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無(wú)菌注射劑冷凍干燥工藝的產(chǎn)品具備性質(zhì)更加穩(wěn)定，活性不易被破壞、水分低、保質(zhì)期更長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越多的注射制劑包括高端生物制品等均選擇使用冷凍干燥工藝，但部分產(chǎn)品在該制造過(guò)程中受到藥物本身性質(zhì)、玻璃瓶材質(zhì)、工藝、設(shè)備等的影響經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)玻璃瓶身發(fā)生破裂或裂紋等現(xiàn)象，凍干注射劑發(fā)生破裂意味著產(chǎn)品極易受到外界空氣中的水分和微生物的污染，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)患者造成嚴(yán)重的安全隱患。

凍干注射制劑產(chǎn)品在冷凍干燥后，產(chǎn)品呈圓餅狀粉末，表面飽滿、顏色均一，管制瓶完整。然而有些產(chǎn)品由于物質(zhì)本身特性、設(shè)備性能差或其它因素影響以及凍干工藝未調(diào)整到該產(chǎn)品所需的最好工藝狀態(tài)，總會(huì)出現(xiàn)一些質(zhì)量問(wèn)題，如萎縮、變色、噴瓶、裂瓶等。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)這些問(wèn)題未得到解決，流入市場(chǎng)將會(huì)有很大的安全隱患，如藥物外觀萎縮、變色、融化現(xiàn)象說(shuō)明產(chǎn)品可能內(nèi)在屬性如水分、有關(guān)物質(zhì)等已經(jīng)發(fā)生變化，管制玻璃瓶發(fā)生破裂、裂紋會(huì)導(dǎo)致由于瓶身不密封受到外部空氣、水分和微生物的污染，造成該產(chǎn)品無(wú)菌項(xiàng)目、水分、有關(guān)物質(zhì)、復(fù)溶性等不合格，產(chǎn)品上市后用藥安全得不到保障。另外產(chǎn)品在冷凍干燥之后通常這種裂瓶或小裂紋的產(chǎn)品的檢出率很低，國(guó)內(nèi)目前擁有自動(dòng)燈檢機(jī)的企業(yè)并不是很普及，絕大多數(shù)凍干企業(yè)使用的燈檢設(shè)備多為人工燈檢，靠肉眼識(shí)別出明顯的裂紋還可以，但細(xì)微裂紋是很難以被發(fā)現(xiàn)出來(lái)的，有些生產(chǎn)過(guò)程中細(xì)微裂紋還未到產(chǎn)生的受力點(diǎn)，當(dāng)時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)裂紋，經(jīng)過(guò)運(yùn)輸?shù)韧饬ε鲎矂t會(huì)再次出現(xiàn)裂瓶，極細(xì)微裂紋醫(yī)護(hù)人員使用過(guò)程中也是難以發(fā)現(xiàn)的，所以冷凍干燥后造成的裂瓶對(duì)市場(chǎng)用藥安全風(fēng)險(xiǎn)特別高。針對(duì)冷凍干燥過(guò)程當(dāng)中出現(xiàn)的這些質(zhì)量問(wèn)題，我們則需單獨(dú)研究，使用目前可靠的檢測(cè)手段，摸索數(shù)據(jù)后進(jìn)行分析，找到問(wèn)題所在，針對(duì)不同產(chǎn)生原因進(jìn)行針對(duì)性的解決。

1、冷凍干燥裂瓶原因分析

1.1常見(jiàn)裂瓶原因

通常裂瓶的原因較多，解決的方向和難易程度亦不一樣，如管制瓶質(zhì)量較差、冷凍干燥工藝不合理、藥液濃度過(guò)大、裝量過(guò)大、設(shè)備性能等，常見(jiàn)低質(zhì)量低硼硅管制玻璃瓶、設(shè)備板層溫度分布不均勻等硬件問(wèn)題比較容易解決，變更管制玻璃瓶廠家或提升管制玻璃瓶質(zhì)量，做好相關(guān)的驗(yàn)證即可，但認(rèn)為在生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌注射劑使用時(shí)應(yīng)盡可能減少低質(zhì)量低硼硅玻璃瓶的使用，設(shè)備問(wèn)題則做好設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)和設(shè)備再確認(rèn)，確保設(shè)備性能滿足工藝要求，避免由于設(shè)備原因在冷凍干燥過(guò)程中產(chǎn)生。本文主要對(duì)冷凍干燥過(guò)程產(chǎn)品物質(zhì)本身性質(zhì)和工藝設(shè)計(jì)不合理導(dǎo)致的裂瓶問(wèn)題做一些探討和分享。

