將風(fēng)險管理活動與設(shè)計和開發(fā)緊密結(jié)合起來。因此，按照現(xiàn)行QS法規(guī)的要求，僅關(guān)注風(fēng)險分析已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。這就要求我們大大轉(zhuǎn)變觀念，采用更周到、更系統(tǒng)的方法來建立堅(jiān)實(shí)的風(fēng)險管理能力。
風(fēng)險管理與設(shè)計控制之間潛在脫節(jié)的5個例子
根據(jù)最近的FDA警告信，您可以考慮檢查風(fēng)險管理與設(shè)計控制之間的潛在脫節(jié)：
脫節(jié)#1：風(fēng)險評估中遺漏危害
脫節(jié)#2：并購后未能更新風(fēng)險分析
脫節(jié)#3：投訴數(shù)據(jù)分析不充分
脫節(jié)#4：危害嚴(yán)重程度的定義不明確或不充分
脫節(jié)#5：未能將CAPA行動與設(shè)計控制聯(lián)系起來
雖然這并不是一個全面的清單，但根據(jù)我們對最近FDA警告信的分析，我們認(rèn)為這些是最重要的機(jī)會領(lǐng)域。我們建議您審查當(dāng)前的質(zhì)量管理體系，找出這些脫節(jié)之處，并確定補(bǔ)救措施，作為向QMSR過渡計劃的一部分。
讓我們回顧一下現(xiàn)行質(zhì)量體系法規(guī)對設(shè)計控制的要求
FDA在21 CFR 820.30中規(guī)定了設(shè)計控制的現(xiàn)行要求。這些要求旨在涵蓋醫(yī)療器械整個生命周期的設(shè)計和開發(fā)活動，并進(jìn)一步分為10個子條款，如下圖所示。
Figure 3: Summary of medical device design control requirements according to 21 CFR 820.30. Source: FDA.
值得注意的是，在適用于設(shè)計驗(yàn)證的21 CFR 820.30(g)的整個設(shè)計控制條款中，只有一項(xiàng)關(guān)于風(fēng)險分析的要求：
Design validation shall include software validation and risk analysis, where appropriate.
事實(shí)上，在整個QS條例中，沒有其他與風(fēng)險有關(guān)的要求明確說明！不過，美國食品及藥物管理局在QS條例的序言中提供了大量評注，以闡明其風(fēng)險管理方法和對器械制造商的期望。例如，美國食品和藥物管理局在序言中對第83條評論的答復(fù)中寫道：
Risk analysis must be conducted for the majority of devices subject to design controls and is considered to be an essential requirement for medical devices under this regulation, as well as under ISO/CD 13485 and EN46001.
從整個醫(yī)療器械行業(yè)的普遍情況來看，風(fēng)險管理的實(shí)踐似乎沒有達(dá)到美國食品和藥物管理局的期望。如上所述，美國食品及藥物管理局的檢查意見經(jīng)常指出許多不足之處，表明風(fēng)險管理實(shí)踐作為一門學(xué)科存在系統(tǒng)性差距。
部分原因可能是現(xiàn)行QS法規(guī)的編寫方式，它將該局的執(zhí)法權(quán)力限制在非常狹窄的范圍內(nèi)，即僅在設(shè)計控制下進(jìn)行風(fēng)險分析。另一個原因可能是，將風(fēng)險分析與軟件驗(yàn)證結(jié)合起來可能會給人一種印象，即這項(xiàng)要求只適用于軟件，而不適用于所有設(shè)備。
正如ISO 13485和ISO 14971等當(dāng)前最先進(jìn)的國際標(biāo)準(zhǔn)所反映的那樣，風(fēng)險管理不僅僅是風(fēng)險分析；它適用于質(zhì)量管理體系的所有方面，而不僅僅是設(shè)計和開發(fā)。通過將ISO 13485: 2016作為規(guī)范性參考納入QMSR，F(xiàn)DA將擁有在整個質(zhì)量體系中執(zhí)行基于風(fēng)險的方法的監(jiān)管權(quán)力。
ISO 13485:2016強(qiáng)調(diào)包括設(shè)計和開發(fā)在內(nèi)的整個質(zhì)量管理體系的風(fēng)險
作為一項(xiàng)基本原則，ISO 13485:2016第4.1.2 (b)條要求采用基于風(fēng)險的方法：
4.1.2組織應(yīng)：
(b) apply a risk-based approach to the control of the appropriate processes needed for the quality management system.
