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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-12-27 16:10
一、嚴(yán)重缺陷（舉例）
分別在“廠房、設(shè)備、生產(chǎn)管理、無菌產(chǎn)品”等4方面原有分類項(xiàng)下增加4條示例，同時(shí)，新增了“數(shù)據(jù)可靠性、質(zhì)量控制”等2個(gè)新分類項(xiàng)，包括7條示例，嚴(yán)重缺陷示例總計(jì)增加11條，具體如下：
（一）廠房
1．關(guān)鍵生產(chǎn)廠房、設(shè)施未按要求清潔或清潔不充分，不同品種間的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)較高。
（二）設(shè)備
1．關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備未按要求清潔或清潔不充分，不同品種間的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)較高。
（三）生產(chǎn)管理
1．工藝變更引入影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，但未經(jīng)過系統(tǒng)的研究和評估。如變更西林瓶稀釋液水浴滅菌工藝，采用色水法進(jìn)行成品檢漏，工藝變更關(guān)閉前未充分評估工藝設(shè)計(jì)的合理性，包括水浴滅菌及色水檢漏步驟對產(chǎn)品的質(zhì)量影響。
（四）無菌產(chǎn)品
1．無菌操作區(qū)環(huán)境監(jiān)測發(fā)現(xiàn)微生物（尤其是真菌或霉菌），在調(diào)查和處置不徹底情況下，仍繼續(xù)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作，并放行相關(guān)產(chǎn)品。
（五）數(shù)據(jù)可靠性
1．無正當(dāng)理由修改生產(chǎn)、檢驗(yàn)用設(shè)備和儀器（如完整性測試儀）的系統(tǒng)時(shí)間，如發(fā)現(xiàn)儀器輸出打印記錄或電子記錄顯示的時(shí)間與實(shí)際操作時(shí)間不符，操作人員未經(jīng)授權(quán)即對儀器系統(tǒng)時(shí)間進(jìn)行修改，以掩蓋儀器時(shí)間錯(cuò)誤的事實(shí)。
2．無正當(dāng)理由轉(zhuǎn)移或刪除關(guān)鍵檢驗(yàn)用設(shè)備和儀器（如完整性測試儀）中存儲的歷史數(shù)據(jù)，如儀器或設(shè)備自身的電子數(shù)據(jù)存儲能力尚未達(dá)到極限，且無相關(guān)操作規(guī)程規(guī)定的前提下，操作人員未經(jīng)授權(quán)即將儀器或設(shè)備中現(xiàn)有的電子數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)移或刪除。
3．關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗(yàn)活動（例如工藝驗(yàn)證、方法學(xué)確認(rèn)/驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察等）、數(shù)據(jù)（例如過濾器完整性測試、關(guān)鍵物料稱量、滅菌過程、含量測定、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）缺少原始記錄，或原始記錄無法溯源；
4．對關(guān)鍵數(shù)據(jù)或記錄無合理解釋地棄用，或以其他方式選擇性使用數(shù)據(jù)或記錄；
5．無法確保數(shù)據(jù)和記錄的可靠性，導(dǎo)致對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的評價(jià)產(chǎn)生嚴(yán)重影響；
6．故意損毀、隱匿記錄和數(shù)據(jù)或者其存儲介質(zhì)等故意破壞記錄和數(shù)據(jù)的真實(shí)性。
（六）質(zhì)量控制
1. 藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵物料、中間體、成品的檢驗(yàn)未進(jìn)行有效的控制，導(dǎo)致嚴(yán)重影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。
二、主要缺陷（舉例）
分別在“人員、廠房、設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、原輔料檢驗(yàn)、包裝材料檢驗(yàn)、文件記錄、無菌產(chǎn)品”等9 方面原有分類項(xiàng)下增加82 條示例，同時(shí)，新增了“環(huán)境監(jiān)控、確認(rèn)與驗(yàn)證、電子數(shù)據(jù)、質(zhì)量保證、儲存與運(yùn)輸及物料與供應(yīng)商”等6 個(gè)新分類項(xiàng)，包括120 條示例，主要缺陷示例總計(jì)增加202 條，具體如下：
（一）人員
