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一、背景

枸櫞酸西地那非（俗稱“偉哥”，商品名：Viagra®）是一種磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，1998年被 FDA 批準(zhǔn)用于治療男性勃起障礙（Erectile dysfunction，ED）。在正常情況下，當(dāng)男性受到性刺激時(shí)，一氧化氮釋放并激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP水平升高。PDE5抑制劑的作用機(jī)制是通過抑制PDE5酶的活性，從而阻止其對cGMP的降解。研究揭示女性生殖器組織中存在類似的 NO-cGMP 生物通路，PDE5同工酶在女性陰蒂海綿體、陰道和小陰唇的血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，性刺激后相關(guān)變化在介導(dǎo)女性性喚起反應(yīng)中起核心作用。女性性喚起障礙（Female sexual arousal disorder，F(xiàn)SAD）與ED病理生理相似，表現(xiàn)為女性在性活動期間持續(xù)或反復(fù)無法達(dá)到或維持足夠的生殖器喚起，并且這種情況經(jīng)常導(dǎo)致患者產(chǎn)生困擾或兩性關(guān)系的困難。

總部位于馬薩諸塞州劍橋市的Strategic Science & Technologies, LLC（SST）是一處于臨床階段的生物技術(shù)公司，其擁有一種創(chuàng)新性的KNOSISTM局部藥物遞送技術(shù)。該公司利用該技術(shù)開發(fā)的3.6% 西地那非乳膏是一種局部應(yīng)用于外陰和陰道組織的乳膏劑，旨在通過促進(jìn)血管舒張和增加生殖器組織血流量，改善 FSAD 相關(guān)的身體喚起反應(yīng)癥狀，同時(shí)避免口服西地那非的全身副作用。SST已與 Dare Bioscience就該產(chǎn)品達(dá)成全球獨(dú)家許可協(xié)議，目前已完成Ⅱb臨床試驗(yàn)。根據(jù)Dare Bioscience發(fā)布的消息，公司計(jì)劃2023年第四季度與FDA 進(jìn)行 II 期結(jié)束會議，審查 IIb 期研究數(shù)據(jù)并確定III 期臨床研究設(shè)計(jì)；若研發(fā)成功，將利用 FDA 的505 (b)(2)途徑，憑借西地那非現(xiàn)有安全性和療效數(shù)據(jù)，獲得 3.6% 西地那非乳膏在美國治療女性 FSAD 的上市批準(zhǔn)，并成為首個(gè)獲 FDA 批準(zhǔn)的用于治療女性FSAD的產(chǎn)品。

二、臨床研究情況

2.1 I期臨床研究

3.6% 西地那非乳膏的I期臨床研究在20名健康絕經(jīng)后女性中進(jìn)行，結(jié)果表明臨床相關(guān)劑量下局部應(yīng)用西地那非乳膏安全且耐受性良好，受試者反饋產(chǎn)品使用方便且易吸收。單次給藥1g、2g和4g的3.6% 西地那非乳膏后，西地那非成功穿過外陰皮膚和陰道上皮進(jìn)入全身循環(huán)（圖1），1g和2g劑量未出現(xiàn)明顯全身或皮膚不良反應(yīng)，預(yù)計(jì)該乳膏耐受性良好且無口服 PDE5 抑制劑的全身副作用（血藥濃度系相對于男性口服西地那非后的血藥濃度極低）。

圖1 3.6% 西地那非乳膏藥代動力學(xué)參數(shù)

2.2 II期臨床研究

IIa 期臨床研究針對15 名絕經(jīng)前和 16 名絕經(jīng)后 FSAD 女性，研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑乳膏相比，西地那非乳膏可增加生殖器組織的血流量；在健康女性中的熱成像研究顯示，使用西地那非乳膏后生殖器溫度顯著升高，給藥后 15 分鐘內(nèi)與安慰劑有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明對生殖器血流有積極影響。

2.3 IIb期臨床研究

3.6% 西地那非乳膏的IIb期臨床研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照研究，評估 3.6% 西地那非乳膏在絕經(jīng)前FSAD 患者中的療效和安全性。結(jié)果表明該乳膏在 FSAD 或FSAD 伴欲望下降患者中達(dá)到主要終點(diǎn)并顯示出臨床意義的益處，患者在喚起感覺、欲望、性高潮以及性功能障礙相關(guān)壓力、內(nèi)疚和尷尬方面有顯著改善。

