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1、 類器官是什么

類器官（Organoids）是一種在體外三維（3D）環(huán)境中培養(yǎng)的細(xì)胞簇集合，這些細(xì)胞簇能自組織并分化成具有與體內(nèi)器官相似的結(jié)構(gòu)和功能的微型模型。類器官技術(shù)的發(fā)展可以追溯到20世紀(jì)初，并經(jīng)歷了多個(gè)重要的發(fā)展階段。

早在1907年，H.V. Wilson 對(duì)分離的海綿細(xì)胞進(jìn)行研究，觀察到它們能自我組織并再生一個(gè)完整的有機(jī)體，H.V. Wilson（Herbert Vose Wilson）是一位美國(guó)海洋生物學(xué)家。

在19世紀(jì)末至20世紀(jì)初，科學(xué)界對(duì)于細(xì)胞是如何組成復(fù)雜多細(xì)胞生物的理解還處于起步階段。當(dāng)時(shí)的一個(gè)關(guān)鍵問題是，單個(gè)細(xì)胞是否能夠獨(dú)立生存并重新組合形成完整的生物體。海綿作為多孔的水生生物，由相對(duì)簡(jiǎn)單的細(xì)胞組成，成為了研究這些問題的理想對(duì)象。

圖片來源：https://www.technologynetworks.com/cell-science/news/sponge-cells-successfully-cultured-in-3d-357761

1907年，H.V. Wilson 進(jìn)行了一項(xiàng)具有里程碑意義的實(shí)驗(yàn)。他將海綿個(gè)體解離成了單個(gè)細(xì)胞，然后將這些細(xì)胞放在海水中，觀察它們的行為。Wilson 發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些單獨(dú)的海綿細(xì)胞被放在一起時(shí)，它們會(huì)自發(fā)地重新聚集，并最終重建出與原始海綿形態(tài)相似的結(jié)構(gòu)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明了單個(gè)細(xì)胞具有記憶其原始組織結(jié)構(gòu)的信息，并且能夠與其他細(xì)胞合作來重建復(fù)雜的生物體。

這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了當(dāng)時(shí)的科學(xué)觀念，即認(rèn)為一旦細(xì)胞之間的聯(lián)系被破壞，就無(wú)法恢復(fù)原有的組織結(jié)構(gòu)。Wilson 的工作強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞間通信和合作在多細(xì)胞生物發(fā)育中的重要性。Wilson 的實(shí)驗(yàn)激發(fā)了許多后續(xù)研究，包括對(duì)其他簡(jiǎn)單多細(xì)胞生物（如海鞘和水螅）的細(xì)胞重組能力的研究。

圖片來源：https://images.app.goo.gl/XxXLx1S3peiQu2gR8

1944年至1988年間，從兩棲動(dòng)物原腎的體外培養(yǎng)到人類胚胎干細(xì)胞系的建立等多個(gè)重要的科研進(jìn)展，不僅證實(shí)了細(xì)胞的自我組織能力和維持分化狀態(tài)的潛力，還為后續(xù)的多能干細(xì)胞研究和類器官技術(shù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

2、 重要的節(jié)點(diǎn)——iPSCs

時(shí)間來到2006年，日本的山中伸彌（Shinya Yamanaka）團(tuán)隊(duì)報(bào)告了從成年小鼠皮膚纖維母細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。這項(xiàng)研究的成果迅速引起了全球科學(xué)界的關(guān)注，并在隨后幾年內(nèi)引發(fā)了大量相關(guān)研究。2012年，山中伸彌因此項(xiàng)成就與英國(guó)科學(xué)家約翰·戈登（John Gurdon）共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

在2006年之前，科學(xué)家們普遍認(rèn)為，一旦細(xì)胞完成了分化過程，就無(wú)法再回到未分化的狀態(tài)。這意味著，成年人體內(nèi)的細(xì)胞，比如皮膚細(xì)胞，已經(jīng)失去了變成其他類型細(xì)胞的能力。但是，如果能夠找到一種方法讓這些已經(jīng)分化的細(xì)胞“回退”，那么就可以為治療各種疾病提供無(wú)限的可能性。

而故事的主角——山中伸彌（Shinya Yamanaka），一名干細(xì)胞研究專家，他的研究徹底改變了我們對(duì)細(xì)胞可塑性的理解，并為再生醫(yī)學(xué)開辟了新的道路。2006年，他和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇?jiǎng)潟r(shí)代的研究論文，展示了如何將成年小鼠的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)換為具有類似胚胎干細(xì)胞特性的細(xì)胞，這些細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。

圖片來源：https://images.app.goo.gl/yfXBDX33Kc2kKShS6

他們選擇了24個(gè)已知與胚胎干細(xì)胞特性相關(guān)的基因，試圖找出哪些基因能夠使成熟的細(xì)胞恢復(fù)到未分化狀態(tài)。通過使用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為載體，將這些基因?qū)氲匠赡晷∈蟮钠つw纖維母細(xì)胞中。經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)和篩選，他們發(fā)現(xiàn)只有四個(gè)基因——Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4——足以將成年細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞。

這些被重編程的細(xì)胞表現(xiàn)出與胚胎干細(xì)胞非常相似的特征，例如能夠自我更新并且具有分化成身體內(nèi)所有細(xì)胞類型的能力。山中伸彌將這些細(xì)胞命名為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。這一發(fā)現(xiàn)不僅證明了細(xì)胞的命運(yùn)是可以被逆轉(zhuǎn)的，而且提供了一種無(wú)需使用胚胎就能獲得多能干細(xì)胞的方法，從而避開了與使用胚胎干細(xì)胞相關(guān)的倫理爭(zhēng)議。

