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對于應(yīng)用于皮膚的外用藥品，生物等效性（BE）通常是基于可比性臨床終點(diǎn)研究來確定的。 但是，此類研究昂貴且耗時(shí)，可能涉及數(shù)百至數(shù)千名患者，研究終點(diǎn)需要數(shù)周至數(shù)月才能顯現(xiàn)。為了評估外用藥品BE研究的更具創(chuàng)新性和成本效益的科學(xué)有效方法，F(xiàn)DA 藥物審評與研究中心（CDER）的研究人員以及麻省總醫(yī)院，哈佛醫(yī)學(xué)院和麻省理工學(xué)院的研究人員進(jìn)行了首次同類研究[1]，評估使用無創(chuàng)受激拉曼散射顯微鏡（SRS）評估外用產(chǎn)品生物利用度和 BE。該研究建立了初步可行性以及在實(shí)施SRS評估外用產(chǎn)品生物利用度和BE測量時(shí)提高可靠性和專屬性的方法。

對于系統(tǒng)性作用的藥品，藥物利用度的速率和程度可以通過具有藥代動(dòng)力學(xué)（PK）終點(diǎn)的BE研究來有效地證明。全身 PK 研究是通過抽血或其它生物體液取樣以及測定藥物濃度直接進(jìn)行的，許多口服仿制藥產(chǎn)品已由此通過 ANDA 途徑獲得批準(zhǔn)。相比之下，對于應(yīng)用于皮膚的局部作用的外用藥品，藥物在體循環(huán)中可能無法測量。即使可檢出，也不能假定全身 PK 必然反映皮膚PK，因?yàn)轶w循環(huán)通常在皮膚作用部位的下游，并且一些來自皮膚的藥物在到達(dá)體循環(huán)之前可能獨(dú)立分布到其它生物區(qū)室。幾十年來，人們已經(jīng)充分了解評估局部用仿制藥的皮膚生物利用度或 BE 相關(guān)的挑戰(zhàn)，并廣泛討論更有效的替代 BE 方法。迄今為止，已經(jīng)提出了各種基于體外和體內(nèi)皮膚PK（cPK）的技術(shù)，例如體外滲透試驗(yàn)，皮膚微量透析，皮膚開放式微量灌注和膠帶剝離，但這些方法也都存在挑戰(zhàn).

非侵入性光學(xué)工具，如熒光顯微鏡、共聚焦拉曼光譜和SRS顯微鏡，顯示出可用于cPK研究的前景。共聚焦拉曼光譜（CRS）能夠通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的內(nèi)在分子振動(dòng)來檢測藥物，并且不需要標(biāo)記（例如，放射性標(biāo)記）。然而，CRS 的自發(fā)拉曼信號(hào)本質(zhì)上是微弱的，從而限制了對組織結(jié)構(gòu)中發(fā)生的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行高分辨率成像的能力。像 CRS 一樣，SRS是一種通過化學(xué)結(jié)構(gòu)檢測藥物的非破壞性光學(xué)方法。SRS 基于同時(shí)使用兩個(gè)針對分子的特定拉曼活性振動(dòng)的脈沖激光源。當(dāng)兩個(gè)來源的頻率差異與樣品中的分子振動(dòng)共振相匹配時(shí)，產(chǎn)生的信號(hào)比通過自發(fā)拉曼方法獲得的信號(hào)大幾個(gè)數(shù)量級(jí)。SRS的特點(diǎn)是空間和時(shí)間分辨率高。重要的是，信號(hào)不受背景干擾（包括自體熒光），并且信號(hào)強(qiáng)度與分子濃度成線性比例，從而能夠?qū)φ麄€(gè)組織的藥物進(jìn)行定量成像。

CDER 研究人員提出了一種基于 SRS 成像和使用聚合物標(biāo)準(zhǔn)參照進(jìn)行信號(hào)歸一化評估外用BE的新方法。使用他扎羅?。ㄒ环N治療輕中度斑塊狀牛皮癬，尋常痤瘡和光老化的局部外用藥）的市售配方研究了擬議方法的概念證明。用于研究的是分別作為參照上市藥品（RLD）的 Tazorac® 乳膏 0.1％ 和仿制藥他扎羅汀乳膏，以及替代配方（Tazorac® 0.1％ 凝膠）。對歸一化強(qiáng)度與時(shí)間曲線（AUC）下的 cPK 參數(shù)和峰值藥物濃度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，以調(diào)查（1）RLD 和仿制藥之間的局部BE; (2) 參比制劑的他扎羅汀滲透率與陰性對照以及單獨(dú)治療組相比。

實(shí)施了兩組使用 0.1％ 乳膏（RLD）的實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果分別標(biāo)記為 R1 和 R2（見圖B）。R1 和 R2 之間的分析有助于顯示實(shí)驗(yàn)之間的差異以及其如何影響 BE 的評估。R1 和 R2 的值符合預(yù)期的 BE 標(biāo)準(zhǔn)。此外，比較 RLD（R1）和仿制藥，這些值也在[0.8,1.25]范圍內(nèi)，表明兩種產(chǎn)品之間的預(yù)期 BE。另一種含有聚乙二醇作為載體的制劑被證明與 RLD 不是生物等效的。值得注意的時(shí)，比較 RLD（R1）和替代配方（Tazorac® 0.1％凝膠），富含脂質(zhì)的細(xì)胞間片區(qū)域和缺乏脂質(zhì)的角質(zhì)細(xì)胞空間的值都在[0.8,1.25]范圍內(nèi)。這表明盡管成分不同，上皮層產(chǎn)品的 cPK 仍在可接受的BE范圍內(nèi)。

這些結(jié)果共同證明了 SRS 成像評估外用產(chǎn)品 BE 的潛在能力。此外，開發(fā)的 SRS 方法能夠研究從皮膚的不同微觀結(jié)構(gòu)計(jì)算的 BE cPK參數(shù)。在特定的微觀結(jié)構(gòu)區(qū)域建立 BE 的能力對于通過特定的滲透途徑更好，更快地開發(fā)產(chǎn)品具有巨大的潛力。

該技術(shù)目前的局限性包括分析敏銳度的穿透深度，其中一些通過目前的方法得到改善，但對于許多外用產(chǎn)品來說仍然是現(xiàn)實(shí)問題。

[1] Iliopoulos, F., Tu, D., Pence, I. J., Li, X., Ghosh, P., Luke, M. C., ... & Evans, C. L. (2024). Determining topical product bioequivalence with stimulated Raman scattering microscopy. Journal of Controlled Release, 367, 864-876.