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摘要 目的：為中藥生產(chǎn)企業(yè)開展中藥滅菌研究提出建議，為藥監(jiān)部門實(shí)施相關(guān)監(jiān)管提供參考。方法：梳理中藥滅菌的法規(guī)要求和常規(guī)中藥滅菌工藝，并基于中藥審評(píng)檢查案例歸納、分析典型問題。結(jié)果：中藥滅菌工藝研究存在滅菌條件選擇不合理、研究驗(yàn)證不充分、研究管理不當(dāng)、過程控制不足等典型問題。

 

藥品微生物限度與藥品質(zhì)量密切相關(guān)，中藥作為我國常用藥物的一大類別，多為植物或動(dòng)物來源，本身所攜帶的微生物負(fù)載較化學(xué)藥品相對(duì)偏高，若微生物控制不當(dāng)，將可能極大程度增加藥品變質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在中藥生產(chǎn)過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)通常會(huì)采用多種方法降低中藥材或中間產(chǎn)品的微生物負(fù)載量，即“中藥滅菌”，以保障所生產(chǎn)的藥品在上市銷售及儲(chǔ)存期內(nèi)持續(xù)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。目前研究報(bào)道多集中在具體中藥品種的滅菌方法研究，但對(duì)中藥滅菌的監(jiān)管技術(shù)要求探討較少，對(duì)中藥滅菌研究存在的缺陷缺乏系統(tǒng)的分析，本文基于中藥審評(píng)檢查視角，梳理了中藥滅菌的法規(guī)要求、常見滅菌工藝，分析中藥滅菌研究存在的典型問題，可為企業(yè)開展中藥滅菌研究提供參考。

 

1、 中藥滅菌法規(guī)要求

《中華人民共和國藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國藥典》）自2000年起將微生物限度檢查納入藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，隨著其不斷更新，目前《中國藥典》2020年版四部對(duì)非無菌的中藥制劑（含原藥材粉及不含原藥材粉）、中藥提取物、直接口服及泡服飲片均制定了明確的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)[1]?！吨袊幍洹?020年版中也介紹了常用滅菌方法，可用于制劑、原料等物品的滅菌，從而使物品殘存活微生物的概率下降至預(yù)期水平，主要包括濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、氣體滅菌等，輻射滅菌因其特殊性，我國衛(wèi)生部于1997年發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)＜60 Co輻照中藥滅菌劑量標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)部試行）＞的通知》[2]，規(guī)定了部分中藥材和中成藥的輻照滅菌劑量。2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]，對(duì)中藥輻照滅菌提出了相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)?！兑焉鲜兄兴幧a(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]將原藥材或原粉增加60Co-γ射線輻照滅菌或微波滅菌歸為重大變更，而《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[5]規(guī)定，在對(duì)活性成分或指標(biāo)成分含量等不產(chǎn)生明顯影響的前提下，飲片粉末增加高溫瞬時(shí)滅菌、壓差滅菌等方法和變更飲片粉末滅菌方法均屬于中等變更，進(jìn)一步明確了中藥飲片粉末滅菌的管理類別。

 

2、 常用的中藥滅菌工藝

常用的中藥滅菌方法主要有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、臭氧滅菌法、60Co-γ射線輻照滅菌等，不同滅菌方式各有優(yōu)缺點(diǎn)，具體詳見表1[6-14]。

企業(yè)應(yīng)充分基于制劑處方及相應(yīng)原藥材的特性，選擇適用的方式來控制藥品的微生物負(fù)載量。但應(yīng)明確的是，對(duì)中藥制劑進(jìn)行滅菌處理，并不是需要真正達(dá)到無菌制劑的控制水平，主要是為了將制劑所攜帶的微生物負(fù)載量控制在一定合理范圍內(nèi)，避免藥品在有效期因微生物的滋生與繁殖，導(dǎo)致藥品變質(zhì)或不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，給用藥患者帶來安全隱患。以《中國藥典》2020年版四部1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)[1]的要求來看，不含藥材原粉的中藥口服固體制劑要求需氧菌總數(shù)不得超過103 cfu/g，含藥材原粉（且不含豆豉、神曲等發(fā)酵原粉）的中藥口服固體制劑要求需氧菌總數(shù)不得超過104 cfu/g，若為丸劑，則該項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)為3×104 cfu/g。吳飛等[15]通過對(duì)比不同滅菌方法對(duì)三七的性狀和含量的影響，并使用3個(gè)品種的三七制劑進(jìn)行驗(yàn)證，證明了三七生藥粉不滅菌直接入藥的可行性。結(jié)合日常工作經(jīng)驗(yàn)，本文認(rèn)為在中藥制劑的生產(chǎn)過程中，除部分涉及動(dòng)物來源藥材的品種外，生產(chǎn)企業(yè)通過物料（如原藥材）管理及制劑生產(chǎn)過程控制，基本可以將微生物負(fù)載控制到所需標(biāo)準(zhǔn)要求，若企業(yè)在加強(qiáng)物料管理及生產(chǎn)過程控制后仍無法將微生物負(fù)載控制在合理水平，可根據(jù)實(shí)際需要，采用必要的、合理的滅菌措施。

