中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘要：根據(jù)兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)及科技文獻(xiàn)，對(duì)我國(guó)兒童口服用化學(xué)藥品的藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)進(jìn)行梳理和分析，為企業(yè)開發(fā)兒童口服用藥提供啟示和建議。整理歸納關(guān)注兒童口服用藥臨床需求和特殊性的政策法規(guī)，結(jié)合兒童用藥技術(shù)指導(dǎo)原則和相關(guān)科技文獻(xiàn)，總結(jié)提出兒童口服用藥開發(fā)的基本思路?？诜苿┚哂忻黠@的兒童給藥優(yōu)勢(shì)，企業(yè)開發(fā)兒童口服用藥可從臨床需求出發(fā)選擇研發(fā)品種。在處方研究階段，企業(yè)應(yīng)關(guān)注兒童用藥特殊性，重點(diǎn)考慮不同年齡段兒童群體的生理和病理特征，建議開發(fā)小規(guī)格口服制劑；重點(diǎn)關(guān)注輔料安全性的同時(shí)考慮其矯掩味作用對(duì)兒童用藥口感的影響；考量包裝和給藥裝置設(shè)計(jì)等以提高兒童患者可接受性。

根據(jù)2021年第7次全國(guó)人口普查公布數(shù)據(jù)，我國(guó)0～14歲人口為25338萬人，占總?cè)丝诒壤_(dá)17.95％[1]。兒童人口基數(shù)大，并且兒童健康事關(guān)家庭幸福和民族未來，國(guó)家尤為重視兒童的健康[2]。2012—2022年，我國(guó)通過“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)已投入5.74億元支持兒童藥品研發(fā)和臨床研究[2]。但目前兒科藥物仍廣泛存在“無藥可用，有藥難用，規(guī)格靠掰，劑量靠猜”的情形。

兒童用藥與成人有所不同，直接將成人藥給兒童使用可能會(huì)引發(fā)安全問題，兒童的生理和心理特征都與成人有很大差異。在生理上：兒童人群的身體處于快速生長(zhǎng)發(fā)育期，免疫系統(tǒng)尚未完善，容易患病的特點(diǎn)導(dǎo)致兒童用藥率比成人高[3]；兒童，特別是嬰幼兒的肝腎功能發(fā)育不完善，對(duì)藥物的代謝能力和藥品不良反應(yīng)的耐受能力較差[4]；兒童的味覺更為敏感且咽喉更小，若將常規(guī)的成人用片劑和膠囊劑等固體口服制劑直接給兒童服用，會(huì)發(fā)生藥物吞咽困難甚至窒息的風(fēng)險(xiǎn)，而將藥片掰碎、膠囊拆殼等簡(jiǎn)單處理后給兒童服用，不僅可能存在藥物穩(wěn)定性和生物利用度改變、劑量不準(zhǔn)確等問題，還可能破壞藥物本身包衣或膠囊殼的掩味作用，加劇不良口感對(duì)用藥依從性的影響。在心理上： 兒童自我控制能力較弱、容易情緒化，若藥物存在苦、澀、辣等不良味道、刺激性氣味或者不適顏色時(shí)，會(huì)對(duì)其服藥過程產(chǎn)生明顯的抗拒心理，甚至拒絕服藥，導(dǎo)致兒童服藥難度比成人高很多。因此，兒童用藥尤其是口服制劑，在藥物的安全性、有效性以及口感等方面存在許多值得關(guān)注的問題。為了保障兒童健康，開發(fā)符合兒童生理和心理特點(diǎn)的兒童口服制劑需求迫切。

本文根據(jù)我國(guó)已發(fā)布的兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)，探討我國(guó)鼓勵(lì)兒童用藥開發(fā)的具體措施，并依托相關(guān)指導(dǎo)原則及科技文獻(xiàn)，淺析制藥企業(yè)在開發(fā)兒童用口服化學(xué)藥品時(shí)的重點(diǎn)考慮因素以及開發(fā)思路。

1、 從政策法規(guī)看兒童用藥開發(fā)

為了保障兒童用藥安全，需要擴(kuò)大國(guó)家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，完善兒童用藥目錄，鼓勵(lì)兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)。近年來，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局配合國(guó)家政策法規(guī)出臺(tái)了一系列鼓勵(lì)兒童用藥申報(bào)及優(yōu)先審評(píng)審批的具體措施，以提高兒童用藥可及性。