三、關(guān)于KNOSISTM局部藥物遞送技術(shù)

通過局部藥物遞送方式將藥物直接遞送到治療部位，可以最大程度地減少全身暴露，并且有可能更快地緩解癥狀，從而實(shí)現(xiàn)更直接的治療效果。大多數(shù)帶電荷的藥物（如西地那非）很難使其穿透角質(zhì)層。已有研究表明，與角質(zhì)層形成兩個(gè)或更多氫鍵的藥物不容易穿透進(jìn)入活性表皮和真皮。然而，一旦藥物穿透角質(zhì)層進(jìn)入活性表皮和真皮，藥物就更容易擴(kuò)散到更深的組織，從而在預(yù)期的作用部位產(chǎn)生治療效果。Fick第一定律表明藥物穿透角質(zhì)層與其熱力學(xué)活性有關(guān)，帶電荷藥物可通過在處方中加入高濃度離子鹽（如氯化鈉、氯化鉀等）提高熱力學(xué)活性。高離子濃度還可防止藥物與角質(zhì)層形成氫鍵，促進(jìn)藥物進(jìn)入深層組織。

KNOSIS™技術(shù)是Strategic Science & Technologies, LLC（SST）的科學(xué)家Eric T. Fossel開創(chuàng)的新型藥物局部遞送技術(shù)。由于皮膚角質(zhì)層的存在，局部遞送藥物療法的成功大多局限于分子量較小的、不帶電荷的分子。SST 的專有局部遞送技術(shù)通過至少兩個(gè)新穎的特點(diǎn)克服了這些挑戰(zhàn)。首先，KNOSIS™技術(shù)為活性藥物成分創(chuàng)造了一個(gè)不利的生物物理環(huán)境（biophysical environment），增加其自由能并產(chǎn)生正的化學(xué)勢，從而推動 API 從遞送載體進(jìn)入組織。其次，這種新穎的配方防止了 API 與角質(zhì)層之間形成氫鍵，因?yàn)闅滏I會抑制 API 滲透到組織中的能力。這兩種互補(bǔ)的作用有助于 SST 實(shí)現(xiàn)在目標(biāo)組織中達(dá)到期望的局部治療效果，并且由于藥物進(jìn)入血液循環(huán)的量極少，大大降低或消除全身副作用，實(shí)現(xiàn)局部治療效果。

根據(jù)Eric T. Fossel的專利US10898489B2，在含磷酸二酯酶5 抑制劑（如西地那非）的外用制劑中該技術(shù)有兩種關(guān)鍵輔料：L-精氨酸和離子鹽（如氯化鈉、氯化鉀等）。其中，L-精氨酸本身可作為一氧化氮供體，可用于增加給藥部位的局部血流量，從而增強(qiáng)藥物制劑的遞送效果，有助于藥物經(jīng)皮吸收。處方中的離子鹽可用于提供高離子強(qiáng)度環(huán)境，使磷酸二酯酶 5 抑制劑（如西地那非）所處的環(huán)境在化學(xué)和（或）能量上不利于其在載體中存在，從而促使藥物從載體遷移到皮膚組織中。此外，處方中高濃度的鹽還可防止了 API 與角質(zhì)層之間形成氫鍵，提高藥物經(jīng)皮遞送效率。

專利顯示這種乳膏劑的制備是將水相和油相混合制備乳液，藥物根據(jù)其溶解性添加到相應(yīng)相，調(diào)節(jié) pH 和溫度，使用乳化劑防止高鹽濃度破壞乳液，混合后冷卻形成乳膏，還可進(jìn)行均質(zhì)化處理。通過特定成分組合（如黃原膠、丙二醇和Tween 20表面活性劑），乳膏在高溫（如 40℃或更高）下可穩(wěn)定數(shù)天至數(shù)周以上，這種組合具有協(xié)同作用，能提高溫度穩(wěn)定性，減少相分離。