 

3、 常見中藥滅菌工藝典型問題

3.1 滅菌條件選擇不合理

部分企業(yè)常依托于現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備，未充分結(jié)合目標(biāo)藥材及中藥制劑的品種特性選擇適當(dāng)?shù)臏缇椒?，而不適當(dāng)?shù)臏缇鷹l件導(dǎo)致中藥活性成分的改變或損失，從而對(duì)藥品有效性造成不利影響，例如企業(yè)配備濕熱滅菌柜，生產(chǎn)含三七粉直接入藥的中藥制劑時(shí)，采用121 ℃×20 min的濕熱滅菌條件對(duì)三七進(jìn)行滅菌處理，該方式能有效降低微生物負(fù)載。但根據(jù)相關(guān)研究，王影等[16]發(fā)現(xiàn)高壓蒸汽滅菌法會(huì)破壞三七皂苷R1等皂苷成分，崔琳琳等[17]發(fā)現(xiàn)三七藥材經(jīng)濕熱滅菌后三七中皂苷含量顯著下降，且與生藥材相比指紋圖譜相似度最低，多項(xiàng)研究說明三七不適合濕熱滅菌法。又如某企業(yè)對(duì)川芎藥材細(xì)粉采用干熱滅菌，但旭輝等[18]發(fā)現(xiàn)干熱滅菌會(huì)使川芎藥材細(xì)粉中阿魏酸含量明顯降低。再如某企業(yè)開展某品種輻照滅菌劑量篩選時(shí)，僅依據(jù)中藥原粉輻照前后微生物負(fù)載水平確定輻照劑量，未充分考慮藥材前處理、制劑干燥工藝對(duì)微生物負(fù)載的影響，盡可能選擇低劑量的輻照參數(shù)。還有個(gè)別企業(yè)對(duì)于持有的品種全部采用同一種滅菌工藝參數(shù)，而沒有考慮具體品種的特點(diǎn)研究選擇適宜的滅菌條件。

3.2 滅菌研究驗(yàn)證不充分

企業(yè)開展滅菌工藝研究時(shí)，部分企業(yè)研究的關(guān)注點(diǎn)僅在于對(duì)微生物負(fù)載量的控制，忽略了滅菌方法對(duì)中藥的化學(xué)成分、物理性質(zhì)、生物活性、滅菌殘留限度等方面的影響。此類情形多見于微小企業(yè)，例如企業(yè)將部分品種由干熱滅菌變更為臭氧滅菌或由濕熱滅菌變更為輻照滅菌，其變更記錄顯示企業(yè)主要開展了工藝驗(yàn)證，并對(duì)變更前后的成品按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了對(duì)比，主要關(guān)注了微生物限度的變化情況，相關(guān)研究檢測(cè)項(xiàng)目?jī)H判斷是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未對(duì)滅菌方法造成的影響進(jìn)行變更前后質(zhì)量屬性的對(duì)比研究。又如個(gè)別企業(yè)存在隨意增加輻照滅菌工藝或加大輻照劑量等問題，缺少對(duì)中藥成分輻照滅菌劑量的研究。

