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什么是組織交叉反應(yīng)？

組織交叉反應(yīng) (Tissue Cross-Reactivity, TCR) 研究是針對含有互補決定 (CDR)的抗體和抗體樣分子推薦的體外結(jié)合試驗，目的是確認受試物與藥效靶組織抗原表位的結(jié)合，檢測其是否與非靶部位組織抗原結(jié)合，確定非臨床安全性試驗相關(guān)動物種屬及為毒性靶器官的預(yù)測提供參考。簡單來說，TCR的試驗結(jié)果可以作為靶標分布的補充信息，在一定程度上預(yù)示了體內(nèi)試驗的毒性結(jié)果。

什么需要做組織交叉反應(yīng)？

含有互補決定區(qū)（CDR）的抗體和抗體樣分子，如單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）、部分細胞制劑等。即含有靶向結(jié)合的藥物，在非臨床評價研究中，可以進行組織交叉反應(yīng)試驗?，F(xiàn)階段腫瘤治療中靶向治療已經(jīng)是公認的研究方向，設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，進入體內(nèi)特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會涉及腫瘤周圍的正常組織細胞。因此，非預(yù)期的脫靶結(jié)合就突出重要，組織交叉反應(yīng)作為體外試驗，其結(jié)果可以一定程度上預(yù)測毒性靶器官，這也是TCR近年來成為“顯眼包”的原因。

怎么做組織交叉反應(yīng)？

1、技術(shù)：組織交叉反應(yīng)試驗涉及的技術(shù)方法有免疫組織化學(xué)技術(shù)(Immunocytochemistry, IHC)、組織芯片技術(shù)、Western印跡分析技術(shù)以及流式細胞等，目前IHC是TCR研究的主要方法。

2、法規(guī)：國際上已發(fā)布的涉及 TCR試驗的技術(shù)指導(dǎo)原則主要包括食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的人用單克隆抗體產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗的考慮 (PTC) 指導(dǎo)原則 (4個版本)、國際協(xié)調(diào)會議 S6指南 (ICH S6) 以及歐洲藥品管理局 (EMEA) 發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則，對 TCR試驗的科學(xué)和技術(shù)性進行了闡述。我國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 發(fā)布了《人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

3、實驗系統(tǒng) (IHC方法) ：人、動物的冰凍組織；FDA在PTC指南的附錄I為32種推薦成人組織列表。

4、試驗設(shè)計（IHC方法）：方法開發(fā)與釋放（IHC條件的開發(fā)與工作濃度的選擇）、對照組設(shè)定（陽性/陰性對照、分析對照）、組織驗證組設(shè)定、結(jié)果判定。

組織交叉反應(yīng)試驗相關(guān)指導(dǎo)原則

截至目前，關(guān)于TCR研究國內(nèi)外發(fā)布了多個指導(dǎo)原則（表1），對TCR試驗的科學(xué)性和技術(shù)性進行了全面闡述。

【表1】國內(nèi)外發(fā)布的TCR研究相關(guān)指導(dǎo)原則

組織材料

對于TCR研究組織材料的規(guī)定上，國內(nèi)外指導(dǎo)原則存在一些異同之處。

FDA：PTC指南應(yīng)使用快速冰凍的成人（如果有）和（或）胎兒組織來進行人重要器官、血液成分及預(yù)期靶細胞或組織的免疫組化研究；至少3個無關(guān)聯(lián)的捐獻者來源的人體組織；關(guān)于死者的一般信息必須收集，包括年齡、性別、民族、病史以及死亡原因。所取組織最好是年齡＞18歲的成年人；首選手術(shù)組織，也可使用尚未自溶的尸檢組織；特殊情況下，可使用代表性的培養(yǎng)細胞系、干細胞及胚胎/胎兒組織；附錄I列出了32種快速冰凍成人組織（圖1）

【圖1】FDA規(guī)定的TCR研究人體組織清單

NMPA：《人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》可以使用冰凍及石蠟包埋的各種正常臟器組織測定；來源于腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體應(yīng)進行與各種腫瘤組織的交叉反應(yīng)試驗。

結(jié)語

隨著抗體類藥物研究越來越多，考慮其安全性，組織交叉反應(yīng)試驗在藥物臨床前的安全性評價中也越來越受到重視，變成了“顯眼包”。組織交叉反應(yīng)的研究要充分解讀國內(nèi)外指導(dǎo)原則，保證該研究過程的科學(xué)性、結(jié)果的可靠性，其結(jié)果可以確認受試抗體與藥效靶組織抗原表位的結(jié)合，檢測抗體是否與非靶組織抗原結(jié)合，幫助非臨床安全性試驗相關(guān)動物種屬確定及毒性靶器官的預(yù)測，為將來臨床用藥提供參考。