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問題:CDE發(fā)補(bǔ)通知對(duì)于雜質(zhì)譜研究列舉了兩個(gè)雜質(zhì)，是不是只要研究發(fā)補(bǔ)通知里的雜質(zhì)就行？不需要再研究其他雜質(zhì)？CDE說要進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析，然后列舉了兩個(gè)，CRO認(rèn)為只要做這兩個(gè)就行了。

CRO的認(rèn)識(shí)是不足的。

CDE已經(jīng)明確告知申請(qǐng)人需要進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜研究，說明仿制藥的NDA申請(qǐng)資料中沒有全面分析藥物，包括原料藥和制劑的雜質(zhì)譜研究。

CDE多次提及，仿制藥的邏輯不是仿標(biāo)準(zhǔn)，申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)要充分，要根據(jù)QbD理念進(jìn)行藥物開發(fā)并進(jìn)行全生命周期管理。

從問題的描述來看，雜質(zhì)研究不是局限在兩個(gè)舉例雜質(zhì)上，而是要從原料藥的起始物料開始，進(jìn)行質(zhì)量研究，直至原料藥，及制劑的穩(wěn)定性研究，充分展示藥物的雜質(zhì)會(huì)有哪些，然后根據(jù)雜質(zhì)譜情況，采取適合的控制策略，確保產(chǎn)品的安全性。

IND相關(guān)問題

問題1:降解雜質(zhì)，校正因子超過1，穩(wěn)定性期間均未檢出，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可以不以特定雜質(zhì)控制按未知雜質(zhì)控制嗎？

答：如是降解雜質(zhì)，為何穩(wěn)定性期間沒有被檢測(cè)。所以在前面雜質(zhì)譜研究時(shí)，應(yīng)定義清晰雜質(zhì)的歸類，是屬于工藝雜質(zhì)還是降解雜質(zhì)，然后再看是否需要定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。不是所有工藝雜質(zhì)需要定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。

問題2:最近有申報(bào)過按M9豁免BE的品種嗎，溶出曲線的方法可以做1.0介質(zhì)，不做1.2介質(zhì)不？溶出介質(zhì)的體積可以選500，不選900嗎？這種CDE會(huì)發(fā)補(bǔ)嗎？

答：好后能與指南的要求匹配。如果不完全一樣，說明理由，pH1.0可以取代pH1.2，溶出體積500也適用于溶出的研究。

問題3:請(qǐng)問藥典委對(duì)藥典標(biāo)準(zhǔn)修訂后會(huì)公示，請(qǐng)問公示結(jié)束就說明需按這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行嗎？

答：藥品標(biāo)準(zhǔn)公示是標(biāo)準(zhǔn)修訂的重要環(huán)節(jié)，在公示期結(jié)束后，藥典委將組織相關(guān)專業(yè)委員會(huì)對(duì)收到的反饋進(jìn)行審議，待標(biāo)準(zhǔn)完善后，將按照程序上報(bào)國家局的批準(zhǔn)，然后才會(huì)生效。

問題4:在IND階段的效期一般制定多久，24個(gè)月嗎？如果小試批24個(gè)月、加速6個(gè)月都很穩(wěn)定的話，可以在IND申報(bào)階段報(bào) 36個(gè)月的有效期嗎？

答：臨床樣品的效期是暫定，也就是說當(dāng)前穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒有的情況，可以允許給到一個(gè)暫定效期，前提是申請(qǐng)人有內(nèi)部的管理文件，并會(huì)做到持續(xù)積累效期所需要的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

問題5:早期中控檢測(cè)，需要出報(bào)告嗎，還是說記錄數(shù)據(jù)就好了？

答：取決于什么檢測(cè)指標(biāo)，有給標(biāo)準(zhǔn)也有報(bào)告數(shù)據(jù)的，通常根據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)的控制策略。為了工藝參數(shù)等數(shù)據(jù)積累，早期項(xiàng)目很多不設(shè)標(biāo)準(zhǔn)而只體現(xiàn)報(bào)告值?；氐阶畛?ldquo;中控檢測(cè)”，如遇到的是首次放大生產(chǎn)，在有檢測(cè)方法的情況下，一般技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)設(shè)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)；因?yàn)橐?guī)模、設(shè)備的差異，光靠反應(yīng)時(shí)間去判定中控結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很大。可以先設(shè)定一個(gè)寬標(biāo)準(zhǔn)，到計(jì)劃時(shí)間車間向QC請(qǐng)驗(yàn)，QC返回結(jié)果值(可以是一張簡易的報(bào)告單)，后續(xù)直接貼在批生產(chǎn)記錄背面，中控結(jié)果可由技術(shù)員負(fù)責(zé)判定。

