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【問】藥學共性問題中：對于無菌制劑，應(yīng)對無菌生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法等進行較為詳細的描述，并且提供無菌保障措施，應(yīng)該怎么理解？

【答】我覺得這個話題是比較大的，我們在提交一套藥學資料從制劑來說主要是在P2P3，P2里面更多有很多風險評估，就是我這個工藝怎么設(shè)計的，我是除菌工藝還是滅菌工藝，我為什么這么設(shè)計。P3里面會有工藝流程，包括工藝驗證，那么這一套是可以支持除菌滅菌等的方法的描述，還有工藝規(guī)程，那么工藝規(guī)程其實就是控制策略，每一步怎么操作的，是怎么控制這個風險的，那么整個控策略應(yīng)該得到驗證那就是你的工藝驗證報告，那么這些加起來我覺得就能夠回答一大部分的問題。那么這個問題為什么會在共性問題上說，我覺得可能審評的老師他更希望我們像寫研究生論文一樣，你可能會有一個綜述部分或者在一個summary部分寫，我知道我是一個無菌的產(chǎn)品我有哪些風險，那么比如說公用設(shè)備設(shè)施系統(tǒng)有什么風險，操作過程有什么風險，物料有什么風險，包裝有什么風險，那么這些風險全部列一個list。那么下面就會有風險控制的策略，風險控制比如說我的公用設(shè)施設(shè)備，我們是一個GMP區(qū)域，我們是在哪些工序在哪個區(qū)域做的，我們做了哪些工作你summary一下。當然如果你接受過官方的審計，比如我本身接受過FDA的審計，EMA審計或者中國藥監(jiān)的GMP審計，我們的審計都沒有相關(guān)的比較大的缺陷或者我們?nèi)毕莼貜?fù)已經(jīng)整改了，我覺得對于你的公用設(shè)施設(shè)備來說這是一個非常有利的證明，那你在整個summary表格里第一條可能就是公用設(shè)施設(shè)備的一些生產(chǎn)條件的保障。第二就是比如說原輔包的控制，原輔包的控制策略是什么，原輔料放行的質(zhì)量標準和報告我們都進行了相關(guān)的控制，在summary下可以建附件。那么第三就是工藝設(shè)計，我的工藝過程第一有設(shè)計，設(shè)計我怎么風險評估，評出高風險你可以去看P2里面的資料，見P2對應(yīng)章節(jié)，那么對于這個風險我們輸出的是我們的工藝規(guī)程，我們工藝規(guī)程主要對哪些方面進行了控制，還有工藝驗證我們驗證了哪些環(huán)節(jié)，你可以summary一下說我有理由相信是可控的。第四比如說我還做過培養(yǎng)基模擬灌裝，結(jié)果表明整個無菌保障都是有效的，是符合要求的。那其實你這么一個summary的表格可以放到你認為審評員可以第一眼看見的地方，給他一個非常宏觀的認知說這個企業(yè)是很棒的，他從系統(tǒng)的角度考慮到這些風險，他看你的資料也會很愉悅，但是這些所有的細節(jié)你都應(yīng)該在對應(yīng)章節(jié)去描述的非常詳細。

【問】如何定義重復(fù)使用還是一次性使用過濾器，一次性過濾多個批次的溶液后丟棄，算是重復(fù)使用嗎？

【答】其實重復(fù)使用法規(guī)里面是有非常詳細的約定，就是2018除菌過濾工藝指南我覺得老師可以看一下，他其實有很多種情況，如果有沖洗有滅菌的一定是屬于重復(fù)使用。其實我們有很多生產(chǎn)企業(yè)是連續(xù)制造，制造完了可以有很多批次，如果你是連續(xù)制造的話我不認為你是重復(fù)使用，這中間沒有經(jīng)歷過任何清洗滅菌工藝，一直使用中間沒有暫停，我認為是一次使用。

