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ISO 10993-18醫(yī)療器械材料的化學(xué)表征是醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)的重要組成部分。在進(jìn)行化學(xué)表征中的可浸提物和可瀝濾物研究中，通常會(huì)使用半定量的掃描分析方法，對(duì)濃度超過既定報(bào)告閾值（分析評(píng)價(jià)閾值A(chǔ)ET）的所有相關(guān)分析物進(jìn)行檢測(cè)。

在半定量掃描法中，由于沒有目標(biāo)分析物，只能通過替代標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的響應(yīng)，來估計(jì)每個(gè)待測(cè)分析物的濃度。這種分析方法默認(rèn)所有分析物相互之間以及相對(duì)于替代標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的響應(yīng)一致，即所有物質(zhì)具有相同的響應(yīng)因子，因此這樣計(jì)算得到的濃度值可能具有很大程度的不確定性，其定量準(zhǔn)確度將隨著待測(cè)物響應(yīng)因子和替代標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)響應(yīng)因子之間的差異成比例變化。

不確定因子的概念和計(jì)算

▉ 引入不確定因子（UF）識(shí)別低響應(yīng)物質(zhì)

由于可浸提物和替代標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的響應(yīng)因子會(huì)有所不同，因此引入不確定因子（Uncertainty factor, UF）對(duì)分析評(píng)價(jià)閾值（AET）進(jìn)行調(diào)整，這樣可以增加響應(yīng)較差的待測(cè)物被識(shí)別的可能性，以解決半定量掃描法中定量不準(zhǔn)確所可能帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。AET的計(jì)算方式如下：

AET=(DBT×A/BC)/UF

A —— 為了生成浸提液而浸提的醫(yī)療器械的數(shù)量

B —— 浸提液的體積

C —— 醫(yī)療器械的臨床接觸量（臨床使用中，1天內(nèi)接觸到的器械最大數(shù)量）

DBT —— 基于劑量的閾值（例如TTC）

UF —— 不確定因子

UF值是通過擬用分析方法特有的響應(yīng)因子數(shù)據(jù)庫(kù)建立的，與響應(yīng)因子的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差相關(guān)聯(lián)，公式如下所示：

UF=1/(1-RSD)

RSD為數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物響應(yīng)因子的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差

根據(jù)該公式計(jì)算UF值時(shí)所用的響應(yīng)因子數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中所包含的化合物加以描述和論證，以確定所得到的UF值是否足夠保守。

▉ UF值與分析方法的關(guān)聯(lián)

當(dāng)響應(yīng)因子的變化過大時(shí)，此時(shí)雖然能通過公式計(jì)算UF值，但過大的響應(yīng)因子差異說明該分析方法不夠理想，所使用的定量方法可能不準(zhǔn)確，其科學(xué)有效性會(huì)受到質(zhì)疑，不適合用于毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。同時(shí)，使用過大的UF值可能使調(diào)整后的AET變得很低，以至于分析方法的靈敏度不能滿足AET的要求，即分析方法的檢出限或定量限大于AET，使AET的概念失去實(shí)際價(jià)值；即使可以分析，也可能會(huì)增加樣品的濃縮倍數(shù)，導(dǎo)致潛在化合物的損失，并增加基質(zhì)效應(yīng)。這種情況下，宜考慮優(yōu)化方法以減少響應(yīng)因子的差異。

▉ UF值的設(shè)定與研究

盡管不確定因子的概念和計(jì)算公式很簡(jiǎn)單，但設(shè)定一個(gè)科學(xué)有效的、能普遍接受的、并且具有實(shí)用價(jià)值的UF數(shù)值是非常具有挑戰(zhàn)性的。Dennis Jenke團(tuán)隊(duì)[1]使用了常見的色譜方法（GC/MS、LC/MS-APCI和LC/MS-ESI），對(duì)將近1200種物質(zhì)建立相對(duì)響應(yīng)因子的數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)果說明，當(dāng)將4的UF值應(yīng)用于GC/MS方法，且將10的UF值應(yīng)用于LC/MS方法時(shí)，掃描法對(duì)于化合物的檢出覆蓋率可以達(dá)到97%。

可浸提物的掃描通常是通過使用正交和互補(bǔ)的分析方法完成的，例如同時(shí)使用液質(zhì)聯(lián)用（LC/MS）和氣質(zhì)聯(lián)用（GC/MS）分析可浸提物。Jordi團(tuán)隊(duì)[2]使用液相色譜耦合紫外檢測(cè)器（UV）、電霧式檢測(cè)器（CAD）、四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜檢測(cè)器（QTOF MS），以及氣相色譜耦合氫火焰離子化檢測(cè)器（FID）、質(zhì)譜檢測(cè)器（MS），對(duì)具有廣泛物理化學(xué)性質(zhì)的217種化合物進(jìn)行分析。經(jīng)驗(yàn)證，當(dāng)使用2作為UF值時(shí)，對(duì)這些化合物的覆蓋率也可達(dá)到94%。因此，多種檢測(cè)方法同時(shí)使用可以提高化合物的檢出率，可在確定UF值時(shí)加以適當(dāng)考慮。

▉ 最新研究進(jìn)展

為了提高對(duì)醫(yī)療器械中揮發(fā)性有機(jī)物的測(cè)試靈敏度，近期美國(guó)FDA發(fā)表了對(duì)動(dòng)態(tài)頂空（DHS）氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）分析的相關(guān)研究[3]，其中包括使用該方法確立揮發(fā)性有機(jī)物的UF值。通過對(duì)76個(gè)化合物建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，探索使用平均響應(yīng)因子和線性斜率計(jì)算UF值的差異，兩種方法得到的UF值在3~5范圍內(nèi)。

目前各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)都對(duì)UF數(shù)值的選用和理由都給予了高度關(guān)注，需要在進(jìn)行ISO 10993-18可浸提物和可瀝濾物研究中著重考慮。

參考文獻(xiàn)

[1]  Jenke, Dennis et al. “A Practical Derivation of the Uncertainty Factor Applied to Adjust the Extractables/Leachables Analytical Evaluation Threshold (AET) for Response Factor Variation.” PDA journal of pharmaceutical science and technology vol. 76,3 (2022): 178-199.

[2]  Jordi, Mark Anderson et al. “Reducing relative response factor variation using a multidetector approach for extractables and leachables (E&L) analysis to mitigate the need for uncertainty factors.” Journal of pharmaceutical and biomedical analysis vol. 186 (2020): 113334.

[3]  Wijeweera Patabandige, Milani et al. "Dynamic Headspace GC–MS to Obtain Defined Uncertainty Factors for Volatiles." Biomedical Materials & Devices (2024): 1-6.