1．操作員工培訓(xùn)內(nèi)容不全面，如未包括數(shù)據(jù)完整性、生物安全等方面。
2．關(guān)鍵操作崗位人員清單未體現(xiàn)人員評估信息，人員資質(zhì)確認(rèn)不詳細(xì)（如無菌操作崗位），崗位資格證未經(jīng)QA審核。
3．企業(yè)人員外部接受培訓(xùn)后，未按要求提交相關(guān)資料。且企業(yè)未對第三方培訓(xùn)公司進(jìn)行審計(jì)。
4．未及時(shí)制定年度培訓(xùn)計(jì)劃，培訓(xùn)計(jì)劃未為培訓(xùn)對象規(guī)定培訓(xùn)時(shí)間，未動態(tài)更新和確認(rèn)年度培訓(xùn)計(jì)劃的執(zhí)行情況并進(jìn)行評估。
5．未對輔助部門（如工程部等）員工開展基礎(chǔ)培訓(xùn)（如微生物、生物安全等方面）。
（二）廠房
1．無菌區(qū)廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)存在無菌管控風(fēng)險(xiǎn)，如：房間門把手、難清潔的門鎖、潔凈室墻角圓弧設(shè)計(jì)、帶孔操作臺面、非潔凈消防裝置、帶有孔洞的控制柜和操作屏幕等。
2．無菌區(qū)廠房設(shè)施設(shè)備維護(hù)不當(dāng)，存在污漬、斷裂、開膠、密封不嚴(yán)、凹槽、縫隙等，不便于日常清潔。
3．無菌區(qū)物流通道與較低級別區(qū)域（如無級別區(qū)、CNC區(qū)等）未經(jīng)過逐級緩沖控制。
4．無菌區(qū)關(guān)鍵操作（如半成品配制、成品灌裝、軋蓋等）無法通過視窗或監(jiān)控裝置進(jìn)行觀察，不便于日常監(jiān)控。
5．無菌區(qū)報(bào)警裝置無法現(xiàn)場顯示（如僅在“中控室”顯示），現(xiàn)場工作人員無法第一時(shí)間獲知報(bào)警信息。
6．人員、物料、廢物流向存在交叉，活菌區(qū)人員進(jìn)出使用同一更衣室，未采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控措施。
7．活病毒區(qū)域壓差設(shè)置不合理（未設(shè)置負(fù)壓控制），出發(fā)壓差報(bào)警間隔未進(jìn)行評估和確認(rèn)。
8．紫外捕蟲裝置（與照明燈共用電路）、冷庫光源（光線不足，觀察標(biāo)簽信息困難）、液氮房間氧氣監(jiān)控裝置（未設(shè)定氧氣監(jiān)測裝置，監(jiān)控氮?dú)庑孤┣闆r）等設(shè)計(jì)不合理。
（三）設(shè)備
1．無菌灌裝設(shè)備設(shè)計(jì)存在無菌管控風(fēng)險(xiǎn)，如：灌裝設(shè)備存在難以清潔的部位（靠墻設(shè)計(jì)）、灌裝設(shè)備長時(shí)間在RABS門開啟狀態(tài)下進(jìn)行操作。
2．無菌區(qū)設(shè)施設(shè)備的潔凈送風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計(jì)不合理，如在需要開啟RABS門操作的區(qū)域未設(shè)置外延層流、無菌區(qū)內(nèi)空氣過濾單元直接從B級室內(nèi)取風(fēng)，存在破壞氣流流型的風(fēng)險(xiǎn)。
3．無菌配制罐不宜采用自循環(huán)的攪拌方式，且應(yīng)使用在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）的方式進(jìn)行清潔和滅菌。
4．生產(chǎn)區(qū)內(nèi)停用設(shè)備（如層流罩、凍干柜、罐等）未被移出。
5．空調(diào)凈化系統(tǒng)各級過濾器上下游壓差未規(guī)定下限，且無文件規(guī)定和依據(jù)。
6．關(guān)鍵測量器具（如灌裝裝量檢查用砝碼）校準(zhǔn)范圍未涵蓋使用范圍。
7．關(guān)鍵設(shè)備清洗前后存放時(shí)間未記錄，無法追溯。
8．隧道烘箱冷卻段壓差控制不符合10pa以上的標(biāo)準(zhǔn)，隧道冷卻段無法進(jìn)行滅菌，且文件未規(guī)定隧道烘箱各段壓差的要求。
9．高壓蒸汽滅菌器裝載和卸載未考慮被滅菌物品狀態(tài)（如過濾器、硅膠管的放置方式），標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中也未進(jìn)行規(guī)定，未確認(rèn)被滅菌裝載物品的一致性。
（四）生產(chǎn)管理
1．未對共線的設(shè)備（如灌裝設(shè)備、配制系統(tǒng)等）和配件開展風(fēng)險(xiǎn)評估。
2．灌裝后產(chǎn)品在線稱重監(jiān)測時(shí)間間隔未經(jīng)過評估，無數(shù)據(jù)支持。
3．發(fā)酵過程中使用的培養(yǎng)基和溶液未通過在線過濾添加。
4．潔凈區(qū)消毒劑敞口放置，并重復(fù)使用。
5．未保存燈檢關(guān)鍵缺陷標(biāo)準(zhǔn)樣品，且未記錄新增和補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)樣品。
6．未遵守潔凈區(qū)房間最大準(zhǔn)入人數(shù)的規(guī)定。
7．未開展中間產(chǎn)品配制均一性的確認(rèn)。