顯然，設(shè)計和開發(fā)是質(zhì)量體系中的一個關(guān)鍵過程，其目的是提供安全有效的設(shè)備，同時符合適用的監(jiān)管要求。因此，對設(shè)計和開發(fā)（第7.3條）提出了額外的基于風(fēng)險的具體要求，這是ISO 13485 第7條所涵蓋的產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程的一部分：
The organization shall document one or more processes for risk management in product realization. Records of risk management activities shall be maintained (see 4.2.5).
此外，在第7.3.3條中，設(shè)計和開發(fā)投入：
Inputs relating to product requirements shall be determined and records maintained (see 4.2.5). These inputs shall include:
c) applicable output(s) of risk management;
在第7.3.9條中，對設(shè)計和開發(fā)變更的控制：
The review of design and development changes shall include evaluation of the effect of the changes on constituent parts and product in process or already delivered, inputs or outputs of risk management and product realization processes.
此外，應(yīng)該理解的是，在需要進(jìn)行規(guī)劃（如設(shè)計和開發(fā)規(guī)劃）的地方，隱含著一種基于風(fēng)險的方法。
因此，ISO 13485要求將風(fēng)險管理活動與設(shè)計和開發(fā)緊密結(jié)合起來。因此，按照現(xiàn)行QS法規(guī)的要求，僅關(guān)注風(fēng)險分析已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。這就要求我們轉(zhuǎn)變觀念，采用更周到、更系統(tǒng)的方法來培養(yǎng)風(fēng)險管理方面的扎實(shí)能力。
現(xiàn)在，讓我們從這個角度回顧一下風(fēng)險管理與設(shè)計控制之間的5個潛在脫節(jié)之處
如上圖1所示，設(shè)計驗(yàn)證是檢查意見的首要類別，占FDA 2019年至2024年9月發(fā)布的1117條意見的30%。此外，被FDA定性為未進(jìn)行風(fēng)險分析或風(fēng)險分析不足的風(fēng)險分析缺陷占設(shè)計驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)的45%。
以下是在最近的警告信中注意到的風(fēng)險管理與設(shè)計活動之間的5個主要脫節(jié)之處。
脫節(jié)#1：風(fēng)險評估中遺漏危害
在一封向心臟加熱器-冷卻器產(chǎn)品制造商發(fā)出的警告信中，F(xiàn)DA提出了以下意見：
Your firm has not adequately conducted risk analysis for your MCH devices, as required by 21 CFR 820.30(g). Specifically, your firm added a new hazard of “Bacteria such as m. chimaera or other biological agents being aerosolized into patient environments” to your MCH-10ARH Risk Assessment document on August 6, 2021; however, your firm has been aware of this hazard since at least 2018. Additionally, this hazard has not been considered as part of your design activities.
具有諷刺意味的是，F(xiàn)DA是在某些設(shè)計變更的背景下發(fā)出這封警告信的，這些設(shè)計變更的目的是通過增加一個可選的氣流罩來降低感染風(fēng)險。
Specifically, your firm has made significant changes that include, among other things, the addition of an optional airflow hood, a dripless external hose kit, and thermoelectric cooling technology in certain MCH models. The addition of an optional airflow hood is intended to reduce the risk of infection via aerosolization of contaminated water. The airflow hood impacts how potentially contaminated water droplets are dispersed in the operating room.
如果在風(fēng)險評估中沒有明確包括所有已知和潛在的危害，就有可能沒有考慮足夠的風(fēng)險控制措施，也沒有進(jìn)行測試以確保這些措施有效。在本案例中，這種脫節(jié)也導(dǎo)致了對旨在控制細(xì)菌感染風(fēng)險的變更設(shè)計驗(yàn)證不足。
要點(diǎn)：ISO 14971要求對風(fēng)險分析、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證以及總體殘余風(fēng)險的評估結(jié)果對每項(xiàng)已識別的危害進(jìn)行追溯。
需要將風(fēng)險分析（特別是危害分析）的結(jié)果與設(shè)計輸入直接聯(lián)系起來。將其視為危害、危險情況和危害的地圖，以及它們?nèi)绾闻c不同的設(shè)計輸入相聯(lián)系。行業(yè)最佳實(shí)踐是開發(fā)一個有效的系統(tǒng)，將風(fēng)險跟蹤矩陣中的每個風(fēng)險項(xiàng)目與設(shè)計輸入跟蹤矩陣中的一個或多個設(shè)計輸入/輸出相互參照。
脫節(jié)#2：并購后未更新風(fēng)險分析
在向一家病人生命體征監(jiān)護(hù)儀制造商發(fā)出的警告信中，F(xiàn)DA提出了以下意見：
Your firm has not adequately conducted a risk analysis for your nGenuity devices, as required by 21 CFR 820.30(g). Specifically, your firm provided a Hazard Analysis & Management document for your nGenuity CO2 Project, dated 2007, which was a document from the company you purchased in 2015. This did not identify risks associated with distorted displays or devices shutting down unexpectedly. Since 2016, your firm received 629 complaints related to distorted displays and at least 21 complaints related to monitors shutting down unexpectedly with your nGenuity device.