問題6:新輔料伴隨制劑一起申報(bào)IND，資料中新輔料的穩(wěn)定性需要提供幾個(gè)批次？

答：IND階段的新輔料也是需要先登記，申請(qǐng)人申報(bào)制劑在3.2.A章節(jié)論述相關(guān)使用內(nèi)容。

問題7:注射用油溶液（均一相非混懸液）需要測(cè)試澄清度與不溶性微粒嗎？

答：可以參照一下紫杉醇的油注射液標(biāo)準(zhǔn)看看。

NDA相關(guān)問題

問題8:同一登記號(hào)下兩種工藝，還是同一藥品同時(shí)擁有兩個(gè)登記號(hào)兩種工藝？

答：完全不一樣的工藝可以申請(qǐng)兩個(gè)登記號(hào)，類似于不同申請(qǐng)人申報(bào)不同原料藥登記。

問題9:原料藥轉(zhuǎn)A了，藥品名稱還是最初申報(bào)時(shí)的，和上市批準(zhǔn)通知書上的不一致，這個(gè)信息是申請(qǐng)人來改，還是CDE自己會(huì)改？

答：申請(qǐng)人可以以公文的形式，讓CDE進(jìn)行修改。

問題10:已上市產(chǎn)品新增適應(yīng)癥獲批，標(biāo)簽說明書有更新，舊包裝的產(chǎn)品一般都是怎么處理呢？

答：報(bào)廢。涉及安全性的產(chǎn)品沒有過渡期。補(bǔ)充申請(qǐng)階段申請(qǐng)人對(duì)于過渡期可以申請(qǐng)，并要得到批準(zhǔn)。

問題11:CDE發(fā)補(bǔ)通知對(duì)于雜質(zhì)譜研究列舉了兩個(gè)雜質(zhì)，是不是只要研究發(fā)補(bǔ)通知里的雜質(zhì)就行了？不需要再研究其他雜質(zhì)了吧？老師說要進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析，然后列舉了兩個(gè)，CRO認(rèn)為只要做這兩個(gè)就行了

答：發(fā)補(bǔ)通知給到了進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜研究，2個(gè)雜質(zhì)僅是舉例，因此需要全面的進(jìn)行雜質(zhì)譜研究，否則可能發(fā)補(bǔ)不完善，會(huì)被退審。

問題12:如果一個(gè)品種申報(bào)NDA上市審評(píng)期間，該品種的另一個(gè)適應(yīng)癥申報(bào)上市審評(píng)，是再提交一個(gè)新藥上市申請(qǐng)是吧？資料也是全套？

答：是的，分別提交全套資料申報(bào)。

問題13:有沒有用LCMS的方法做過溶劑峰和主峰雜質(zhì)包裹情況研究的？現(xiàn)在的思路是用二維色譜，把溶劑峰切出來，換親水色譜做液質(zhì)分析，主峰的話考慮取主峰的平均質(zhì)譜圖，對(duì)每一個(gè)較強(qiáng)的離子峰進(jìn)行歸屬和解析，無法歸屬解析的不常見的加合離子，通過提取離子流圖判斷保留時(shí)間和峰形，來確認(rèn)是主峰的離子峰，還是雜質(zhì)的離子峰。

答：主峰中的其他峰，尤其是懷疑是主峰API的加合離子峰的，建議用高分辨的二級(jí)碎片進(jìn)行二次定性來看看是否真的是主峰的加合峰。常見的一下加鈉加鉀峰與加氫峰有著相同的碰撞碎裂規(guī)律，因此二級(jí)碎片是相同的。其他的加合峰或者縮合峰，比如有些化合物在源內(nèi)會(huì)丟掉一個(gè)酯基的，或者羥基和羧基縮合形成內(nèi)酯的，可以推導(dǎo)之后再根據(jù)準(zhǔn)分子離子峰的高分辨數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)，單靠峰形和保留時(shí)間不是特別有說服力。

“主峰可以用不同的色譜柱和流動(dòng)相來查看雜質(zhì)個(gè)數(shù)來驗(yàn)證有沒有包裹峰”，其實(shí)在方法開發(fā)階段就應(yīng)該做這一項(xiàng)有意義的工作，但我們收到發(fā)補(bǔ)就是明確要求我們用質(zhì)譜進(jìn)行研究。

問題14:對(duì)于注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的“供試溶液配制”進(jìn)行操作的細(xì)化，可以算是中度變更嗎？

答：與省局老師交流一下。

問題15:咱們現(xiàn)有一原料藥一步精制工藝，起始物料1是API，起始物料2是食品級(jí)（兄弟企業(yè)），這種情況CDE申報(bào)，風(fēng)險(xiǎn)大嗎？

答：有前延起始物料的風(fēng)險(xiǎn)。