8．用于潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間傳遞物品的傳遞窗未配備高效過濾器和壓差監(jiān)控裝置。
9．色水檢漏操作規(guī)程制定不詳細(xì)（如檢測限度、使用色水濃度、真空保持時(shí)間等）。
10．燈檢缺陷標(biāo)準(zhǔn)品未進(jìn)行詳細(xì)描述（如：定義為“其他”的標(biāo)準(zhǔn)品，未詳細(xì)說明其缺陷類型），無法分辨。未針對最終使用者的危害程度對燈檢缺陷品進(jìn)行評估和分類。
11．燈檢操作人員休息時(shí)間不足（如：每工作1小時(shí)休息10分鐘），并且隨著燈檢工作時(shí)長的推移應(yīng)增加休息時(shí)間。
12．文件中未規(guī)定燈檢合格率和判斷依據(jù)。
13．無相關(guān)程序機(jī)制用于100%檢查（如：OCR或條形碼讀?。┧邪l(fā)出和接收包裝材料的正確性。
14．在包裝線操作之前和期間，未對設(shè)備和包裝材料進(jìn)行嚴(yán)格確認(rèn)以確保其正確性。
（五）質(zhì)量控制
1．委托第三方實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)未建立管理程序，如樣品轉(zhuǎn)移、檢測時(shí)限、報(bào)告審核等。
（六）原輔料檢驗(yàn)
1．部分關(guān)鍵物料未納入供應(yīng)商管理系統(tǒng)，如滅菌用呼吸袋、一次性無菌袋和外購消毒劑等。
2．未明確物料（包括原料和輔料）每個(gè)包裝進(jìn)行鑒別測試的要求，文件未明確物料的取樣方法和操作要求。
3．文件對原輔料取樣數(shù)量、檢測項(xiàng)目和檢測頻次做出規(guī)定，但缺少評估和依據(jù)。
4．自制培養(yǎng)基未經(jīng)質(zhì)量部門的檢測和放行，未進(jìn)行促生長實(shí)驗(yàn)。
（七）包裝材料檢驗(yàn)
1．內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全面，如未對西林瓶和膠塞的尺寸、配方、硅化、清潔度、內(nèi)毒素等制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。
2．未在操作規(guī)程和合同中明確規(guī)定供應(yīng)商提供的每卷標(biāo)簽允許的拼接數(shù)量，并建立入廠識別的方法。
（八）文件記錄
1．記錄、日志、登記簿等為散頁，存在放錯(cuò)位置和誤用的風(fēng)險(xiǎn)，不利于記錄受控。
2．污染控制策略（CCS）文件未完成或不完善。
3．部分文件和記錄未受控（無文件編碼、批準(zhǔn)信息等），如文件清單、崗位說明書、報(bào)警報(bào)告、自檢計(jì)劃、OOS清單等。
4．產(chǎn)品批號系統(tǒng)無法追溯不同工藝（如不同滅菌工藝的產(chǎn)品稀釋液）、規(guī)格（單人份或多人份）、場地（不同的灌裝線）及特定供應(yīng)市場（不同國家或地區(qū)）的產(chǎn)品。
5．由多人分別負(fù)責(zé)文件的起草、審核、批準(zhǔn)等，但上述過程均在一天內(nèi)完成，且經(jīng)過多次審核后還存在較多錯(cuò)誤。
6．部分工藝步驟標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制定不夠詳細(xì)，缺乏細(xì)節(jié)操作要求，如燈檢清場（上一批次遺留物如何移除和確認(rèn)）、設(shè)備日志（僅記錄起始時(shí)間）、轉(zhuǎn)移冷鏈物料（轉(zhuǎn)移過程未提出要求）、跨區(qū)域轉(zhuǎn)移設(shè)備（未明確轉(zhuǎn)移過程中的清潔消毒要求）等。
7．部分批生產(chǎn)記錄不夠詳細(xì)，如未記錄配方、物料代碼、供應(yīng)商、包裝材料放行單、硅膠管編號等。
8．產(chǎn)品注冊申報(bào)相關(guān)文件未納入質(zhì)量管理體系。
9．未建立外部來源文件管理要求，如委托檢驗(yàn)、合同、校準(zhǔn)、維護(hù)、確認(rèn)報(bào)告等。
10．部分關(guān)鍵設(shè)備、儀器打印數(shù)據(jù)可讀性差（如完整性測試儀打印記錄）。
11．文件修訂未按變更控制執(zhí)行，僅通過一份“申請表”開展文件變更，且未記錄所有歷史修訂信息。
12．現(xiàn)場操作所需文件和記錄未放置在工作現(xiàn)場。
（九）無菌產(chǎn)品
1．無菌區(qū)A級或B級區(qū)同時(shí)操作工序過多（如超濾、純化、配制等），且互相未進(jìn)行隔離。
2．無菌操作人員在操作過程中有干預(yù)無菌區(qū)的動作，如身體接觸設(shè)備設(shè)施表面、身體長時(shí)間暴露于A級區(qū)操作、移動速度快動作幅度大、消毒動作不規(guī)范等。
3．無菌區(qū)手工操作較多，未采用合理的防止暴露的工藝設(shè)計(jì)（如無菌連接器、一次性設(shè)備等）。
4．產(chǎn)品（包括中間產(chǎn)品）的除菌過濾工序設(shè)計(jì)未盡可能接近灌裝（分裝）點(diǎn)。
5．除菌過濾后產(chǎn)品存在暴露污染風(fēng)險(xiǎn)，且無法證明除菌過濾后容器的密閉性（如螺紋瓶）。
6．無菌服、口罩、頭套、手套等穿戴不規(guī)范，存在暴露。