1.1 臨床急需兒童用藥的優(yōu)先審評(píng)審批

2016年1月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（ＣＤＥ）發(fā)布《臨床急需兒童用藥申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批品種評(píng)定的基本原則》及“首批優(yōu)先審評(píng)品種”的公告[5]，提出對(duì)臨床急需的兒童適宜劑型藥品研發(fā)實(shí)施政策鼓勵(lì)，優(yōu)先審評(píng)審批具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的兒童用藥。2019年8月，新修訂的《藥品管理法》規(guī)定“國(guó)家采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批[6]”。隨后，《藥品注冊(cè)管理辦法》第68條進(jìn)一步擴(kuò)大了兒童用藥優(yōu)先審評(píng)審批范圍。

2016—2019年ＣＤＥ印發(fā)了4批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單[7－10]，共計(jì)130個(gè)品種，大部分為臨床急需的兒童適宜劑型和規(guī)格，為企業(yè)研發(fā)品種選擇提供了參考。其中口服制劑數(shù)量最多，共66種，占50.77％，包括片劑、口服溶液及口服混懸液等劑型。其次是注射劑，占32.3％。鼓勵(lì)申報(bào)清單中的口服制劑大多是成人用劑型和規(guī)格，市場(chǎng)上缺少適用于兒童的規(guī)格和劑型的品種。此外，ＷＨＯ兒童基本藥物目錄第8版[11]和目前國(guó)內(nèi)上市兒童藥品劑型都以注射劑、口服制劑為主，考慮到兒童的用藥特點(diǎn)，這些劑型在兒童給藥中具有一定的優(yōu)勢(shì)，推薦用于相應(yīng)兒童專用藥開發(fā)。

1.2　兒童用藥信息公開和溝通交流通道

兒童用藥的研發(fā)難度大，開發(fā)進(jìn)程長(zhǎng)。兒童用藥開發(fā)的第一階段是對(duì)相關(guān)信息的收集，包括藥物活性成分（ＡＰＩ）的處方前研究數(shù)據(jù)，成人處方的生物利用度和吸收、分布、代謝、消除及毒性（ＡＤＭＥ）數(shù)據(jù)、目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（ＱＴＰＰ）。ＣＤＥ作為藥品審評(píng)審批的職能單位，為助力企業(yè)開發(fā)兒童用藥、及時(shí)向企業(yè)傳遞兒童用藥相關(guān)信息，落地開展了一系列加強(qiáng)兒童用藥開發(fā)的溝通交流通道。

兒童用藥信息集中公開便于企業(yè)信息查詢。ＣＤＥ于2016年1月發(fā)布了臨床急需兒童用藥申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批品種評(píng)定的基本原則[12]，開通兒童用藥審評(píng)審批綠色通道。2021年5月開通兒童用藥專欄[13]，將兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)、指導(dǎo)原則等文件集中公開。同時(shí)，審評(píng)審批系統(tǒng)將兒童用藥項(xiàng)目設(shè)置特殊標(biāo)識(shí)，并安排專人督導(dǎo)進(jìn)度，確保按時(shí)限推進(jìn)。

加大與臨床機(jī)構(gòu)、研發(fā)企業(yè)等行業(yè)內(nèi)的溝通交流，ＣＤＥ建立對(duì)話交流和合作機(jī)制，提供技術(shù)支持和跟蹤指導(dǎo)。2022年6月，ＣＤＥ發(fā)布《兒童用藥溝通交流申請(qǐng)及管理工作程序（征求意見稿）》[14]，細(xì)化了兒童用藥申報(bào)企業(yè)與藥審中心項(xiàng)目管理人員直接溝通交流的機(jī)制和途徑。2023年4月，ＣＤＥ發(fā)布兒童專用創(chuàng)新藥的《藥審中心加快創(chuàng)新藥上市許可申請(qǐng)審評(píng)工作規(guī)范（試行）》，為兒童專用創(chuàng)新藥的加速上市提供了工作流程[15]，申請(qǐng)人在探索性臨床試驗(yàn)完成后，已具備開展確證性臨床試驗(yàn)條件，至批準(zhǔn)上市前可根據(jù)工作規(guī)范開展后續(xù)溝通交流及審評(píng)審批工作。

