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本次檢查的藥品生產(chǎn)工廠位于加拿大，警告信發(fā)給的是位于美國(guó)新澤西州的管理合伙人。簡(jiǎn)單搜索了一下，未找到與該公司相關(guān)的詳細(xì)信息。在本份警告信中，F(xiàn)DA首先詳細(xì)介紹了該企業(yè)限制和延遲檢查的行為，然后介紹了5條缺陷項(xiàng)。

拖延、否決和限制檢查

在第二天（即2024年6月18日）開始檢查時(shí)，F(xiàn)DA檢查員被允許進(jìn)入大樓，然后被留在會(huì)議室。檢查員前往該藥企的實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)與第一天迎檢的QC主管討論。后來，該藥企的質(zhì)量經(jīng)理進(jìn)入了實(shí)驗(yàn)室，推搡（shoving）并大聲斥責(zé)（shouting）FDA檢查員在他們不在場(chǎng)的情況下進(jìn)行檢查，表現(xiàn)出敵意。此外，QC人員由于他的敵意而拒絕打開穩(wěn)定性試驗(yàn)箱。該企業(yè)管理人員的行為妨礙了FDA檢查員的檢查。

在試圖向其他質(zhì)量人員提問時(shí)，F(xiàn)DA檢查員多次被質(zhì)量經(jīng)理攔截。例如，檢查員向QC主管請(qǐng)求提供藥品檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)。然而，質(zhì)量經(jīng)理打斷并表示只有他可以解釋和回答這些請(qǐng)求。當(dāng)檢查員向主管詢問有關(guān)溫度監(jiān)測(cè)的問題時(shí)，他也進(jìn)行了干預(yù)，并且不允許檢查員全面審查用于支持藥品留樣的溫度記錄。

檢查員于2024年6月17日要求提供投訴記錄，然后該企業(yè)在2024年6月18日提供了一份投訴清單。FDA隨后在實(shí)驗(yàn)室辦公室發(fā)現(xiàn)了與客戶投訴有關(guān)的Kissable燕麥每日保濕身體乳液批次的霉菌陽性樣品。該投訴及其相關(guān)調(diào)查并未在提供給FDA的投訴清單中披露。

針對(duì)上述未公開的霉菌陽性樣品，在采訪一名員工時(shí)，因?yàn)槟銈兊目捎H吻燕麥每日保濕身體乳未公開的陽性霉菌結(jié)果，質(zhì)量經(jīng)理進(jìn)入房間并開始訓(xùn)斥（berating）該員工，然后該員工離開了房間，阻礙了FDA根據(jù)CGMP要求對(duì)該藥企污染調(diào)查進(jìn)行審查。

檢查員在檢查期間多次要求提供分銷到美國(guó)市場(chǎng)的批次清單。QA主管最初聲稱沒有系統(tǒng)跟蹤運(yùn)往美國(guó)的藥品批次。后來，另一名員工反駁了這一說法，并最終在顯著延誤后提供了所要求的列表。

博主：之前有警告信介紹過一些藥企拒絕或拖延檢查的例子，但是方式一般比較溫柔，案例見下方文章。但是推搡和斥責(zé)FDA檢查員還是極其罕見的，而且還是加拿大的藥企，簡(jiǎn)直炸裂。在檢查員檢查時(shí)，質(zhì)量經(jīng)理直接過來訓(xùn)斥員工，是不是很像某些領(lǐng)導(dǎo)，哈哈！

1、未能徹底調(diào)查該批次或其任何成分不符合其任何規(guī)格的任何不明原因的差異或不合格，無論該批次是否已經(jīng)分銷（21 CFR 211.192）。

沒有充分調(diào)查客戶投訴。例如，客戶報(bào)告了一批Kissable燕麥每日保濕身體乳液的霉菌污染。該藥企確定根本原因與容器封閉輸送系統(tǒng)有關(guān)，特別是用于該產(chǎn)品包裝的泵。然而，調(diào)查沒有明確確定污染的范圍，也沒有將調(diào)查擴(kuò)展到使用相同泵包裝的其他產(chǎn)品。雖然因霉菌污染召回了兩批Kissable燕麥每日保濕身體乳液，但缺乏足夠的證據(jù)證明污染僅限于兩批成品。

在該藥企的回復(fù)中，其聲明將制定調(diào)查和根本原因分析的程序。此外，該藥企解釋說沒有必要對(duì)霉菌污染問題進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查，因?yàn)樵摦a(chǎn)品已經(jīng)停止生產(chǎn)和銷售。