7．物料、儀器、設(shè)施設(shè)備及輔助工具從B級區(qū)移至A級區(qū)未經(jīng)消毒，無菌容器、配件未在無菌環(huán)境保護(hù)下拆包。
8．無菌區(qū)使用的打印紙、砝碼、膠帶、紙質(zhì)記錄、抹布、消毒劑噴瓶等未經(jīng)消毒或未記錄消毒次數(shù)。
9．未嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對無菌區(qū)進(jìn)行清潔和消毒操作（清潔消毒方式、順序與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不一致）。
10．無驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持RABS無菌手套檢漏和滅菌、凍干機(jī)滅菌及空氣過濾器完整性測試周期等的合理性。
11．無菌區(qū)的操作對氣流產(chǎn)生不利影響，如高溫條件下開啟滅菌設(shè)備、遮擋傳遞窗送/回風(fēng)口等。
12．未對承裝無菌溶液的容器進(jìn)行完整性檢測（一次性無菌袋）。
13．未對無菌灌裝過程中出現(xiàn)額外干預(yù)影響的產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)。
14．培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證操作與實(shí)際生產(chǎn)過程聯(lián)系不緊密，且對存在的差異未開展評估，批記錄未記載實(shí)際發(fā)生的干預(yù)措施。
15．培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證未包括所有的無菌操作工藝步驟，如生物制品種子批制備和擴(kuò)增、細(xì)胞接種、病毒接種等。
16．培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中未對剔除的所有產(chǎn)品進(jìn)行培養(yǎng)，也未開展評估并說明理由。
17．培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證失敗后的措施和行動未在文件中詳細(xì)規(guī)定，如追溯產(chǎn)品情況、上報(bào)監(jiān)管機(jī)構(gòu)及下次開展模擬驗(yàn)證測次數(shù)等。
18．培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證未包括清潔消毒周期（如批間清潔和周間清潔等）的最差條件。
19．物品滅菌前未考慮微生物負(fù)載，滅菌后儲存時(shí)限驗(yàn)證不完善，無數(shù)據(jù)支持。
20．滅菌驗(yàn)證沒有對每個(gè)瓶子進(jìn)行取樣并做無菌檢查（如無菌氫氧化鋁佐劑），并且沒有在滅菌柜的冷點(diǎn)取樣。
21．制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧分析信息不完整（如無微生物相關(guān)數(shù)據(jù)）。
22．熏蒸消毒過程未記錄環(huán)境溫濕度，未監(jiān)測消毒劑濃度或接觸時(shí)間等關(guān)鍵參數(shù)。
23．最終除菌過濾器未在滅菌后使用前進(jìn)行完整性檢測（PUPSIT）。
24．未監(jiān)控除菌過濾操作中除菌濾器前后壓力。
25．除菌過濾前未檢測溶液的微生物限度。
26．可重復(fù)使用過濾器無數(shù)據(jù)支持。
27．批記錄中未記載除菌過濾器完整性測試次數(shù)。
（十）環(huán)境監(jiān)控
1．無菌操作區(qū)域環(huán)境監(jiān)測點(diǎn)（包括塵埃粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物）的布置未經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估，監(jiān)測點(diǎn)未涵蓋高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（如發(fā)生改造位置，根據(jù)氣8 / 15
流流型結(jié)果，根據(jù)實(shí)際操作頻次等）。
2．無菌區(qū)域（如外延層流區(qū)）環(huán)境級別設(shè)定不合理。
3．無菌操作環(huán)境在線監(jiān)控（包括塵埃粒子、浮游菌和沉降菌）未涵蓋全部操作過程，如無菌器具組裝期間。
4．無菌操作人員出現(xiàn)接觸門把手、墻壁、設(shè)備表面、隔離垂簾等動作后，未對其進(jìn)行表面微生物監(jiān)測。另外，表面微生物的監(jiān)測范圍未經(jīng)過系統(tǒng)評估（如僅對手指進(jìn)行取樣、僅對）未涵蓋其他關(guān)鍵部位。
5．無菌區(qū)環(huán)境監(jiān)測操作不規(guī)范，如沉降菌平皿被蓋子遮擋、消毒劑噴灑操作未避開微生物監(jiān)測培養(yǎng)基等、回收的培養(yǎng)皿時(shí)間無法追溯等。
6．未基于歷史數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)評估的原則制定環(huán)境監(jiān)控（如塵埃粒子和微生物）的警戒限和行動限。