1.2冷凍干燥過(guò)程裂瓶原理

冷凍干燥過(guò)程中，管制玻璃瓶的破裂一般集中在瓶底或瓶身，裂瓶的主要原因是溶液在冷凍的某個(gè)階段突然大量的結(jié)晶，結(jié)晶現(xiàn)象使分子劇烈運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生膨脹，膨脹產(chǎn)生的作用力將瓶子某個(gè)部位撐破。凍干產(chǎn)品預(yù)凍的期間本身不會(huì)裂瓶，預(yù)凍結(jié)束后制品在升華時(shí)升溫過(guò)程中容易發(fā)生裂瓶，主要原因是預(yù)凍降溫速率過(guò)快、預(yù)凍時(shí)間和溫度條件不夠，未將溶液冷凍結(jié)實(shí)。不同濃度和性質(zhì)的溶液均有各自特有結(jié)晶的溫度點(diǎn)、時(shí)間點(diǎn)，多種成分的溶液在不同的溫度點(diǎn)結(jié)晶，甚至?xí)淖冊(cè)饕煞值慕Y(jié)晶時(shí)段，在需要結(jié)晶的溫度時(shí)段未完全結(jié)晶，而在升華階段當(dāng)溫度再次升到其結(jié)晶溫度點(diǎn)時(shí)，由于隔板升華加熱先受熱部位為瓶底，瓶?jī)?nèi)底部結(jié)冰先行融化，未結(jié)晶部分則會(huì)大量二次結(jié)晶，最終產(chǎn)生裂瓶，往往裂瓶最容易發(fā)生在底部，所以，從根本原因上要解決裂瓶的問(wèn)題，前期預(yù)凍過(guò)程將溶液預(yù)凍徹底是基礎(chǔ)，如果預(yù)凍徹底的溶液均已凍結(jié)成冰，在需要結(jié)晶的溫度充分讓其結(jié)晶，不留有二次結(jié)晶的機(jī)會(huì)，裂瓶機(jī)率就會(huì)減少很多。通常灌裝量較少、溶液濃度較低的在預(yù)凍過(guò)程中可以很快的凍結(jié)，冷凍的時(shí)間也不需要過(guò)長(zhǎng)，藥液灌裝量大、濃度高的溶液相對(duì)就比較難以徹底冷凍結(jié)實(shí)，要將凍結(jié)難度大的溶液徹底凍結(jié)實(shí)就需要設(shè)置相應(yīng)的冷凍速率、降低預(yù)凍溫度或延長(zhǎng)預(yù)凍的時(shí)間[1-2]。

2、冷凍干燥過(guò)程裂瓶檢測(cè)和手段解決方法

2.1檢測(cè)和解決方法

摸索出產(chǎn)品的最佳凍干曲線是解決問(wèn)題的首要問(wèn)題，國(guó)內(nèi)注射劑冷凍干燥法雖然歷經(jīng)幾十年，但科學(xué)的工藝技術(shù)摸索方式并沒(méi)有得到特別大的突破，多數(shù)依舊停留在以凍干設(shè)備本身基礎(chǔ)上研究工藝曲線，很難摸索到物質(zhì)實(shí)際屬性，突破產(chǎn)品技術(shù)難題就比較局限。近年來(lái)國(guó)內(nèi)冷凍干燥領(lǐng)域開(kāi)始慢慢和國(guó)際接軌，一些凍干設(shè)備企業(yè)的儀器設(shè)備水平也有了很大的提升，但對(duì)于冷凍干燥參數(shù)科學(xué)檢測(cè)方法和國(guó)際現(xiàn)有先進(jìn)冷凍干燥檢測(cè)方法還有一定的差距，目前比較先進(jìn)和常用的如摸索凍干過(guò)程的凍干顯微鏡，檢測(cè)聚合物熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)的 DSC 差示掃描儀，檢測(cè)物質(zhì)粉末晶型的 X 射線衍射圖譜儀。結(jié)合由于物質(zhì)本身性質(zhì)以及工藝設(shè)計(jì)不合理導(dǎo)致的裂瓶原因，現(xiàn)與冷凍干燥主流數(shù)據(jù)和曲線摸索的方法進(jìn)行分析探討。

