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摘要：本文分析了乳膏劑制備時(shí)難溶性藥物加入方法存在的常見問題，提出了難溶性藥物制備乳膏劑時(shí)的具體方法和關(guān)注點(diǎn)。

乳膏劑是外用制劑中常見的劑型，臨床上直接涂布于病灶部位，如皮膚、粘膜或創(chuàng)面等，使所含藥物釋放、穿透，從而在病灶部位發(fā)揮臨床療效。對(duì)于淺表皮膚病，采用乳膏劑局部給藥，直接作用于病灶部位，發(fā)揮療效，避免了藥物體內(nèi)吸收，減輕了毒副作用。那么，如何保證乳膏劑臨床療效以及臨床用藥的安全性，在此從乳膏劑制備時(shí)藥物的加入方法進(jìn)行闡述。

乳膏劑系指藥物溶解或分散于乳狀液型基質(zhì)中形成的均勻的半固體外用制劑。根據(jù)定義，乳膏劑中的藥物可以溶解于基質(zhì)中，也可以分散于基質(zhì)中。但是，若選擇合適的基質(zhì)，使藥物溶解于其中一相中，從而使藥物以分子形式存在，當(dāng)兩相混合時(shí)，藥物在基質(zhì)中就分布均勻。這樣不僅保證了藥物劑量與藥效，而且避免由于藥物顆粒的存在使軟膏局部濃度過高，引起對(duì)皮膚的刺激性。因此，乳膏劑中藥物的加入方法對(duì)保證藥物的療效、降低毒副作用顯得尤為重要。但是在我們的審評(píng)工作中，經(jīng)常會(huì)遇到有的研發(fā)者將藥物粉末或顆粒直接加于基質(zhì)中，或?qū)?duì)熱不穩(wěn)的藥物加于溫度較高的基質(zhì)中等各種不合適情況。下面結(jié)合審評(píng)工作，談?wù)勚苽淙楦鄤r(shí)難溶性藥物加入的方法。

1、尋找合適的基質(zhì)，將藥物溶于基質(zhì)中    

難溶性藥物在水中溶解度差，在非極性溶劑中有一定的溶解度，因此，盡量尋找一種合適的基質(zhì)，使難溶性藥物溶解。這些基質(zhì)主要是油溶性基質(zhì)，如高級(jí)脂肪醇等。通常先分析藥物在不同基質(zhì)中的溶解度，這是乳膏劑研發(fā)中的一項(xiàng)重要工作。在了解了藥物的溶解度后，再?zèng)Q定選擇何種基質(zhì)。曾經(jīng)有一個(gè)仿國外上市的乳膏劑，該主藥是難溶性的，在制備過程中，有的研發(fā)者首先尋找到一種合適的基質(zhì)將主藥溶解。再將兩相混合；而有的就將主藥細(xì)粉直接加至已經(jīng)制成的乳膏基質(zhì)中。顯然后者對(duì)主藥在不同基質(zhì)中溶解度沒有進(jìn)行充分考察，主藥在基質(zhì)中分布不均勻，制得的乳膏劑在臨床療效、安全性方面都會(huì)存在一定差距。

有時(shí)，難溶性藥物在一種基質(zhì)中的溶解度不理想，達(dá)不到規(guī)定的要求，那么可以采用混合基質(zhì)，特別是當(dāng)加入合適的表面活性劑時(shí)，往往能大大提高藥物的溶解度。這是使難溶性藥物溶解經(jīng)常采用的辦法。例如，某藥物可溶于十六醇中，微溶于中鏈脂肪酸甘油三酯，當(dāng)將此兩種基質(zhì)混合時(shí)，藥物在混合溶媒中的溶解度增加，穩(wěn)定性提高。

當(dāng)然，調(diào)節(jié) pH值使藥物在基質(zhì)中溶解，也是使藥物溶解的一種方法。通過調(diào)節(jié)pH值，使藥物溶于其中一相中，再將兩相混合，使藥物均勻分布。但此種情況在難溶性藥物中較少采用。