7．環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)趨勢分析報(bào)告制定不合理，如未單獨(dú)制定動態(tài)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析報(bào)告、A級區(qū)環(huán)境監(jiān)控未單獨(dú)建立趨勢分析報(bào)告、趨勢分析報(bào)告未包括控制菌和發(fā)生污染情況等。
8．環(huán)境監(jiān)控發(fā)現(xiàn)的污染菌僅針對A級和B級區(qū)域發(fā)現(xiàn)的微生物，并未對其他區(qū)域發(fā)現(xiàn)的環(huán)境微生物進(jìn)行鑒別。
9．空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證和日常環(huán)境監(jiān)控的靜態(tài)和動態(tài)狀態(tài)描述不清，如未明確動態(tài)人員數(shù)量、無房間設(shè)備清單以及房間主要活動等。
10．未制定塵埃粒子環(huán)境在線監(jiān)控設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，如取樣管道長度、管道半徑和形狀等。
11．培養(yǎng)皿表面取樣后未考慮培養(yǎng)基的殘留影響。
12．未采用棉簽法對較難清潔的位置定期進(jìn)行取樣檢測。
（十一）確認(rèn)與驗(yàn)證
1．關(guān)鍵高效過濾器（如A級區(qū)、隧道烘箱冷卻段等）未每半年進(jìn)行完整性測試。
2．關(guān)鍵設(shè)備及清潔驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期規(guī)定不合理（如固定周期3年或5年），未考慮驗(yàn)證狀態(tài)及再驗(yàn)證的評估頻率，且無合理理由支持再驗(yàn)證周期。
3．關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備（如隧道烘箱）進(jìn)行重大維護(hù)后未制定充分的后續(xù)措施，如清潔、消毒、驗(yàn)證等。
4．驗(yàn)證管理部門未參與年度關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃的制定，驗(yàn)證計(jì)劃與維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃未形成有效關(guān)聯(lián)。
5．未對正常生產(chǎn)期間尚未完成的驗(yàn)證工作制定計(jì)劃，如工藝驗(yàn)證、溶液效期、保存時(shí)限驗(yàn)證等，并說明對產(chǎn)品的影響。
6．驗(yàn)證主計(jì)劃無法追溯已實(shí)施或補(bǔ)充的驗(yàn)證，且包括內(nèi)容不全，如未包括消毒、除菌過濾方面的驗(yàn)證。
7．未在管理文件中明確對驗(yàn)證或確認(rèn)記錄中附帶的資料、照片、檢驗(yàn)報(bào)告等的程序和要求。
8．氣流流型驗(yàn)證方案和報(bào)告不詳細(xì)，未包括實(shí)際生產(chǎn)過程中的最差條件，如RABS層流裝置在B級房間內(nèi)取風(fēng)、RABS門的開關(guān)狀態(tài)、關(guān)鍵傳遞窗等。
9．空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證性能確認(rèn)報(bào)告中塵埃粒子采樣點(diǎn)設(shè)置不合理（未按ISO標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置檢測點(diǎn)、驗(yàn)證方案中缺少布點(diǎn)位置描述），表面微生物僅對潔凈室墻體、門和設(shè)備采樣，未開展評估。
10．洗瓶機(jī)驗(yàn)證未確認(rèn)洗瓶針高度、清洗水流量、壓力、溫度等，批記錄也未記錄上述參數(shù)。
11．未開展注射劑內(nèi)包材清洗驗(yàn)證，如覆蓋率檢測及挑戰(zhàn)清洗最差條件等。
12．隧道烘箱內(nèi)毒素挑戰(zhàn)驗(yàn)證使用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素指示劑的容器與實(shí)際生產(chǎn)的內(nèi)包材不一致。
13．隧道烘箱冷卻段無加熱消毒功能，或該功能未被驗(yàn)證。
14．未對加塞和軋蓋的關(guān)鍵參數(shù)（如軋蓋壓力，旋瓶速度等）開展驗(yàn)證。
15．高壓蒸汽滅菌器驗(yàn)證未進(jìn)行BD測試，且日常BD測試、泄漏率測試周期（如每周、每月）依據(jù)不充分。
16．高壓蒸汽滅菌器驗(yàn)證未對滅菌平衡時(shí)間提出要求，溫度驗(yàn)證數(shù)據(jù)采集周期較長（如1分鐘），驗(yàn)證報(bào)告未記錄平衡時(shí)間計(jì)算過程。
17．滅菌設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和設(shè)備日志缺少經(jīng)批準(zhǔn)的曲線圖和裝載圖，驗(yàn)證報(bào)告無裝載溫度探頭和BI位置圖。
18．滅菌驗(yàn)證未將溫度傳感器和生物指示劑放置在最差位置（如硅膠管道中心、過濾器內(nèi)部），最差位置評估未提供有效支持。