2.1.1 凍干顯微摸索： 

采用凍干顯微鏡來(lái)觀測(cè)其凍干過(guò)程，凍干顯微鏡是一種可以快速模擬整個(gè)凍干過(guò)程的先進(jìn)儀器[3-4]，近年來(lái)，科研工作者不斷對(duì)凍干顯微鏡的結(jié)構(gòu)和技術(shù)參數(shù)進(jìn)行改進(jìn)，使觀測(cè)到的凍干結(jié)構(gòu)和測(cè)定的塌陷溫度更加接近凍干機(jī)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程，并取得了許多顯著成果。原理與凍干機(jī)相類似，配備高倍電子顯微鏡與計(jì)算機(jī)連接，可以很快速、直觀的觀察到溶液從預(yù)凍、升華、干燥的每個(gè)階段的變化。設(shè)備設(shè)定好預(yù)凍、升華和干燥的溫度區(qū)間和時(shí)間，通過(guò)觀察凍干過(guò)程中結(jié)冰點(diǎn)、結(jié)晶點(diǎn)、結(jié)晶速率、完全結(jié)晶時(shí)段、崩塌溫度等溶液物理變化，可以找到并分析最佳結(jié)晶溫度、完全結(jié)晶時(shí)段和崩塌溫度，確定了物質(zhì)的結(jié)晶溫度和塌陷溫度，讓樣品在結(jié)晶完全結(jié)束后再適當(dāng)延長(zhǎng)一部分時(shí)間，繼續(xù)在該溫度段冷凍使物質(zhì)達(dá)到“養(yǎng)晶”過(guò)程，目的是使需要結(jié)晶物質(zhì)在這個(gè)階段完全結(jié)晶徹底。摸索出該物質(zhì)的參數(shù)后，再反復(fù)通過(guò)小試凍干設(shè)備參照凍干顯微鏡摸索出的參數(shù)進(jìn)行重現(xiàn)即可。通過(guò)凍干顯微不但可以摸索結(jié)晶時(shí)間優(yōu)化裂瓶問(wèn)題，還可以避免在崩塌溫度階段升華導(dǎo)致產(chǎn)品的塌陷，設(shè)定工藝時(shí)則可以避開(kāi)產(chǎn)品崩塌溫度，提前讓產(chǎn)品升華完畢。

2.1.2 DSC 差示掃描量熱法摸索[5]：

這是一種測(cè)量輸給物質(zhì)和參比物的功率差與溫度關(guān)系的一種技術(shù)，可以直觀的分析樣品吸熱和放熱的過(guò)程，可以準(zhǔn)確的測(cè)定研究物質(zhì)的結(jié)晶溫度、共晶溫度、玻璃化轉(zhuǎn)換溫度。溶液在從液體凍結(jié)到固體的過(guò)程當(dāng)中內(nèi)部存在形態(tài)的轉(zhuǎn)變，冷凍至形成玻璃態(tài)時(shí)，分子鏈不再運(yùn)動(dòng)，晶體則無(wú)法形成，所以需要溶液在共晶點(diǎn)溫度后，玻璃化轉(zhuǎn)換溫度前使其完全結(jié)晶徹底。摸索玻璃化轉(zhuǎn)換溫度和共晶溫度可以采用 DSC 差示掃描儀檢測(cè)，根據(jù) DSC 差示掃描量熱法分析摸索可以選擇在物質(zhì)接近玻璃態(tài)前延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間、降低冷凍溫度或使用退火工藝使其充分結(jié)晶。如某藥物溶液檢測(cè)到其玻璃化轉(zhuǎn)換溫度為-26℃，共晶點(diǎn)溫度為-23℃，則可以在溶液轉(zhuǎn)換成玻璃態(tài)前，共晶溫度后選擇一個(gè)溫度點(diǎn)充分的結(jié)晶和“養(yǎng)晶”，待充分結(jié)晶后再轉(zhuǎn)入升華階段后期裂瓶機(jī)率就會(huì)大幅降低。