3、 里程碑——腸道類器官

而真正標(biāo)志著類器官研究時(shí)代開始的事件，是2009年Hans Clevers 教授團(tuán)隊(duì)使用來自小鼠腸道的成體干細(xì)胞培育出了首個(gè)腸道類器官。在Hans Clevers之間，科研人員已經(jīng)能夠利用胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）培育出一些簡(jiǎn)單的組織結(jié)構(gòu)，但對(duì)于如何使用成體干細(xì)胞在體外構(gòu)建復(fù)雜的三維組織結(jié)構(gòu)了解甚少。

腸道是一個(gè)高度再生的器官，每幾天就會(huì)更新一次，因此成為研究細(xì)胞再生機(jī)制的理想模型。腸道內(nèi)部有一層單層上皮細(xì)胞構(gòu)成的隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)，其中含有負(fù)責(zé)細(xì)胞再生的干細(xì)胞。Hans Clevers團(tuán)隊(duì)首先從成年小鼠的腸道隱窩中分離出了干細(xì)胞。為了促進(jìn)這些干細(xì)胞的增殖和分化，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種特殊的三維培養(yǎng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含了模擬腸道微環(huán)境的基質(zhì)成分和必要的生長(zhǎng)因子。這些條件能夠支持干細(xì)胞在體外形成類似于腸道隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)的小型組織團(tuán)塊，即所謂的“類器官”。

通過這種方法，Hans Clevers 團(tuán)隊(duì)成功地培育出了能夠自我組織并分化成包含所有主要腸道細(xì)胞類型（包括吸收細(xì)胞、分泌細(xì)胞和潘氏細(xì)胞等）的腸道類器官。這些類器官不僅在形態(tài)上與真實(shí)的腸道組織相似，而且在功能上也表現(xiàn)出了類似的特性，例如能夠響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和分泌消化酶。

這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)證明了使用成體干細(xì)胞在體外構(gòu)建功能性組織結(jié)構(gòu)的可能性，為研究器官發(fā)育、疾病建模和藥物篩選提供了新的平臺(tái)。腸道類器官的成功培育也為研究腸道疾?。ㄈ缪装Y性腸病和腸癌）的發(fā)病機(jī)制提供了有力工具，并為開發(fā)新的治療方法鋪平了道路。

4、 類器官 vs 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/span>

利用類器官技術(shù)替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來構(gòu)建疾病模型進(jìn)行科學(xué)研究，是近年來討論的熱門話題。2023年1月10日，F(xiàn)DA宣布將不再要求新藥上市前必須進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。這也預(yù)示著類器官應(yīng)用于藥物開發(fā)、基礎(chǔ)科學(xué)研究的需求前景將變得更廣闊。

類器官和動(dòng)物模型相比，具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)。

1. 更接近人類生理?xiàng)l件

人類特異性：類器官是由人類細(xì)胞（通常是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 iPSCs 或成體干細(xì)胞）培養(yǎng)而成，因此能夠更準(zhǔn)確地反映人類的生理和病理特征，避免了物種間的差異。

個(gè)體化模型：可以從特定患者的細(xì)胞中生成類器官，從而創(chuàng)建個(gè)性化的疾病模型，這對(duì)于研究遺傳性疾病和個(gè)體化治療尤為重要。

2. 倫理優(yōu)勢(shì)

減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：類器官技術(shù)可以減少對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的需求，符合動(dòng)物倫理和福利的要求，避免了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可能的痛苦和道德爭(zhēng)議。

倫理接受度高：使用人類細(xì)胞培養(yǎng)的類器官更容易被公眾和社會(huì)接受，尤其是在涉及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的敏感領(lǐng)域。

3. 成本效益

成本降低：相對(duì)于長(zhǎng)期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，類器官培養(yǎng)的成本較低，尤其是當(dāng)需要進(jìn)行大規(guī)模篩查或高通量實(shí)驗(yàn)時(shí)。

資源優(yōu)化：類器官培養(yǎng)所需的時(shí)間和空間相對(duì)較少，可以更高效地利用實(shí)驗(yàn)室資源。

4. 高通量和標(biāo)準(zhǔn)化

高通量篩選：類器官可以批量生產(chǎn)，適用于高通量藥物篩選和毒理學(xué)測(cè)試，提高了研究效率。

標(biāo)準(zhǔn)化：通過優(yōu)化培養(yǎng)條件和標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，可以確保類器官的一致性和可重復(fù)性，提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

5. 功能和結(jié)構(gòu)的多樣性

多器官模型：可以同時(shí)培養(yǎng)多種類器官，構(gòu)建多器官相互作用的模型，更好地模擬人體內(nèi)的復(fù)雜生理環(huán)境。

特定功能：類器官可以包含多種細(xì)胞類型和組織結(jié)構(gòu)，更全面地模擬器官的功能，例如肝臟類器官可以進(jìn)行代謝研究，腦類器官可以用于神經(jīng)發(fā)育和疾病研究。

類器官技術(shù)在替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和構(gòu)建疾病模型方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，包括更高的生理相關(guān)性、倫理優(yōu)勢(shì)、成本效益和高通量篩選能力。然而，技術(shù)局限性、標(biāo)準(zhǔn)化問題、規(guī)?；a(chǎn)和倫理法律問題仍然是需要克服的挑戰(zhàn)。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和標(biāo)準(zhǔn)化操作的完善，類器官技術(shù)有望在未來為科學(xué)研究和臨床應(yīng)用帶來更多突破。