Also, the above 2007 Hazard Analysis & Management document for your nGenuity CO2 Project, did not identify any hazards related to faulty internal ECG cables, which were incorporated into certain nGenuity devices after 2015.
在同一封警告信中，F(xiàn)DA還列舉了與設(shè)計驗(yàn)證和確認(rèn)不足有關(guān)的其他意見。這些意見共同反映了對這些器械設(shè)計缺乏控制的嚴(yán)重關(guān)切。
關(guān)鍵點(diǎn)：并購（M&A）在醫(yī)療器械行業(yè)很常見。并購另一家公司后，器械制造商有責(zé)任繼續(xù)保證被并購器械的安全性和有效性。這包括積極更新所有相關(guān)文件，尤其是與風(fēng)險管理和設(shè)計控制相關(guān)的文件。
脫節(jié)#3：分析風(fēng)險時對投訴數(shù)據(jù)分析不足
在向一家骨科植入物及配件制造商發(fā)出的警告信中，F(xiàn)DA提出了以下意見：
Failure to establish and maintain design validation procedures to ensure proper risk analysis is completed, as required by 21 CFR 820.30(g). Specifically, your firm’s procedure “Health Hazard Evaluation”, Document # 701-105-546, has not been adequately implemented to evaluate health risk(s). Your firm’s procedure describes requirements for calculating health risk and conducting an analysis of complaint data. The determination of criteria for the complaint search and analysis does not ensure that all applicable or potential failure mode codes are selected.
The complaint search criteria used in your HHE do not encompass failure modes identified in your Risk Assessment and Controls Report that would be conservatively included and analyzed in your firm’s HHE risk assessment.
在這種情況下，生產(chǎn)商僅使用了部分失效模式和危害來分析投訴，作為不符合材料規(guī)格要求或氧氣透過率要求的聚乙烯肩部植入物包裝袋的HHE風(fēng)險的一部分。因此，他們遺漏了許多本應(yīng)在分析中考慮的其他潛在失效模式。
關(guān)鍵點(diǎn)：ISO 14971第10條要求制造商建立一個系統(tǒng)，“actively collect and review information relevant to the medical device”，這些信息可能會影響安全性。投訴（包括不良事件報告）是必須分析的信息來源之一，最好采用有效的統(tǒng)計方法。有效的上市后安全監(jiān)控系統(tǒng)對于信號檢測、降低風(fēng)險以及建立糾正和預(yù)防措施的反饋渠道非常重要。
脫節(jié)#4：對危害嚴(yán)重程度的定義不明確或不充分
在向一家領(lǐng)先的免疫測定分析儀和測定法制造商發(fā)出的警告信中，F(xiàn)DA提出了以下意見：
Failure to adequately establish and maintain procedures for risk analysis, as required by 21 CFR 820.30(g). Specifically, your firm's primary risk control procedure "Product Safety Risk Management," GLB-QS-PCD-0047, Revision 15.3, Dated 17Aug 2023, states that it is compliant with ISO 14971:2019 and EN 14971:2019 + A11:2021, and defines the(b)(4) severity of harm categories as: (b)(4). While the definitions for (b)(4) and (b)(4) as outlined in Appendix 9.1 are clear, the definitions of (b)(4), (b)(4), and (b)(4) are insufficient.
由于這封警告信中有許多相關(guān)細(xì)節(jié)被刪節(jié)，因此很難理解本案的主要問題。因此，讓我們來分析一下：
風(fēng)險控制程序有5個不同的危害嚴(yán)重程度等級，這與當(dāng)前的行業(yè)慣例一致。
其中兩個嚴(yán)重程度等級的定義是明確的，但另外三個等級的定義不夠詳細(xì)，可能還包含相互矛盾的語言。
這種模棱兩可的結(jié)果是，嚴(yán)重程度等級被錯誤地選擇為用于對各種生命攸關(guān)的醫(yī)療狀況（如乙肝感染、心臟病發(fā)作和治療藥物監(jiān)測）做出治療決策的檢測的錯誤結(jié)果失敗模式。
要點(diǎn)：ISO 14971將“風(fēng)險”一詞定義為發(fā)生危害的概率和危害的嚴(yán)重程度的組合。與ISO/TR 24971中的指導(dǎo)相一致，業(yè)界的普遍做法是對概率和嚴(yán)重性使用3級或5級標(biāo)度。如果沒有足夠詳細(xì)地定義這些等級，風(fēng)險可能會因?yàn)榉峙洳划?dāng)而被低估或高估。正確估算風(fēng)險對于評估風(fēng)險可接受性以考慮風(fēng)險控制措施（最好是通過設(shè)計）至關(guān)重要。業(yè)界的最佳做法是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)使用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語和嚴(yán)重程度等級，以便進(jìn)行更準(zhǔn)確的風(fēng)險分析。
脫節(jié)#5：未能將CAPA行動與設(shè)計控制聯(lián)系起來
在向一家主要輸液系統(tǒng)制造商發(fā)出的警告信中，F(xiàn)DA提出了以下意見：
Specifically, your risk analysis is inadequate in that it was not updated as required per Risk Management Procedure, 410-0009-01, Revision: 17.
