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1、概述

 

口服溶液在臨床應(yīng)用中非常廣泛，例如用于治療過(guò)敏性疾?。ㄈ琨}酸左西替利嗪口服溶液）、便秘（如乳果糖口服溶液）、呼吸道疾病（如氨溴特羅口服溶液）等。此外，口服溶液還可以用于替代注射液給藥，以減少注射劑可能引起的不良反應(yīng)，提高患者的用藥安全性和依從性，因此口服溶液劑是一種重要的藥物制劑形式。因此國(guó)內(nèi)的口服溶液劑也有很大的仿制市場(chǎng)。

 

仿制藥在進(jìn)行開(kāi)發(fā)時(shí)，必須與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量特性對(duì)比研究，并且其質(zhì)量不低于參比制劑。國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心在2024年07月08日發(fā)布了《化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2024年第35號(hào)），規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)仿制藥口服溶液劑的藥學(xué)研發(fā)。根據(jù)此指導(dǎo)原則，結(jié)合合《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求 (試行)的通告》(2016年第120號(hào)) 、《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有關(guān)事項(xiàng)的公告》(2017年第100號(hào)) 及相關(guān)要求，分享一些案例，討論化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑質(zhì)量研究與控制的測(cè)重點(diǎn)和常見(jiàn)問(wèn)題。

 

2、質(zhì)量特性對(duì)比研究

 

2.1 常規(guī)項(xiàng)目的研究

 

口服溶液劑的常規(guī)研究項(xiàng)目包括：性狀、鑒別、pH 值、澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、裝量、微生物限度、抑菌劑和含量等項(xiàng)目，并與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究，且應(yīng)不低于參比制劑。

 

2.1.1 性狀

 

應(yīng)為澄清液體（或應(yīng)為XX色/XX氣味的澄清液體）。根據(jù)口服溶液劑的定義：口服溶液劑系指原料藥溶解于適宜溶劑中制成的供口服的澄清液體制劑。性狀通?？梢酝ㄟ^(guò)目視來(lái)完成。

 

2.1.2 鑒別

 

根據(jù)活性成分或關(guān)鍵輔料的特性，通過(guò)物理方法和化學(xué)方法進(jìn)行定性分析；部分鑒別試驗(yàn)可查看中國(guó)藥典收載的通則：3417、3418、0301、2001。

 

2.1.3 pH值

 

口服溶液劑的pH取決于具體藥物成分和制劑要求， 一般為3.0～9.0，根據(jù)藥物種類(lèi)和制劑特性而定；例如，五維賴氨酸口服溶液的pH值應(yīng)為3.0～5.0，復(fù)方核酪口服溶液的pH值也應(yīng)在3.5～5.0之間，布洛芬口服溶液的pH值應(yīng)在7.0~9.0之間等等。pH值的檢測(cè)可以依據(jù)中國(guó)藥典2020年版四部通則0631 pH值測(cè)定法。

 

2.1.4 澄清度與顏色

 

口服溶液劑應(yīng)為澄清的，不應(yīng)有明顯的渾濁現(xiàn)象；口服溶液的顏色應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)；澄清度和顏色的檢測(cè)通常通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行比較來(lái)完成。

 

2.1.5 有關(guān)物質(zhì)

 

在《化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2024年第35號(hào)）中，明確指出：由于口服溶液劑處方中輔料種類(lèi)通常較多，且為溶液狀態(tài)，其雜質(zhì)譜通常較固體制劑更加復(fù)雜，需特別關(guān)注原料藥在溶液狀態(tài)下可能形成的降解產(chǎn)物、原料藥與輔料的反應(yīng)產(chǎn)物。存在異構(gòu)體情況的化合物，在溶液狀態(tài)可能易發(fā)生消旋或異構(gòu)化，應(yīng)關(guān)注異構(gòu)體雜質(zhì)的研究。另還需關(guān)注潛在致突變雜質(zhì)和元素雜質(zhì)。比如鹽酸西替利嗪口服溶液中可能存在西替利嗪甘油酯和西替利嗪丙二醇酯等雜質(zhì)，研究表明這些雜質(zhì)的產(chǎn)生可能與原輔料相容性有關(guān)。

 

有關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法主要包括：高效液相色譜法（HPLC），氣相色譜法（GC），原子吸收光譜法（AAS），質(zhì)譜法（MS），紫外可見(jiàn)分光光度法等等。這些方法的選擇可根據(jù)具體的檢測(cè)需求和樣品的性質(zhì)而定。

 

2.1.6 裝量

 

裝量原則上應(yīng)與參比制劑保持一致。單劑量包裝的口服溶液劑的裝量檢測(cè)一般依據(jù)中國(guó)藥典2020年版四部通則0123 口服溶液劑口服混懸劑口服乳劑項(xiàng)下相關(guān)規(guī)定進(jìn)行，多劑量包裝的口服溶液劑需要按照中國(guó)藥典2020年版四部通則0942最低裝量檢查法項(xiàng)下規(guī)定進(jìn)行檢測(cè)。

 

2.1.7 微生物限度

 

口服溶液劑屬于非無(wú)菌制劑，需要進(jìn)行微生物限度檢查和控制，且應(yīng)滿足《中國(guó)藥典》2020年版三部通則1107 非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下相關(guān)規(guī)定。對(duì)于一些特殊成分或生產(chǎn)工藝的口服溶液，可能需要根據(jù)具體情況調(diào)整微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

 

微生物限度檢查通常采用常規(guī)法、原液稀釋法和薄膜過(guò)濾法等方法。

 

2.1.8 抑菌劑

 

抑菌劑的檢測(cè)不僅包括含量測(cè)定，還包括其抑菌效力試驗(yàn)，以保證抑菌劑的用量符合微生物控制的要求。

 

