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導(dǎo)     語

 

功能性超聲成像技術(shù)（fUSI）是一種新型神經(jīng)功能成像方法，利用超聲來跟蹤腦血流量的變化，利用神經(jīng)血管耦合效應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)高時(shí)空分辨率、高靈敏度、動(dòng)態(tài)、無創(chuàng)或微創(chuàng)的檢測(cè)。目前已應(yīng)用于小鼠、非人靈長(zhǎng)類和人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦功能成像，在神經(jīng)科學(xué)及工程研究中有較大的應(yīng)用潛力。

 

1、研究背景

 

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system）由腦和脊髓組成，對(duì)CNS的可視化主要包括結(jié)構(gòu)成像和功能成像兩大類。結(jié)構(gòu)成像如計(jì)算機(jī)斷層掃描成像、磁共振成像、傳統(tǒng)B超成像等。而功能成像則是對(duì)CNS的代謝、神經(jīng)元的活動(dòng)進(jìn)行可視化的技術(shù)。腦功能成像主要包括功能MRI、正電子發(fā)射斷層掃描、光學(xué)成像技術(shù)和超聲成像技術(shù)等。但目前仍缺乏能有效觀察全腦神經(jīng)元活動(dòng)的成像工具。

 

2、研究概述

 

基于功能化導(dǎo)電聚合物的設(shè)計(jì)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了功能化聚苯胺基時(shí)序黏附水凝膠貼片。它可以實(shí)現(xiàn)心臟的同步機(jī)械生理監(jiān)測(cè)和電耦合治療，并牢固附著在心臟表面監(jiān)測(cè)心臟的機(jī)械運(yùn)動(dòng)和電活動(dòng)。

 

近年來隨著超聲成像在時(shí)分辨率的提高，超快速超聲（>5000幀/秒）成像技術(shù)的出現(xiàn)推動(dòng)了生物醫(yī)學(xué)超聲多種成像模式的發(fā)展。這種技術(shù)能在較短的時(shí)間窗口內(nèi)（<1毫秒）形成完整的圖像，準(zhǔn)確量化組織、血液和造影劑的活動(dòng)。2011年法國科研團(tuán)隊(duì)首次提出了一種新的大腦活動(dòng)成像方法，稱為功能超聲成像（fUSI）。fUSI具備超聲成像安全、快速、便攜、并能深入組織成像的優(yōu)點(diǎn)。能利用高靈敏度的超聲成像檢測(cè)腦血容量變化情況，作為神經(jīng)元活動(dòng)的間接指標(biāo)反映CNS功能。fUS可應(yīng)用于清醒固定頭部的動(dòng)物或自由移動(dòng)的動(dòng)物，具有高時(shí)空分辨率，并且能夠覆蓋整個(gè)嚙齒類大腦的大視場(chǎng)，生成整個(gè)大腦的體積圖像。fUSI已應(yīng)用于多種物種，包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類，并且在使用造影劑的情況下，能以6.5微米空間分辨率檢測(cè)血管活動(dòng)。

 

fUSI旨在利用超聲波成像動(dòng)脈小分支和毛細(xì)血管內(nèi)的血容量這一血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以適當(dāng)?shù)膸剩s1赫茲）推斷大腦神經(jīng)活動(dòng)。然而，神經(jīng)元活動(dòng)的增加會(huì)導(dǎo)致局部血管擴(kuò)張。多普勒超聲方法在臨床上已經(jīng)使用了幾十年，fUSI建立在多普勒成像的基本原理之上，但標(biāo)準(zhǔn)超聲方法速度較慢，靈敏度太低，無法檢測(cè)小血管中的血液。fUSI成像的主要技術(shù)突破在于引入了快速成像方法，提高了靈敏度，使其能夠測(cè)量非常小血管中的血容量，同時(shí)確保適合跟蹤血液動(dòng)力學(xué)響應(yīng)的時(shí)間分辨率。

 

圖1：血液檢測(cè)：腦成像中的脈沖多普勒原理

（圖片來自原文）

 