19．滅菌工藝驗(yàn)證未對滅菌升溫和物品干燥階段進(jìn)行測試和評估。
20．滅菌熱穿透驗(yàn)證未對相同裝載不同批次的參數(shù)（如F0值、平衡時(shí)間等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并建立警戒限。
21．制藥用水、純蒸汽和壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證及日常監(jiān)控階段取樣頻次和范圍不足（未每天取樣、未包括所有檢測點(diǎn)），未能提供支持性數(shù)據(jù)和文件。
22．制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證后未能制定警戒限和行動限，發(fā)現(xiàn)顯著變化，未啟動調(diào)查。
23．消毒劑消毒效果驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不完善，如未使用陽性微生物、取樣點(diǎn)不足（殘留檢測取樣點(diǎn)）、未模擬實(shí)際生產(chǎn)情況（遺漏部分被消毒表面，如門密封條、不同材質(zhì)手套等）、未考慮最差條件（如隧道烘箱冷卻段）。
24．滅菌和消毒驗(yàn)證化學(xué)及微生物指示劑管理不規(guī)范（應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)品管理）。
25．工藝驗(yàn)證未考慮實(shí)際生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵參數(shù)（如濃縮液體積、填料體積、分裝速度、原亞批信息等）。
26．清潔驗(yàn)證未考慮培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證后的清潔程序。
27．清潔驗(yàn)證未考慮臟設(shè)備和清潔后設(shè)備保持時(shí)限。
28．中間產(chǎn)品攪拌混勻操作未開展驗(yàn)證，無數(shù)據(jù)支持。
29．部分儀器和設(shè)備未開展確認(rèn)與驗(yàn)證（如EMS系統(tǒng)、完整性測試儀、燈檢機(jī)等），確認(rèn)項(xiàng)目缺少關(guān)鍵信息，且無法證明日常參數(shù)設(shè)定與被確認(rèn)參數(shù)的一致性。
30．未開展中間產(chǎn)品、培養(yǎng)基及溶液除菌過濾驗(yàn)證，驗(yàn)證項(xiàng)目不全，且未考慮實(shí)際生產(chǎn)的最差條件。
31．除菌過濾后承裝中間產(chǎn)品或溶液（如PBS）的一次性容器，未開展浸出物和析出物驗(yàn)證。
（十二）電子數(shù)據(jù)
1．檢測儀器設(shè)備（如完整性測試儀）用戶權(quán)限分配不合理，分配給操作人員手工輸入、重命名、修改序列等權(quán)限，另外，操作人員無法正常登陸儀器軟件。
2．檢測儀器設(shè)備（如完整性測試儀）無審計(jì)追蹤功能。
3．不同檢測儀器、軟件系統(tǒng)時(shí)間不一致（如BMS系統(tǒng)和EMS系統(tǒng)）。
4．GMP相關(guān)的關(guān)鍵視頻資料未按數(shù)據(jù)完整性要求進(jìn)行管理。
5．文件中未具體規(guī)定數(shù)據(jù)留存、恢復(fù)的要求，盡可能避免使用移動存儲裝置保存關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
6．電子表格未經(jīng)過驗(yàn)證，電子表格可修改，未受控。電子表格的數(shù)據(jù)的輸入和審核無程序，計(jì)算過程無文件規(guī)定。
7．實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和儀器及環(huán)境監(jiān)控系統(tǒng)均為單機(jī)系統(tǒng)。
8．關(guān)鍵檢驗(yàn)儀器設(shè)備使用的計(jì)算機(jī)Windows系統(tǒng)未及時(shí)更新（系統(tǒng)軟件應(yīng)為最新版本）。
9．信息化管理系統(tǒng)包括的信息和流程不完善，如SAP系統(tǒng)未包括物料狀態(tài)、倉庫基本信息、供應(yīng)商管理流程等。
（十三）質(zhì)量保證
1．年度質(zhì)量回顧內(nèi)容不全，未包括中間控制參數(shù)、未進(jìn)行批檢驗(yàn)產(chǎn)品、不同生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品、不同供貨市場、OOS/OOT、工藝模擬、供應(yīng)商考察、燈檢及審計(jì)等。
2．年度質(zhì)量回顧標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程未對所使用的統(tǒng)計(jì)分析工具（如Minitab）進(jìn)行說明。
3．年度質(zhì)量回顧未對趨勢異常的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析或評估，未計(jì)算警戒限與行動限。
4．未使用Minitab軟件開展數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。
