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1、概述

復(fù)雜注射劑通常具有獨(dú)特的、有利于其功能發(fā)揮的理化性質(zhì)。因此，要成功開(kāi)發(fā)和轉(zhuǎn)化復(fù)雜注射制劑，就必須使用合適的表征工具/技術(shù)來(lái)評(píng)估其理化性質(zhì)。適當(dāng)?shù)谋碚骺纱_保所開(kāi)發(fā)制劑的療效和安全性。一般來(lái)說(shuō)，這些制劑的表征包括粒徑、形態(tài)、表面特征、藥物含量、包封率等。本節(jié)討論了用于評(píng)估復(fù)雜注射劑特性的各種常用工具和技術(shù)，下表總結(jié)了需要評(píng)估的常見(jiàn)特征以及相關(guān)表征工具：

復(fù)雜注射劑需評(píng)估的常見(jiàn)特征以及相關(guān)表征工具

2、各表征技術(shù)介紹

2.1 尺寸和形狀/形態(tài)

粒徑和形狀/形態(tài)在決定顆粒制劑（微米或納米尺寸范圍）的穩(wěn)定性方面有著重要作用。它們還會(huì)影響原料藥的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)行為。復(fù)雜注射劑開(kāi)發(fā)和后續(xù)審批過(guò)程中，需要進(jìn)行粒徑測(cè)定來(lái)確保群體生物等效性（PBE）。針對(duì)不同種類(lèi)的復(fù)雜注射劑，可以采用多種原理各不相同的測(cè)量技術(shù)，具體如下所述。

動(dòng)態(tài)光散射

動(dòng)態(tài)光散射（DLS）是廣泛應(yīng)用于不同制劑粒徑測(cè)定的光散射技術(shù)之一，粒徑范圍從納米到亞微米不等，適用于測(cè)量1nm~1µm的粒徑范圍。DLS技術(shù)的基本原理是測(cè)量膠體分散系統(tǒng)中顆粒布朗運(yùn)動(dòng)引起的波動(dòng)。另外，DLS也被稱(chēng)為光子相關(guān)光譜或準(zhǔn)彈性光散射技術(shù)。通過(guò)DLS可以獲得平均流體力學(xué)直徑和粒徑分布范圍。該技術(shù)通常用于測(cè)量各種納米制劑（如脂質(zhì)體、納米混懸液、納米乳液和其他類(lèi)似產(chǎn)品）的粒徑（z-平均值、D10、D50和D90）和多分散系數(shù)（PDI）。

激光衍射分析

激光衍射分析或激光衍射光譜技術(shù)是通過(guò)測(cè)量激光束穿過(guò)分散顆粒樣品時(shí)不同角度的散射光強(qiáng)度，對(duì)顆粒粒度分布進(jìn)行測(cè)定。光的散射程度與粒徑大小成反比。紅色和紫色激光分別用于分析大顆粒和亞微米級(jí)顆粒，可用于測(cè)量從亞微米到毫米的粒度。

場(chǎng)流分餾

場(chǎng)流分餾（FFF）技術(shù)可測(cè)量樣品的粒徑分布和相對(duì)分子質(zhì)量。場(chǎng)流分餾技術(shù)本質(zhì)上是一種分離技術(shù)，其中利用基于通道壁的半透膜過(guò)濾器來(lái)確定顆粒的粒徑分布。

電子顯微鏡

用于觀察微米/納米顆粒的電子顯微鏡能夠有助于研究顆粒的形態(tài)特征。歐美的監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議評(píng)估顆粒的外部/內(nèi)部結(jié)構(gòu)，如內(nèi)部體積、孔隙率和包衣厚度等。這些特征對(duì)藥物釋放、包封情況及穩(wěn)定性等產(chǎn)生直接或間接的影響。掃描電子顯微鏡（SEM）和透射電子顯微鏡（TEM）是常用的技術(shù)，分別用于了解顆粒的表面形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

原子力顯微鏡

原子力顯微鏡（AFM）又稱(chēng)掃描力顯微鏡，用于評(píng)估顆粒的表面形貌。在這種方法中，樣品表面與儀器的懸臂和探針（銳尖）組件相互作用，從而提供樣品的三維高分辨率圖像。該方法可以確定顆粒的形狀、大小、表面紋理和其他形貌信息，如石墨烯納米顆粒，便可以使用AFM測(cè)定其形狀、大小等形貌特征。

納米顆粒跟蹤分析

納米粒子跟蹤分析（NTA）是一種相對(duì)較新的技術(shù)，可以測(cè)量單分散和多分散體系的粒徑（30-1000nm）。NTA以光散射和布朗運(yùn)動(dòng)原理為基礎(chǔ)，此外還利用斯托克斯-愛(ài)因斯坦方程來(lái)測(cè)量顆粒的平均流體力學(xué)直徑。

小角X射線散射

用于結(jié)構(gòu)表征的小角X射線散射（SAXS）是一種靈活且非侵入式分析技術(shù)。它測(cè)量的是樣品散射X射線光束的強(qiáng)度與散射角的函數(shù)關(guān)系。它可以測(cè)量大小為1-1000nm的顆粒。如果藥物呈沉淀形式，如Doxil®，SAXS也可用于確定載體系統(tǒng)內(nèi)部藥物的結(jié)構(gòu)。