傳統(tǒng)的能量多普勒成像（Power Doppler Imaging，PDI）是一種多普勒成像技術(shù)，用于測(cè)量成像區(qū)域內(nèi)血細(xì)胞的超聲背向散射能量。傳統(tǒng)的PDI使用聚焦成像模式，通過控制不同陣元的延時(shí)，在不同掃描線的位置和深度多次進(jìn)行發(fā)射聚焦。然而，由于這種成像模式導(dǎo)致較低的成像幀頻（約數(shù)十赫茲級(jí)別），在血流和組織的運(yùn)動(dòng)速度相近的情況下，二者的頻帶容易混雜。因此，高通濾波器可能直接濾除低速血流信號(hào)，導(dǎo)致傳統(tǒng)PDI無法檢測(cè)到具有低速血流的小動(dòng)脈/小靜脈。這是傳統(tǒng)PDI靈敏度低的主要原因。然而，與神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)主要發(fā)生在這些小血管中。因此，傳統(tǒng)PDI無法通過神經(jīng)血管耦合提供局部神經(jīng)功能信息。

隨著超快速超聲成像技術(shù)的問世，超聲成像的發(fā)射模式已經(jīng)由傳統(tǒng)的聚焦成像轉(zhuǎn)變?yōu)槠矫娌òl(fā)射模式，不再需要進(jìn)行發(fā)射聚焦。這一變革顯著提高了超聲成像的幀頻（達(dá)到數(shù)千赫茲級(jí)別），使得在較短時(shí)間內(nèi)獲取大量超聲數(shù)據(jù)成為可能。

基于超快速超聲成像技術(shù)的PDI方法，即超快速PDI（uPDI），采用了更先進(jìn)的雜波濾波器，例如奇異值分解（SVD）濾波器，用于提取血流信號(hào)。與傳統(tǒng)的高通濾波器不同，SVD濾波器充分利用了血流和組織在時(shí)間和空間上的信息差異，因此能夠更有效地濾除組織和隨機(jī)噪聲，同時(shí)保留血流信號(hào)。這極大地提高了對(duì)低速、微弱血流的檢測(cè)靈敏度。

因此，uPDI技術(shù)具有較高的靈敏度，能夠檢測(cè)到更多低速、微弱的血流信息?；谏窠?jīng)血管耦合機(jī)制，uPDI技術(shù)能夠獲取局部神經(jīng)功能信息，為fUS成像提供了基礎(chǔ)。

為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)大腦活動(dòng)，fUS采用了快速獲取高質(zhì)量的超聲圖像的方法，以追蹤腦微血管中的血液速度和血容量變化。在2011年，法國科學(xué)家Jeremy Bercoff提出了一種復(fù)合方法，該方法在保持高幀率的同時(shí)提高了平面波的質(zhì)量，使得超聲圖像能夠以每秒500幀的速度獲取。這種方法非常適合于檢測(cè)腦微血管中的血液速度和血容量。具體步驟包括測(cè)量血容量，采用脈沖多普勒方法（過濾組織運(yùn)動(dòng)并計(jì)算信號(hào)強(qiáng)度），從一組復(fù)合圖像的每個(gè)體素中測(cè)量血容量，并隨時(shí)間跟蹤血容量的變化。

fUS采集的輸出是一組血容量圖像，幀率為2至10 Hz，取決于所需的時(shí)間分辨率。通過這些數(shù)據(jù)，我們可以間接獲取大腦活動(dòng)的讀數(shù)。需要注意的是，類似于鈣成像或血氧水平依賴（BOLD）fMRI，只有fUS信號(hào)的相對(duì)變化，而不是振幅本身（即體素中的平均血量），與大腦活動(dòng)相關(guān)。然后可以將標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)分析方法（如相關(guān)性、線性模型等）應(yīng)用于每個(gè)體素的相對(duì)跟蹤，以生成例如與特定刺激相關(guān)的統(tǒng)計(jì)活動(dòng)圖。與傳統(tǒng)的2D能量多普勒相比，PDI的動(dòng)態(tài)范圍較低。

技術(shù)演進(jìn)：從單平面到容積功能超聲成像

 