【問】一次性系統(tǒng)過濾器完整性用什么方式檢測泡點？

【答】一般來講是在線泡點。

【問】非終端滅菌產(chǎn)品，變更輔料溶液的除菌過濾器廠家和型號，材質(zhì)和孔徑不變，算什么級別變更，中等還是重大？

【答】輔料溶液除菌過濾之后如果和活性成分混合之后是否還有除菌過濾工藝，如果有我不認為這是重大變更，雖然功能只是除菌過濾器，但實際上如果后端還有除菌過濾，那你上端這個本質(zhì)上是減菌。當然看你們怎么設(shè)計，比如輔料溶液過完之后有中間體抽檢，這個中間體抽檢要求這個溶液是無菌的，那么一定是定義了這個輔料溶液的過濾工藝是除菌過濾工藝，如果你定義它是除菌過濾工藝那么我認為它是重大變更，我認為這個變更還是蠻大的，因為會影響后端的無菌保障。第二就是如果說你定義為除菌過濾，但實際上這個輔料溶液和活性成分混合之后后面還有除菌過濾，那我只能說兩點，第一你自己把前面的風險等級定的太高了，沒有必要，你可以說降負載可以降到10個CFU的要求，那這時候如果是降負載的我認為它就不是重大變更。所以說這要基于你后端在輔料溶液變成成品的過程中是否還有除菌過濾工藝，第二就是你如何自己定義這個輔料溶液的過濾工藝和后段沒有關(guān)系，你自己如果把它定義高了我覺得也是有風險的，就是要合理定義這個工序的功能。如果是一個真的除菌過濾，比如說輔料溶液配好之后裝到一個瓶子里是一個包裝，我的活性成分裝到一個瓶子是另一個包裝，使用的時候混合，那這個必定是除菌過濾，而且是非常重要的，如果你要變更它的廠家型號材質(zhì)這必定算是重大的，因為這是關(guān)鍵工藝，直接給予病患的，如果你的無菌保障做的不好這個風險是和病患就只有一步之遙而已，那么廠家變了型號變了我認為是必然重新驗證的。

【問】研發(fā)無菌產(chǎn)品穩(wěn)定性時無菌檢驗頻次是怎么樣的？半年還是年檢？

【答】這個基于企業(yè)，無菌檢測它的特點有兩點，第一是成本比較高時間比較長，可能讓你拿到數(shù)據(jù)的時間比較長你會比較難受。第二就是它的檢驗成本高，現(xiàn)在法規(guī)也是允許有些穩(wěn)定性點是可以用CCIT來替代無菌檢測的，那這個時候是基于企業(yè)對這個風險的認知，如果你可以承受這個成本，你也可以承受這個時間，你怎么定都OK的。但是還有一些產(chǎn)品它本身的批產(chǎn)量就很小很小，我要去做一個申報批次的性能的理化的生物活性的等等檢驗，然后把無菌檢完再檢CCIT什么的檢完之后就沒有樣本了，我的產(chǎn)量是有限的，那這時候也是觸發(fā)你無菌檢測頻率降低的一種策略，那這個時候你可以考慮用替代方法。從我的角度來說有幾個點是必檢的，放行是必檢的，還有就是你的申報點，不管你是做6月去申報還是多少月，申報點是必檢的，因為你總是要給到官方說在這個里程碑下，放了這么久我的無菌是否還有風險，第二個就是不管你的發(fā)補點還是效期終點我認為是必檢的，其它點的話不管你是6月檢完12月檢，18月檢還是檢24月檢，我覺得這個是case by case，基于你企業(yè)的質(zhì)量設(shè)計邏輯能不能容忍，成本能不能容忍，質(zhì)量樣本以及有沒有這個時間，它沒有一概而論的。

【問】色水驗證可以在實驗室完成嗎？

【答】我覺得這個看兩點，如果你是一個必須在線全檢的方法，那你的驗證不應(yīng)該在實驗室發(fā)生，因為你沒有辦法把整個批量移到實驗室去，檢測完了之后再去燈檢，所以說如果你是在線全檢，幾乎沒有可能在實驗室完成。但是如果比如說你這個產(chǎn)品PPQ工藝做完了，驗證做完了，在線全檢的方法也驗證完了，但是我要做穩(wěn)定性期間的密封性，我不可能為了20支樣本去開那么大的滅菌鍋，那你可以在實驗室開一套色水方法，但這個時候它的場景僅僅只是support穩(wěn)定性，不能是批檢驗。還有一些抽檢方法，比如有些產(chǎn)品它只是法規(guī)要求抽檢，基于抽檢的場景它的樣本本來就很少，抽檢完了就是去QC檢驗，那你可以在實驗室完成，這個沒有問題。

【問】在生產(chǎn)線上有用真空衰減法做密封性檢查，那成品抽樣做色水法是否可以不用再做？

【答】如果比方是氣密性加膠塞的產(chǎn)品，你在灌封工藝、壓塞工藝中做了中間體的抽檢，其實就等于成品抽檢了，密封性的檢測不見得一定是加在成品的SPEC里面，它可能是個IPC就是中間體的檢測，in process control的這么一個邏輯，如果邊壓著塞扎著蓋邊前中后抽，比如每半小時抽一次，每次抽5支，如果你已經(jīng)抽檢完了你后續(xù)是不需要再抽檢了，風險控制的點前沿或者后移我覺得都沒有關(guān)系，而且其實這種抽檢策略它的合理設(shè)計應(yīng)該是IPC的，而不是說完了之后去抽檢，然后我拿到QC就去檢驗，那樣的話其實有個周期的問題，它其實是個IPC，就沒有必要再做色水法了。