2.2 表面電荷

顆粒型注射劑的表面電荷有助于保持其物理穩(wěn)定性以及與生物膜的相互作用。因此，測(cè)量這些顆粒的表面電荷有助于確定其物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定性行為。

zeta電位的作用

通過(guò)zeta電位（ZP）值可以了解顆粒之間相互作用的程度和性質(zhì)。Zeta或電動(dòng)電勢(shì)代表剪切面上的電位會(huì)直接影響藥品的穩(wěn)定性。通常，ZP值越高（正或負(fù)）的系統(tǒng)在電學(xué)上越穩(wěn)定，而ZP值越低則越不穩(wěn)定。

可調(diào)諧電阻脈沖傳感

可調(diào)諧電阻脈沖傳感技術(shù)（TRPS）用于測(cè)量納米顆粒的粒徑、濃度和表面電荷，具有高度準(zhǔn)確性和精確度。通過(guò)監(jiān)測(cè)流過(guò)可調(diào)納米孔的電流，TRPS逐個(gè)地對(duì)納米顆粒進(jìn)行測(cè)量，基于其單粒子特性。其原理是“庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器”，該技術(shù)可檢測(cè)從50納米到幾微米不等的顆粒。

2.3 理化性質(zhì)

各種復(fù)雜原料藥和輔料都具有獨(dú)特的理化性質(zhì)，這些性質(zhì)對(duì)復(fù)雜制劑的整體性能起著重要作用。下面介紹一些評(píng)估復(fù)雜注射劑理化性質(zhì)的先進(jìn)工具/技術(shù)。

X射線衍射

X射線衍射（XRD）是一種用于表征晶體材料的無(wú)損分析技術(shù)，它能提供有關(guān)晶體晶格中原子排列、晶體缺陷、電子構(gòu)型等方面的寶貴信息。XRD可以幫助了解固體粉末（原料藥/輔料）的各種特性，如多態(tài)性、結(jié)晶度、無(wú)定形特性和其他一些特性。這些特性會(huì)直接影響藥物釋放、包封和穩(wěn)定性等參數(shù)。

拉曼光譜

拉曼光譜是一種快速無(wú)損分析技術(shù)，可用于表征藥物制劑結(jié)構(gòu)及電化學(xué)性質(zhì)。以非彈性散射輻射波長(zhǎng)的移動(dòng)為基礎(chǔ)，可用于評(píng)估樣品的化學(xué)成分和結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)技術(shù)有助于生成樣品的二維化學(xué)圖像，并直觀地顯示藥物和輔料在復(fù)雜制劑中的分布情況。

2.4 熱力學(xué)特性分析

熱力學(xué)特性是設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)所有劑型過(guò)程中的一項(xiàng)重要研究，它提供了有關(guān)相變的重要信息，且相變會(huì)影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

差示掃描量熱法

差示掃描量熱法（DSC）是一種熱分析技術(shù)，用于測(cè)量隨著溫度的升高，樣品溫度與參照物溫度相比所需的熱量差。DSC用于測(cè)量復(fù)雜輔料（主要是脂質(zhì)和聚合物）的熱行為。當(dāng)樣品發(fā)生放熱或降溫反應(yīng)時(shí)，可測(cè)量其相變，即樣品的熔化和結(jié)晶（物理變化）。DSC還可用于測(cè)量?jī)龈芍苿╅_(kāi)發(fā)所用的大批量溶液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）。

差熱分析

差熱分析（DTA）也是一種熱分析技術(shù)，其中根據(jù)樣品和參照物之間的溫差進(jìn)行測(cè)量。DTA可提供很多信息，如相變溫度、結(jié)晶度、純度、氧化性和熱穩(wěn)定性等。

熱重分析

熱重分析（TGA）是在程序控溫下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度或時(shí)間的關(guān)系的方法。通過(guò)分析熱重曲線，可以知道樣品及其可能產(chǎn)生的中間產(chǎn)物的組成、熱穩(wěn)定性、熱分解情況及生成的產(chǎn)物等與質(zhì)量相聯(lián)系的信息。TGA可以幫助確定有關(guān)物理現(xiàn)象（即相變、吸附、吸收、解吸）、化學(xué)現(xiàn)象（即熱分解、化學(xué)吸附）和固氣反應(yīng)（即氧化、還原）的信息。

2.5 脂質(zhì)/聚合物含量分析

分析測(cè)定聚合物、脂質(zhì)和其他輔料等特殊輔料對(duì)于預(yù)測(cè)成品穩(wěn)定性非常重要。HPLC、TLC和凝膠滲透色譜等多種技術(shù)可用于檢測(cè)和定量成品中這些輔料的含量。

2.6 體外藥物釋放

復(fù)雜注射劑的體外藥物釋放行為是預(yù)測(cè)體內(nèi)釋放模式的先決條件，有助于建立IVIVC模型。有多種方法和儀器可用于體外釋藥的研究，需要根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合理的溶出測(cè)定方法以確定復(fù)雜注射劑在不同溫度和pH條件下的釋放模式，如注射用醋酸奧曲肽微球。

3、小結(jié)

復(fù)雜注射劑的正確表征至關(guān)重要，應(yīng)充分了解目前的先進(jìn)表征技術(shù)/工具，以實(shí)現(xiàn)對(duì)其正確表征，這是成功注冊(cè)上市的關(guān)鍵。

4、參考文獻(xiàn)

An expanding horizon of complex injectable products: development and regulatory considerations