最初，fUS僅限于單平面成像，并且具有較低的時(shí)間分辨率，經(jīng)歷了各種技術(shù)進(jìn)步，使體積成像成為可能。

圖2：功能超聲（fUS）成像的硬件實(shí)現(xiàn)

（圖片來自原文）

 

1. 實(shí)時(shí)成像

平面波成像既需要在電子設(shè)備和計(jì)算機(jī)之間快速傳輸原始超聲數(shù)據(jù)，fUS所有關(guān)鍵步驟都由通過軟件控制所有關(guān)鍵步驟，如數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、圖像重建和運(yùn)動(dòng)過濾，實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)成像，消除了傳統(tǒng)硬件控制的限制。抓取并保存所有原始超聲數(shù)據(jù)，實(shí)時(shí)處理原始數(shù)據(jù)，并保存復(fù)合圖像（500 Hz）或多普勒?qǐng)D像（2-10 Hz）。減少數(shù)據(jù)流，提高采集占空比，隨著圖形處理單元 （GPU） 的引入，大大加快了使用并行算法，使采集占空比達(dá)到100%，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)成像，大大提高了成像效率和速度。并且通過分析不同體素的時(shí)空相關(guān)性，成功將組織運(yùn)動(dòng)與血液信號(hào)分離，提高了成像的準(zhǔn)確性。利用SVD奇異值分解技術(shù)有效地過濾了組織的相干運(yùn)動(dòng)，保留了血液信號(hào)，進(jìn)一步提高了成像質(zhì)量。

2.體積功能超聲成像

2019年，法國物理學(xué)家Rabut等人首次利用二維矩陣探頭（32 x 32陣元）和1024通道的超聲采集系統(tǒng)對(duì)大鼠模型進(jìn)行了四維fUS成像，實(shí)現(xiàn)了對(duì)整個(gè)腦容量的活動(dòng)進(jìn)行體積成像，從而提高了成像的全面性和準(zhǔn)確性。該方法通過同時(shí)捕獲多個(gè)平面的腦活動(dòng)，克服了單平面成像的局限性，為研究腦回路提供了更全面的視角。通過優(yōu)化數(shù)據(jù)處理算法和硬件設(shè)備，體積成像提高了采集速度，縮短了掃描時(shí)間，提高了成像效率。

在體積成像中，探頭由一個(gè)二維陣列組成，它發(fā)送平面波覆蓋整個(gè)大腦體積，并接收來自整個(gè)大腦的回波。陣元之間的間距需要根據(jù)波長(zhǎng)來確定，以獲得最佳分辨率。目前，可以使用兩種驅(qū)動(dòng)設(shè)備來控制矩陣探頭：一種是由1024通道設(shè)備驅(qū)動(dòng)，其能夠完全控制超聲波前；另一種是由256通道設(shè)備驅(qū)動(dòng)，利用GPU實(shí)時(shí)計(jì)算fUS圖像，其中配備了4×1多路復(fù)用器。體積成像能夠同時(shí)記錄所有體素的全腦活動(dòng)，代表了功能超聲成像技術(shù)的重要進(jìn)步。它使研究人員能夠更全面地觀察和理解大腦活動(dòng)的空間分布和動(dòng)態(tài)特征。

在未來，隨著技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和改進(jìn)，體積成像將繼續(xù)發(fā)揮其在神經(jīng)科學(xué)研究中的重要作用。

圖3：快速超聲成像和功能超聲（fUS）采集

（圖片來自原文）

 