2.1.3 凍干機(jī)小試：

即在小試凍干機(jī)上實(shí)驗(yàn)冷凍干燥過(guò)程，預(yù)凍階段觀測(cè)制品的溫度來(lái)監(jiān)測(cè)制品是否凍結(jié)實(shí)，當(dāng)制品溫度達(dá)到預(yù)設(shè)定的溫度并有規(guī)律的保持較長(zhǎng)時(shí)間，可認(rèn)為該溶液冷凍結(jié)實(shí)。如凍干機(jī)導(dǎo)熱油的溫度設(shè)定-45℃，降溫速率控制在 2℃/min，預(yù)凍程序啟動(dòng)后，觀察 1h 制品溫度為-40℃，2h制品溫度為－42℃，3h制品溫度為-44℃，5h制品溫度為 － 45℃，6h 制品溫度為-45℃，7h 制品溫度為-45℃，經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)規(guī)律一致，預(yù)凍溫度曲線穩(wěn)定在 5h 之后不再有波動(dòng)，可以認(rèn)為 6h 以上預(yù)凍溫度已經(jīng)結(jié)束，預(yù)凍時(shí)間則按照 6h 或增加一段養(yǎng)晶時(shí)間。但直接在凍干機(jī)上實(shí)驗(yàn)難以觀察到過(guò)程的共晶溫度和玻璃化轉(zhuǎn)換溫度，摸索難度較大，很難準(zhǔn)確的摸索到最佳的結(jié)晶溫度點(diǎn)，所需要花費(fèi)大量的時(shí)間開(kāi)展正交實(shí)驗(yàn)。以上方法可以結(jié)合運(yùn)用，摸索出最佳的預(yù)凍時(shí)間和預(yù)凍溫度參數(shù)，(還要特別注意真空度的應(yīng)用，真空度與升華速率成直接的關(guān)系) 使溶液在適合的預(yù)凍溫度內(nèi)充分、完全的結(jié)晶，減少或消除產(chǎn)品沒(méi)有完全結(jié)晶在升華時(shí)段，再次出現(xiàn)快速結(jié)晶的情況。

3、結(jié)  語(yǔ)

不同溶液的性質(zhì)、濃度不同對(duì)產(chǎn)品裂瓶所造成的裂瓶方式和嚴(yán)重程度各有不同，物質(zhì)本身性質(zhì)、工藝設(shè)計(jì)不合理導(dǎo)致產(chǎn)品裂瓶，通過(guò)凍干顯微鏡分析、DSC差示掃描熱量法監(jiān)測(cè)、凍干機(jī)實(shí)驗(yàn)摸索方式，摸索出每個(gè)產(chǎn)品最合理的凍干曲線是非常有必要的，可以避免和減少由于物質(zhì)本身性質(zhì)和工藝問(wèn)題導(dǎo)致產(chǎn)品裂瓶等質(zhì)量問(wèn)題，更需要避免該問(wèn)題使患者出現(xiàn)安全用藥風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)摸索產(chǎn)品具體冷凍干燥參數(shù)還可以優(yōu)化凍干工藝，減少不必要的凍干時(shí)間，節(jié)約大量生產(chǎn)能耗等成本。我們有幾個(gè)產(chǎn)品裂瓶情況，原因各不相同，通過(guò)上述方式針對(duì)各產(chǎn)品找出具體凍干參數(shù)和性質(zhì)，一些產(chǎn)品凍干過(guò)程裂瓶以及萎縮、變色等問(wèn)題均得到很好的解決，如注射用萘普生鈉、注射用甲磺酸左氧氟沙星、注射用長(zhǎng)春西汀等，亦有溶液濃度高、裝量大，使用低硼硅管制玻璃瓶產(chǎn)品，如注射用甲磺酸左氧氟沙星、注射用萘普生鈉，產(chǎn)品凍干過(guò)程當(dāng)中存在裂瓶、玻璃瓶掉底情況，通過(guò)上述方法研究最終找到其裂瓶原因，反復(fù)摸索出產(chǎn)品最適合的預(yù)凍、升華溫度和時(shí)間，使產(chǎn)品的晶體充分得到結(jié)晶，并減少不必要的多梯度升華時(shí)間。經(jīng)過(guò)多次反復(fù)試驗(yàn)，目前產(chǎn)品出箱后極少發(fā)現(xiàn)裂瓶現(xiàn)象。

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本文作者曾海軍，福建省閩東力捷迅藥業(yè)股份有限公司，來(lái)源于海峽藥學(xué)，僅供交流學(xué)習(xí)。