根據(jù)口服溶液劑所含抑菌劑的種類(lèi)及用量采用合適的檢測(cè)方法進(jìn)行抑菌劑含量檢測(cè)，常用的方法有高效液相色譜法等等；抑菌效力檢查根據(jù)中國(guó)藥典2020年版四部通則1121抑菌效力檢查法進(jìn)行。

 

2.1.9 含量

 

仿制藥的活性成分應(yīng)與參比制劑保持一致?？诜芤簞┑暮繖z測(cè)方法較多：高效色譜法（HPLC），比色法，電位滴定法，UPLC-QDa法，核磁共振(NMR)等。比如：蛋白琥珀酸鐵口服溶液中的鐵含量可以通過(guò)2,2'-聯(lián)吡啶絡(luò)合物比色法測(cè)定，乳果糖口服溶液中乳果糖含量可以通過(guò)UPLC-QDa法測(cè)定。

 

2.2 基于產(chǎn)品特性的研究

 

2.2.1 口服滴劑的滴液速度和滴液均勻度的研究

 

對(duì)口服滴劑參比制劑質(zhì)量特性研究時(shí)，還需要包括滴液速度和滴液均勻度項(xiàng)目。

 

口服滴劑是一種用于口服的液體制劑，通常以小體積或以滴計(jì)量的形式給藥，常見(jiàn)的使用方法為通過(guò)包裝內(nèi)的量具直接滴入口中，或者稀釋后服用。口服滴劑的使用劑量通常以滴來(lái)描述，比如維生素D3口服滴劑（(THORENS 10000 I.U./ml oral drops,solution)在使用時(shí)成人推薦劑量為每天3到4滴，鹽酸西替利嗪滴劑（Cetirizine Dihydrochloride Oral Drops）在使用時(shí)成人的推薦劑量為每日1ml(10mg，約20滴）。因此為了充分保證臨床使用中的一致性、準(zhǔn)確性，仿制制劑應(yīng)該設(shè)計(jì)出與參比制劑的滴液，并進(jìn)行滴液速度和滴液均勻度的質(zhì)量一致性和穩(wěn)定性研究?？诜蝿┑男誀?、黏度等可能影響滴度的速度；口服懸濁滴劑還需要考慮賦形劑的特性、藥物顆粒等因素；口服滴劑包裝內(nèi)一般附有滴管、吸球或其他量具，量具的材質(zhì)、尺寸、最低刻度等因素也可能對(duì)滴液產(chǎn)生影響。

 

滴液速度是指在一定時(shí)間內(nèi)滴出的液體滴數(shù)，而滴液均勻度則指在滴出的每滴液體的體積是否一致、含量是否一致。在實(shí)際操作中，可以通過(guò)精密測(cè)量滴出的液體質(zhì)量來(lái)計(jì)算平均滴出量，從而評(píng)估滴液速度和均勻度。

 

滴出速度和滴出均勻度的檢測(cè)方法主要有以下幾種：1）滴速傳感器檢測(cè)；2）機(jī)器視覺(jué)技術(shù)；3）電容式傳感器；4）相位多普勒技術(shù)；5）視頻圖像分析；6）玻璃量筒法、質(zhì)量法和比重法。其中，方法1-5，是利用技術(shù)手段，對(duì)滴液進(jìn)行分析或檢測(cè)來(lái)獲取或計(jì)算出滴液的速度，方法6主要通過(guò)比較同一滴管在不同試驗(yàn)條件下釋放滴液的重量或體積差異來(lái)評(píng)價(jià)其均勻性。筆者覺(jué)得，上述方法檢測(cè)缺少對(duì)滴液的含量及含量均勻度的關(guān)注，因此在進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，或許增加對(duì)滴出的液體的含量的檢測(cè)。

 

另外滴出速度的檢測(cè)方法也可參照“5302 滴眼劑用塑料瓶及組件”中“4.2.5滴出量”項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

 

2.2.2 對(duì)水性基質(zhì)的口服溶液劑中的洋蔥伯克霍爾德菌群的研究

 

2021年11月26日發(fā)布的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議藥學(xué)共性問(wèn)題及相關(guān)技術(shù)要求》通告中規(guī)定：對(duì)于吸入、口服、粘膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無(wú)菌制劑，一般應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌（Burkholderia cepacia complex，Bcc）進(jìn)行研究，制定相應(yīng)的控制策略。

 

中國(guó)藥典現(xiàn)行版、歐洲藥典現(xiàn)行版中的微生物限度考察中均暫未對(duì)Bcc菌提出相關(guān)要求；ICH Q7及ICH Q6A也未關(guān)注到Bcc菌的污染和控制問(wèn)題。USP（60）關(guān)注了Bcc菌，在原有的微生物限度檢查的基礎(chǔ)上對(duì)Bcc菌提出了新的要求，并對(duì)其檢測(cè)方法進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。在對(duì)水性基質(zhì)的口服溶劑中的洋蔥伯克霍爾德菌群進(jìn)行研究時(shí)，檢測(cè)方法可依據(jù)USP（60）中的微生物限度檢測(cè)方法。

 

2.2.3 兒童用口服溶液開(kāi)發(fā)時(shí)需要關(guān)注的問(wèn)題

 

對(duì)于兒童患者，需要對(duì)口服溶液含有的特殊輔料（或其含有的成分）進(jìn)行關(guān)注，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行控制。

 

比如丙二醇可能在4歲以下兒童體內(nèi)蓄積，可能產(chǎn)生不良反應(yīng)如腹瀉等；乙醇有引起兒童患者急性或慢性中毒；香精成分中的小分子酯類(lèi)為致突變雜質(zhì)，需要嚴(yán)格控制和檢查；苯甲醇、丙二醇和并二醇酯都可能引起幼兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)。