FDA認(rèn)為答復(fù)不充分，缺乏證據(jù)證明已經(jīng)正確評(píng)估了霉菌污染的根本原因和范圍，也未能就處理投訴的制度提供全面的評(píng)估，以確保所有投訴都已經(jīng)過充分調(diào)查。

博主：這里涉及到一個(gè)問題，只要某個(gè)產(chǎn)品停產(chǎn)和停止銷售，與該產(chǎn)品相關(guān)的OOS或者偏差就不用再進(jìn)行調(diào)查了嗎？FDA給的答案是還需要繼續(xù)調(diào)查，因?yàn)榭赡軙?huì)影響其他產(chǎn)品，需要通過調(diào)查來完善整個(gè)質(zhì)量管理體系。

2、在放行前沒有對(duì)每批藥品進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室判定，以確定是否符合藥品的最終規(guī)格，包括每種活性成分的鑒別和強(qiáng)度（21 CFR 211.165(a)）。

未能充分測(cè)試生產(chǎn)的藥品，包括在進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)之前對(duì)每種活性成分的特性和強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)試。例如，質(zhì)量部門在沒有進(jìn)行活性成分檢測(cè)的情況下放行了多批藥品。另外，F(xiàn)DA檢查員注意到該企業(yè)的檢測(cè)方法沒有經(jīng)過驗(yàn)證。

3、沒有對(duì)每個(gè)組分的樣品進(jìn)行鑒定和符合純度、強(qiáng)度和質(zhì)量的所有適當(dāng)?shù)臅嬉?guī)范的測(cè)試，也未能在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔驗(yàn)證和建立組分供應(yīng)商測(cè)試分析的可靠性(21 CFR 211.84(d)(1)和211.84（d)(2)）。

該藥企在將來料組分（包括API）用于藥品生產(chǎn)之前，未能充分進(jìn)行鑒別檢測(cè)。該藥企基于供應(yīng)商的COA放行了API用于生產(chǎn)，而沒有在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔建立供應(yīng)商測(cè)試分析的可靠性。此外，該藥企沒有證明對(duì)采購(gòu)的甘油進(jìn)行了充分的身份測(cè)試，這是二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）污染的高危因素。

4、用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或存放的建筑沒有足夠的空間有序放置設(shè)備和材料，以防止混淆和污染（21 CFR 211.42(b)）。

物料儲(chǔ)存：檢查員觀察到約XX輛用于存儲(chǔ)組分、成品和其他物品的卡車拖車。這些拖車沒有環(huán)境控制，由于庫(kù)存管理系統(tǒng)不完善，該藥企無法準(zhǔn)確描述拖車裝載的是何物品。此外，藥品中的一種API在室外儲(chǔ)存并暴露在環(huán)境中。

蟲害控制：原材料儲(chǔ)存區(qū)域的捕蠅燈上覆蓋著污穢和昆蟲，來自蟲害控制服務(wù)商的報(bào)告顯示蟲害問題持續(xù)存在。

5、質(zhì)量部門未能履行其職責(zé)，確保生產(chǎn)的藥品符合CGMP，并滿足鑒別、強(qiáng)度、質(zhì)量和純度的既定規(guī)格（21 CFR 211.22）。

未能建立和實(shí)施足夠的程序來驗(yàn)證工藝，并對(duì)用于生產(chǎn)藥品的設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)。（21 CFR 211.100(a)）

未能對(duì)用于生產(chǎn)藥品的非專用設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證研究（21 CFR 211.67(b)）。

未能建立和維持持續(xù)的穩(wěn)定性檢測(cè)程序，以支持銷售的藥品的標(biāo)簽有效期，不能保證藥品在標(biāo)簽的有效期內(nèi)仍可接受（21 CFR 211.137）。

2024年6月10日，由于霉菌污染，該藥企發(fā)起了Kissable燕麥每日保濕身體乳液的自愿召回。FDA于2024年10月28日將該藥企的產(chǎn)品列入了進(jìn)口警報(bào)。2024年11月13日，該藥企因違反CGMP和可能的霉菌污染而發(fā)起了額外的自愿召回。然而，截至簽發(fā)警告信的日期，該藥企沒有答復(fù)FDA關(guān)于擴(kuò)大召回的額外信息的要求。