5．未根據(jù)年度質(zhì)量回顧評估結(jié)果及時(shí)采取相應(yīng)措施。
6．召開管理評審會的頻次較低（如每年一次），且無會議簽到表。
7．管理評審會未明確目標(biāo)和績效，且高層領(lǐng)導(dǎo)支持不足。
8．管理評審會討論內(nèi)容缺少細(xì)節(jié)，如執(zhí)行細(xì)節(jié)、超期未完成工作、上年度質(zhì)量管理實(shí)施情況、投訴、變更工作的持續(xù)跟蹤和追溯等。
9．文件未對風(fēng)險(xiǎn)評估工具的適用范圍和使用方法進(jìn)行描述，如故障樹分析法（FTA）、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）、危險(xiǎn)與可操作性分析（HAZOP）等。
10．未開展風(fēng)險(xiǎn)評估或風(fēng)險(xiǎn)評估內(nèi)容不完整，如分裝線無菌操作、共用生產(chǎn)線、有毒區(qū)和無毒區(qū)跨越、工作種子轉(zhuǎn)移、關(guān)鍵物料識別、中間產(chǎn)品和成品轉(zhuǎn)移、設(shè)施設(shè)備再驗(yàn)證頻次、校準(zhǔn)周期、環(huán)境監(jiān)測布點(diǎn)、電子表格的使用及CAPA措施的開展等方面。
11．未對變更控制開展趨勢分析，并定期進(jìn)行回顧。
12．變更管理系統(tǒng)未對復(fù)雜變更事項(xiàng)做出具體規(guī)定，未鏈接變更上下游相關(guān)活動，未考慮互相關(guān)聯(lián)變更的影響等。
13．變更程序?qū)τ谧兏诸惗x不清（文件應(yīng)提供實(shí)例），變更分類原則僅基于注冊方面，未考慮GMP風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)雜程度。
14．變更程序啟動時(shí)間遲于變更具體執(zhí)行時(shí)間。
15．注冊資料相關(guān)的變更，未包括在變更控制程序中。
16．變更控制相關(guān)支持性工作不足，如無注冊提交相關(guān)信息、未開展對比驗(yàn)證、參數(shù)信息不完整、未開展附加驗(yàn)證、未進(jìn)行穩(wěn)定性考察、未包括設(shè)備共用系統(tǒng)驗(yàn)證、未評估總體驗(yàn)證組織計(jì)劃等。
17．GMP相關(guān)文件的修訂、更新程序未基于變更控制實(shí)施。
18．未對偏差開展趨勢分析，并定期進(jìn)行回顧。定期的偏差回顧分析未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性問題，并采取有效措施。
19．偏差管理規(guī)程對于分級定義（如事件、不符合事項(xiàng)等）及后續(xù)CAPA措施的執(zhí)行存在差異。
20．未對尚未關(guān)閉的偏差采取持續(xù)跟蹤措施，已確保其按時(shí)關(guān)閉。
21．反復(fù)出現(xiàn)的偏差與同一問題直接相關(guān)（一次性袋、溶氧電極、BI指示劑等），未得到根本解決，且CAPA措施未關(guān)閉，相關(guān)生產(chǎn)活動仍在進(jìn)行。
22．對于未遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的操作或設(shè)施設(shè)備維修等，未開展偏差調(diào)查。
23．偏差調(diào)查程序未包括確認(rèn)與驗(yàn)證執(zhí)行過程中發(fā)生的偏差及其處理。
24．對于已發(fā)生的偏差分級不合理（如無菌控制相關(guān)、HVAC停機(jī)），未針對偏差開展根本原因的調(diào)查或調(diào)查目的偏離。
25．未建立CAPA趨勢與有效性分析，未建立CAPA持續(xù)跟蹤系統(tǒng)，或跟蹤信息不完善。
26．對于未按計(jì)劃及時(shí)關(guān)閉的CAPA措施，未給出足夠的理由。
27．CAPA日志未包括公司所有的CAPA措施。
28．CAPA措施不完善，未考慮開展后續(xù)驗(yàn)證活動（如HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證等）即開始正常生產(chǎn)。
29．針對審計(jì)發(fā)現(xiàn)問題開展的CAPA措施，未考慮對整個(gè)工廠進(jìn)行系統(tǒng)性的整改。未完成整改的車間仍在繼續(xù)組織生產(chǎn)。
30．OOS調(diào)查未找到根本原因，大多數(shù)均歸因于人員未按要求操作。
31．OOS程序未明確如何確認(rèn)是否為無效OOS。
32．OOS程序未規(guī)定為OOS調(diào)查開展的重復(fù)檢測的最大次數(shù)。
33．OOS程序未明確來自質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的偏差與OOS的關(guān)系，并提供相應(yīng)的理由。
34．OOS程序未針對無菌和微生物檢驗(yàn)建立特殊且獨(dú)立的調(diào)查程序（MDD調(diào)查）和要求。
35．OOS/OOT程序僅針對質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室，未明確要求在第二階段擴(kuò)大對生產(chǎn)過程開展調(diào)查，程序顯示該調(diào)查的職責(zé)與權(quán)限僅與QA和QC有關(guān)。