導(dǎo)致該情況的原因，一方面在于中藥成分復(fù)雜，現(xiàn)行的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多選擇處方藥材中指標(biāo)成分來進(jìn)行含量或相關(guān)項(xiàng)目檢測(cè)以表征藥品的質(zhì)量水平，尤其一些非藥典品種的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)間較早，存在檢測(cè)藥味數(shù)少，鑒別、檢查、含量測(cè)定項(xiàng)缺失，方法落后，指標(biāo)專屬性差，限度不合理等問題，其藥品質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)較為粗放[19]。在此種情形下，企業(yè)在開展滅菌工藝研究的過程中，僅以該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為滅菌工藝對(duì)中藥質(zhì)量是否造成不利影響的研究指標(biāo)是相對(duì)不充分的，缺乏可靠有效的研究數(shù)據(jù)支撐。另一方面，企業(yè)研究人員水平參差不齊，自身知識(shí)水平及研究水平受限，又拘泥于現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未充分基于產(chǎn)品特性及滅菌方法特性開展研究，建議企業(yè)可采用指紋圖譜等多樣化檢測(cè)手段，盡可能全面地反映滅菌前后藥品所含成分種類或含量的變化情況，尤其是針對(duì)輻照滅菌產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)充分考慮該過程可能帶來的輻解產(chǎn)物及輻照殘留等安全性影響[10]。

3.3 研究管理不當(dāng)

企業(yè)無論采用何種滅菌方式，一般來說均需按品種對(duì)滅菌參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，常出現(xiàn)的典型問題在于企業(yè)滅菌工藝的研究管理存在不足。例如近年來多種直接口服中藥飲片上市，如凍干熊膽粉、凍干菲牛蛭粉等，其原藥材為動(dòng)物來源，自身攜帶的微生物負(fù)載較高，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，越來越多的企業(yè)采用輻照中藥材或中間品來降低微生物負(fù)載，但企業(yè)一般無輻射源，而是將待輻照的物料送往就近的輻照公司，由輻照公司來進(jìn)行相應(yīng)操作。藥品生產(chǎn)企業(yè)一般提出輻照劑量的要求，輻照具體參數(shù)多引用輻照公司給出的信息，但對(duì)待滅菌物品的包裝形式、具體裝載模式等均未進(jìn)行明確。

另外，部分企業(yè)甚至因管理意識(shí)淡薄，未意識(shí)到該事項(xiàng)應(yīng)按《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的相應(yīng)要求進(jìn)行研究。再者，部分企業(yè)采用同步驗(yàn)證的方式完成相應(yīng)中藥品種的工藝驗(yàn)證，產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)合格即放行上市銷售，未充分考察和評(píng)估輻照滅菌對(duì)中藥安全性、有效性及長期穩(wěn)定性的影響。

3.4 滅菌過程控制不足

滅菌作為生產(chǎn)過程的一個(gè)環(huán)節(jié)，企業(yè)應(yīng)根據(jù)滅菌工藝驗(yàn)證結(jié)果制定滅菌過程控制文件，明確滅菌工藝參數(shù)，并在實(shí)際生產(chǎn)過程中對(duì)每一滅菌批的滅菌過程參數(shù)進(jìn)行記錄，滅菌記錄應(yīng)具有良好的追溯性。常見問題主要為滅菌記錄信息不全，例如企業(yè)采用濕熱滅菌的方式（滅菌條件為121 ℃、20 min），操作人員僅記錄了滅菌柜運(yùn)行起止時(shí)間，未明確記錄達(dá)到滅菌條件的具體溫度及起止時(shí)間，僅記錄滅菌時(shí)間為20 min；中藥原粉輻照記錄未納入產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄，未詳細(xì)記載輻照數(shù)量、包裝方式、裝載方式、輻照裝置設(shè)定的運(yùn)行參數(shù)、常規(guī)劑量計(jì)的分布位置和數(shù)量、最小吸收劑量、最大吸收劑量、整體平均劑量、劑量不均勻度等，未定期進(jìn)行微生物負(fù)載監(jiān)控及定期輻照劑量審核，無法對(duì)每批中藥產(chǎn)品的滅菌過程參數(shù)進(jìn)行有效追溯。

另外，部分企業(yè)對(duì)滅菌設(shè)施設(shè)備管理不足。一般情況下，濕熱滅菌、干熱滅菌、臭氧滅菌等由企業(yè)自行配備相應(yīng)滅菌柜，但部分企業(yè)對(duì)設(shè)備維護(hù)管理、定期設(shè)備驗(yàn)證管理不到位，設(shè)備出現(xiàn)溫度控制異常、性能退化等情形未能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致滅菌效果不能持續(xù)保持預(yù)期效果。而企業(yè)將輻照滅菌委托給輻照公司進(jìn)行時(shí)，部分企業(yè)在生產(chǎn)工藝中簡(jiǎn)化該工藝步驟，未明確說明輻照公司的具體輻照處理方式及工藝控制要求，且未將輻照公司納入供應(yīng)商管理，未對(duì)其進(jìn)行審計(jì)并簽訂質(zhì)量協(xié)議，未對(duì)輻照設(shè)備及運(yùn)行過程進(jìn)行有效管控。