The Ivenix Large Volume Pump’s Software Failure Analysis, 550-0015-04, Rev 2.0, did not include the hazard of extended start-up time to achieve the stated flow rate accuracy of +/-5%, nor was it revised to include this hazard after becoming aware of a product defect that allowed the device to exhibit this issue when infusing fluids at a rate of >50 ml/hr. and <200 ml/hr., as documented and identified in CAPA-00038 and FAI-4446. CAPA-00038 was initiated on April 1, 2022, due to startup time failures in high flow of the Ivenix Large Volume Infusion Pumps. Furthermore, this quality issue resulted in the issuance of a customer notification on April 22, 2022, and ultimately the Class II recall RES 92973.
在某種程度上，這種脫節(jié)與上文提到的脫節(jié)#1和#2類似。下面是另一個例子，即在發(fā)現(xiàn)新的產(chǎn)品故障時沒有更新風(fēng)險分析。這里的主要脫節(jié)是CAPA流程和風(fēng)險管理流程之間的脫節(jié)，這似乎表明沒有通過設(shè)計流程采取適當(dāng)?shù)募m正和/或預(yù)防措施。
制造商的應(yīng)對措施是更新風(fēng)險分析和對受影響人員進(jìn)行培訓(xùn)。然而，食品和藥物管理局認(rèn)為這還不夠：
Your responses are inadequate because they do not indicate that you plan to perform a retrospective review of CAPAs to ensure your risk analysis has been adequately updated, and there is no available evidence to document that your planned corrective actions will prevent recurrence of these violations.
要點(diǎn)：風(fēng)險管理活動橫跨質(zhì)量管理體系的多個流程。必須了解這些流程的信息進(jìn)出流程，以確保風(fēng)險分析得到充分更新，從而推動采取適當(dāng)?shù)男袆?。這也是ISO 13485要求采用流程方法15進(jìn)行質(zhì)量管理的原因之一。不應(yīng)將風(fēng)險分析視為孤立、獨(dú)立的活動，而應(yīng)將其視為質(zhì)量管理系統(tǒng)不可分割的組成部分。
風(fēng)險管理活動與設(shè)計控制流程之間的脫節(jié)是醫(yī)療器械行業(yè)的一個重大問題。根據(jù)FDA的檢查觀察數(shù)據(jù)，45%的設(shè)計驗(yàn)證結(jié)果都源于風(fēng)險分析。
在QMSR下，F(xiàn)DA對風(fēng)險管理活動（尤其是在設(shè)計和開發(fā)方面）的審查只會越來越嚴(yán)格。這是因?yàn)閷|(zhì)量體系的關(guān)鍵流程采用基于風(fēng)險的方法這一概念是ISO 13485: 2016的基本內(nèi)容，該標(biāo)準(zhǔn)還概述了質(zhì)量管理體系基于風(fēng)險的具體要求。
通過研究最近的警告信，我們可以意識到風(fēng)險管理活動與設(shè)計控制之間潛在的脫節(jié)。這些脫節(jié)通常會導(dǎo)致沒有更新風(fēng)險分析，而風(fēng)險分析是設(shè)計流程的關(guān)鍵輸入。如果風(fēng)險管理流程的輸出不能正確地在設(shè)計流程中流動，許多已知和潛在的風(fēng)險就有可能得不到充分控制。這種脫節(jié)會對醫(yī)療設(shè)備的持續(xù)安全性和有效性造成嚴(yán)重后果。
認(rèn)真審視風(fēng)險管理過程，了解其輸入和輸出，以及它們?nèi)绾闻c質(zhì)量管理體系的其他過程（包括設(shè)計和開發(fā)過程）相聯(lián)系，是非常有用的。
來源：MDR小能手
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