36．異常結(jié)果調(diào)查程序缺少“超期望結(jié)果（OOE）”的調(diào)查程序。
37．對于制藥用水系統(tǒng)、環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)等的超限情況僅開展偏差調(diào)查，未開展OOS調(diào)查。
38．OOS調(diào)查僅對原樣和留樣進(jìn)行了重新檢驗(yàn)，未對首次檢驗(yàn)不合格情況采取深入調(diào)查。
39．OOS調(diào)查不詳細(xì)，未開展同樣品的重復(fù)分析，微生物檢測相關(guān)項(xiàng)目的調(diào)查未進(jìn)一步調(diào)查微生物的來源。
40．OOS/OOT調(diào)查根本原因，但未對CAPA期間（如需采購設(shè)備、開展驗(yàn)證等）的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目如何開展做出規(guī)定。
41．自檢程序未明確自檢的具體內(nèi)容，自檢計(jì)劃缺少CAPA、年度回顧、趨勢分析、召回和投訴等。
42．自檢程序未對自檢小組成員提出要求，準(zhǔn)許被檢查單位相關(guān)人員加入自檢小組。
43．自檢記錄不完整，未包括檢查背景情況。自檢記錄未從文件審查和現(xiàn)場審查中記錄實(shí)際觀察的情況。
44．自檢程序中未規(guī)定整改跟蹤要求，如未單獨(dú)啟動CAPA，則無法持續(xù)跟蹤。
45．自檢程序中未規(guī)定自檢關(guān)閉的要求，如整改措施尚未執(zhí)行，自檢程序已關(guān)閉。
46．差距分析未針對工藝改進(jìn)情況，對現(xiàn)有設(shè)施設(shè)備進(jìn)行分析。
47．未對差距分析找到的問題開展改進(jìn)措施，如已發(fā)現(xiàn)軟件功能存在差距，但未開展相關(guān)措施，另外，差距分析未包括現(xiàn)有的所有設(shè)施設(shè)備。
48．未開展國際市場的模擬召回，未詳細(xì)描述國際市場模擬召回的頻率和級別。
49．操作規(guī)程未包括國際包裝轉(zhuǎn)運(yùn)箱中溫度記錄儀的放置要求。
50．無正式的召回報(bào)告，沒有針對召回的調(diào)查報(bào)告，未記錄召回相關(guān)文件和各方交流信息，溝通記錄。
51．無退貨日志，未對退貨產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)查。
52．收到投訴未進(jìn)行充分調(diào)查，找到根本原因，并采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施。
53．未對投訴開展趨勢分析，并定期回顧。
54．對于投訴的調(diào)查和處置未向客戶或相關(guān)部門反饋。
55．投訴標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程未規(guī)定如何記錄從客戶或其他部門獲得的投訴信息，投訴記錄表未包括客戶詳細(xì)信息和聯(lián)系方式。
56．操作規(guī)程未對海外市場的投訴管理進(jìn)行要求。
（十四）儲存與運(yùn)輸
1．倉儲區(qū)貨物接收保護(hù)有限，缺乏對天氣防護(hù)能力。
2．未連續(xù)監(jiān)測庫房溫度，無報(bào)警系統(tǒng)，未對冷庫溫度數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧。
3．批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單無物料代碼。
4．外租庫房未簽訂質(zhì)量協(xié)議，對庫房的質(zhì)量管理提出具體要求（如供電、報(bào)警等）。
5．庫房分區(qū)和隔離不合理。如收貨和發(fā)貨區(qū)；產(chǎn)品召回和退貨區(qū)；未區(qū)分待驗(yàn)和放行物料及成品。缺乏物理隔離、控制狀態(tài)標(biāo)簽、區(qū)域劃分或上鎖。
6．無各貨位具體布局圖。
7．疫苗裝運(yùn)區(qū)未按疫苗儲存溫度進(jìn)行控制。
8．庫房報(bào)警系統(tǒng)設(shè)計(jì)存在溝通和行動延遲風(fēng)險(xiǎn)。
（十五）物料與供應(yīng)商
1．針對供應(yīng)商非現(xiàn)場審計(jì)（如問卷調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評估、遠(yuǎn)程審計(jì)、第三方審計(jì)等）未在文件中做出具體要求。
2．未對物料的條件放行做出詳細(xì)規(guī)定或未按規(guī)定執(zhí)行。
3．同時(shí)通過傳統(tǒng)文件控制和SAP系統(tǒng)方式開展對物料和庫房的管理，但無書面程序規(guī)定界定二者記錄范圍。如批記錄接收物料時(shí)間與電子系統(tǒng)顯示時(shí)間不一致。
4．環(huán)境監(jiān)測使用的培養(yǎng)基未根據(jù)情況添加相應(yīng)的中和劑。
來源：法邁制藥
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