 

4、 建議

中藥滅菌方法有利于對(duì)產(chǎn)品微生物限度進(jìn)行有效控制，使藥品質(zhì)量得到有效保證，但企業(yè)應(yīng)從多方面實(shí)現(xiàn)微生物控制。為此，本文在以上討論的基礎(chǔ)上，提出以下建議。

4.1 加強(qiáng)物料管理，強(qiáng)化生產(chǎn)過程控制

中藥生產(chǎn)企業(yè)不應(yīng)將滅菌措施當(dāng)作唯一的微生物控制手段，企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以獲得合格的產(chǎn)品。具體措施：在物料購入階段，應(yīng)自經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商處購入原藥材或相關(guān)物料，入廠驗(yàn)收時(shí)查看是否出現(xiàn)霉變等受微生物污染的情形，必要時(shí)物料檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)增加微生物限度的考察；在物料儲(chǔ)存期間，應(yīng)加強(qiáng)倉儲(chǔ)日常管理，避免原藥材或物料長期處于溫暖潮濕的儲(chǔ)存條件下，避免微生物的大量滋生，同時(shí)應(yīng)做好中藥材的養(yǎng)護(hù)管理，定期察看原藥材是否發(fā)生霉變、蟲蛀，出現(xiàn)異常情況及時(shí)處理，水分含量較高的原藥材在必要時(shí)可采取晾曬或烘干等適當(dāng)?shù)母稍锓绞?，降低微生物污染的發(fā)生[20]；在生產(chǎn)階段，企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行原藥材的揀選、清洗、干燥等工藝步驟，同時(shí)應(yīng)注意部分原藥材凈制或生產(chǎn)中間品可能需要儲(chǔ)存一段時(shí)間再繼續(xù)投入生產(chǎn)，企業(yè)應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)陌b方式，避免在后續(xù)的儲(chǔ)存中又造成二次污染。

4.2 基于藥品特性確定中藥滅菌方法

企業(yè)在選擇中藥滅菌方法時(shí)，建議對(duì)目標(biāo)藥材的微生物負(fù)載水平進(jìn)行檢測(cè)，再根據(jù)制劑的特點(diǎn)和內(nèi)含化合物的穩(wěn)定性選擇恰當(dāng)?shù)臏缇绞剑瑧?yīng)特別注意不同滅菌方式的適用范圍，例如對(duì)于中藥的輻照滅菌，《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》也明確提出，龍膽、秦艽藥材、飲片、藥粉及含有龍膽、秦艽的半成品原粉不得輻照，且紫菀、錦燈籠、乳香、天竺黃、補(bǔ)骨脂等藥材、飲片、藥粉，以及含有前述一種以上或多種原料的中藥半成品原粉建議輻照劑量不超過3 kGy[3]。選擇的滅菌方式既要達(dá)到滅菌效果又要保證有效成分不受破壞，例如濕熱滅菌時(shí)間盡可能短，輻照滅菌劑量盡可能低。采用的滅菌方式應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果制定相應(yīng)的操作文件及適當(dāng)?shù)挠涗浤０妗?/span>

4.3 做好變更研究管理工作

藥品生產(chǎn)企業(yè)若要增加或者改變微生物控制方法，尤其是采用輻照滅菌方法，應(yīng)按照變更指導(dǎo)原則開展變更研究，一方面結(jié)合自身品種性質(zhì)，積極查詢文獻(xiàn)等研究資料做好研究準(zhǔn)備，根據(jù)擬定的滅菌方法確定科學(xué)合理的研究項(xiàng)目并開展相應(yīng)的研究工作，包括滅菌方法對(duì)中藥微生物負(fù)載、化學(xué)成分、物理性質(zhì)、生物活性、滅菌方法殘留限度的影響。另一方面，嚴(yán)格按照企業(yè)變更管理的要求，對(duì)涉及的生產(chǎn)質(zhì)量管理要素（例如藥品自身性質(zhì)、物料管理、設(shè)施設(shè)備變化、生產(chǎn)管理、涉及的文件、驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究等）充分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)研判，制定變更過程實(shí)施方案，并對(duì)實(shí)施過程進(jìn)行記錄。企業(yè)在完成變更研究后，應(yīng)基于研究結(jié)果評(píng)估其對(duì)中藥安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，按照規(guī)定提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告，以保證該變更過程始終處于合規(guī)狀態(tài)。

 

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