2、將藥物溶解于少量的有機(jī)溶劑中，再與基質(zhì)混合  

有時(shí)的確難以尋找到合適的溶解難溶性藥物基質(zhì)，那么，先將難溶性藥物溶于某種溶劑中，再將其加入基質(zhì)中。此法有利于藥物在基質(zhì)中均勻分布，提高療效。特別是部分劑量小藥物，采用此法有利于藥物混合均勻。以前常用對(duì)藥物溶解度較大的溶劑二甲基亞砜，但由于二甲基亞砜具有特臭，現(xiàn)在已經(jīng)較少使用而改用其它溶劑。如激素類藥物制成乳膏時(shí)，由于部分激素類藥物不溶于水，可先將其溶于二甲基亞砜中，再加至基質(zhì)中，這樣有利于小劑量藥物均勻分散，有利于基質(zhì)中藥物的釋放和穿透，從而提高療效。由于二甲基亞砜特臭，現(xiàn)改用丙二醇，考慮到激素類藥物在丙二醇中溶解度較小，故需選擇合適的乳化劑，制成一定濃度的乳膏，以提高療效。   

3、將藥物磨成細(xì)粉，先混懸于合適的溶劑中，再加入基質(zhì)中  

如果藥物在基質(zhì)中溶解度達(dá)不到要求，而且也很難找到一種合適的溶劑來溶解藥物，那么，可使藥物混懸于合適的溶劑中，再與基質(zhì)混合，制備乳膏劑。此法可保證藥物在基質(zhì)中分散均勻。

4、將藥物磨成細(xì)粉，加入基質(zhì)中  

如果以上方法都不可行，那么，可將藥物磨成細(xì)粉，通常細(xì)粉需過9號(hào)篩，再加到基質(zhì)中。藥物可先與少量基質(zhì)混合、研磨，這樣可防止藥物顆粒過粗。為了保證乳膏的臨床療效，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，一般應(yīng)測定制劑中藥物的微粒粒徑及粒徑分布，必要時(shí)將限度訂入標(biāo)準(zhǔn)中。

盡管這種方法也是乳膏劑制備方法之一，但是，從藥物的穩(wěn)定性、藥物發(fā)揮臨床療效以及臨床用藥的安全性分析，這種乳膏劑的制備方法還是存在一定的局限性。因此，對(duì)于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，通常應(yīng)分析已上市藥品制備特點(diǎn)，分析其粒徑和粒徑分布，在找不到合適的基質(zhì)時(shí)，再采用本工藝方法。否則，若直接采 用本工藝方法，依據(jù)不充分。

5、特殊藥物應(yīng)該采取特殊的加入方式  

具有特殊性質(zhì)的藥物如半固體粘稠性藥物，可直接與基質(zhì)混合，必要時(shí)可采用等量遞加法將藥物加入，混合均勻。

具有揮發(fā)性的藥物，應(yīng)該在較低的溫度條件下加入藥物，以防止藥物的揮發(fā)損失。             

另外，所選擇的條件應(yīng)保證藥物具有一定的穩(wěn)定性。如果藥物對(duì)熱敏感，那么，就避免藥物在高溫條件下存在；如果藥物在某溶劑中不穩(wěn)定，那么，就不應(yīng)該采用此溶劑去溶解或懸浮藥物。

考慮到乳膏劑通常局部起作用，處方中加入滲透促進(jìn)劑一定要慎重，特別應(yīng)注意由于加入滲透促進(jìn)劑，增加藥物吸收后的安全性隱患，因此，一方面要充分考慮是否有必要加入滲透促進(jìn)劑，如非必要，建議盡量不加；另一方面，如果非要加入滲透促進(jìn)劑，可根據(jù)同品種不同劑型，分析加入滲透促進(jìn)劑的安全性。如該藥物是否有口服、注射給藥途徑；給藥的劑量是多大；該藥的吸收情況等。若沒有充分的資料，不能給出合理的安全性評(píng)價(jià)，建議不要加入滲透促進(jìn)劑。          

以上分析了制備乳膏劑時(shí)難溶性藥物加入的一般實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及特殊情況的考慮，希望能助于藥品研發(fā)工作的開展。