3.計(jì)算超聲成像（computational ultrasound imaging, cUSi）

計(jì)算超聲成像（cUSi）是一種利用復(fù)雜超聲場(chǎng)的成像方法，通過簡(jiǎn)單的硬件和物理波預(yù)測(cè)模型的生成，從而緩解了采樣限制。cUSi 可以對(duì)清醒和麻醉小鼠的腦血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行高分辨率四維成像。在成像過程中，需要以高幀頻（≥5 kHz）傳輸一系列平面波或發(fā)散波，同時(shí)以奈奎斯特速率在空間和時(shí)間上采樣，并行記錄后向散射信號(hào)。通過使用完全填充的矩陣探頭，可以避免與稀疏或ASIC尋址陣列相關(guān)的復(fù)雜硬件要求和靈敏度挑戰(zhàn)。此外，還在換能器上安裝了塑料編碼掩膜和聲波導(dǎo)管。編碼掩膜會(huì)擾亂傳輸聲場(chǎng)，而波導(dǎo)則會(huì)將其限制在成像窗口內(nèi)。通過這種方式改變聲場(chǎng)，可以更均勻地對(duì)成像孔徑的 k 空間進(jìn)行采樣，同時(shí)避免出現(xiàn)柵瓣等偽影。這種更均勻的 k 空間采樣方法提高了成像系統(tǒng)的橫向分辨率，但也增加了雜波/旁瓣。復(fù)雜波場(chǎng)成像帶來的挑戰(zhàn)是，不能使用超聲波成像中常用的基于幾何的傳統(tǒng)處理方法（如延遲疊加）。相反，需要在使用一次性測(cè)量校準(zhǔn)系統(tǒng)的三維成像響應(yīng)后，使用基于模型的方法重建圖像。類似于傳統(tǒng)的超快速成像方法，可以將多次發(fā)射相干復(fù)合以提高圖像質(zhì)量。最后，可以使用標(biāo)準(zhǔn)的多普勒處理技術(shù)，如空間時(shí)間濾波和自相關(guān)技術(shù)，來提取三維流動(dòng)方向和功率信息。

圖4：麻醉小鼠大腦血液動(dòng)力學(xué) cUSi

（圖片來自原文）

 

圖5：功能超聲成像（fUSI）在神經(jīng)科學(xué)中的應(yīng)用舉例，從小動(dòng)物到人類

（圖片來自原文）

 

3、研究意義

 

fUSI技術(shù)有著廣闊的發(fā)展前景，既適用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也適用于人體。在嚙齒動(dòng)物及非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物方面，可應(yīng)用于神經(jīng)藥理學(xué)研究、疾病模型探索以及行為與大腦活動(dòng)的關(guān)聯(lián)研究。也有潛力應(yīng)用于腦機(jī)接口研究，例如使用fUS信號(hào)解碼運(yùn)動(dòng)意圖。fUS具有較高的空間分辨率，可觀察到小鼠腦中特定的活動(dòng)區(qū)域。能夠檢測(cè)單次事件，如癲癇發(fā)作的傳播過程或任務(wù)中的運(yùn)動(dòng)意圖。能夠進(jìn)行深部成像，觀察深層腦區(qū)的功能信號(hào)，并與電生理記錄相吻合。與其他工具兼容，如多電極陣列和光遺傳學(xué)技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用。

 

在臨床應(yīng)用方面，可用于神經(jīng)外科手術(shù)中用于定位重要腦區(qū)，如腫瘤切除術(shù)中的邊緣定位。由于人類顱骨較厚，其對(duì)超聲波的衰減和畸變作用較強(qiáng)，因此目前 fUSI 在成年人的應(yīng)用較為有限，以開顱手術(shù)中的成像為主。對(duì)新生兒進(jìn)行無創(chuàng)成像，通過透過超聲觀察大腦血流和功能連接。

 

未來，fUSI 在神經(jīng)科學(xué)研究中具有較大應(yīng)用潛力，可望成為神經(jīng)科學(xué)家、病理學(xué)家與藥理學(xué)家的重要工具。

 

參考文獻(xiàn)：

 

[1] G. Montaldo, A. Urban, and E. Macé, “Functional Ultrasound Neuroimaging,” Annual Review of Neuroscience, vol. 45, no. 1, pp. 491–513, 2022, doi: 10.1146/annurev-neuro-111020-100706.

 

[2] M. D. Brown et al., “Four-dimensional computational ultrasound imaging of brain hemodynamics,” Science Advances, vol. 10, no. 3, p. eadk7957, Jan. 2024, doi: 10.1126/sciadv.adk7957.