1.3　兒童用藥說明書信息完善

此外，由于兒科臨床研究開展不足，藥品說明書中兒童用藥相關(guān)信息不全，給兒童用藥帶來了一定風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)數(shù)據(jù)，在2022年的臨床試驗(yàn)中，含兒童受試者的臨床試驗(yàn)為164項(xiàng)，在受理號(hào)登記的新藥臨床試驗(yàn)中占比為8.3％，僅在兒童人群開展的新藥臨床試驗(yàn)共登記64項(xiàng)，在新藥臨床試驗(yàn)的占比為3.2％[16]。針對(duì)該問題，2016年發(fā)布的《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[17]闡述開展兒科人群藥物臨床試驗(yàn)的特殊關(guān)注，并系統(tǒng)分析了兒科臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的常見問題，指導(dǎo)企業(yè)開展兒科臨床試驗(yàn)；2017年發(fā)布的《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》[18]提出數(shù)據(jù)外推的一般要求，鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)在兒科人群用藥開發(fā)的早期階段就利用數(shù)據(jù)外推與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，并通過數(shù)據(jù)外推完善和豐富說明書中兒科人群用藥信息，以最大限度地利用已有數(shù)據(jù)，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)；2020年8月發(fā)布的《真實(shí)世界研究支持兒童藥物開發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則》[19]對(duì)現(xiàn)階段真實(shí)世界研究支持我國(guó)兒童藥物研發(fā)時(shí)的常見情形及關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行闡述，并介紹真實(shí)世界研究用于我國(guó)兒童藥物研發(fā)中的案例；2021年9月發(fā)布的《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[20]詳細(xì)闡述了目前常見的改良情形以及相應(yīng)的臨床研究設(shè)計(jì)考慮，并提出了需要關(guān)注的問題。為解決藥品說明書中兒童用藥信息缺失或表意不明確，2021年9月發(fā)布的《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關(guān)信息撰寫的技術(shù)指導(dǎo)原則》[21]對(duì)說明書中[警示語]、[適應(yīng)證]、[用法用量]、[不良反應(yīng)]、[禁忌]、[注意事項(xiàng)]、[兒童用藥]等項(xiàng)提出撰寫要點(diǎn)和相關(guān)要求，推動(dòng)企業(yè)有序地進(jìn)行藥品說明書中兒童用藥信息的起草和完善工作；2023年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《已上市藥品說明書增加兒童用藥信息工作程序（試行）》[22]，推動(dòng)已上市藥品說明書兒童用藥信息的完善。

2、 兒童口服化學(xué)藥品開發(fā)的考慮要點(diǎn)

根據(jù)ＩＣＨ《Ｑ8（Ｒ2）：藥品研發(fā)》，兒科用藥藥學(xué)開發(fā)考慮要點(diǎn)包括：原料藥、輔料、給藥途徑和劑型、給藥頻率、包裝系統(tǒng)、患者可接受性、說明書、質(zhì)量控制、新生兒等[23]。

2.1 劑型選擇

研發(fā)兒童專用藥和符合兒童用藥特點(diǎn)的劑型是保障兒童安全用藥的重要環(huán)節(jié)。部分成人用劑型和給藥裝置不能直接用于兒童，例如：兒童的呼吸道狹窄且脆弱、肺部動(dòng)力學(xué)特殊，兒童用吸入制劑需要根據(jù)兒童呼吸系統(tǒng)特點(diǎn)開發(fā)兒童專用的給藥裝置；透皮貼劑需要考慮不同年齡段的兒童皮膚狀況。ＷＨＯ兒童基本藥物目錄（第8版）[11]和目前國(guó)內(nèi)上市兒童藥品劑型都以口服制劑為主，口服制劑給藥順應(yīng)性好，可根據(jù)兒童特點(diǎn)分劑量，具有兒童給藥優(yōu)勢(shì)。在兒童用藥劑型開發(fā)中，可優(yōu)先考慮口服制劑，并結(jié)合2020年發(fā)布的《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱“藥學(xué)指導(dǎo)原則”）中的口服給藥劑型的選擇決策樹，參考附錄中不同年齡段兒童對(duì)于部分給藥途徑和劑型的可接受性調(diào)研結(jié)果選擇適宜的劑型[24]。

兒科中分劑量現(xiàn)象普遍，部分口服制劑中缺乏適宜小規(guī)格藥品[25]，最常分劑量的藥物種類為抗菌藥物、抗癲癇藥和降壓藥。兒科用藥二次拆分使用劑量準(zhǔn)確性易受影響，當(dāng)拆分規(guī)格小于原規(guī)格的1／4時(shí)，其拆分劑量的準(zhǔn)確性就會(huì)明顯下降[26]。同時(shí)，藥品拆分后藥品穩(wěn)定性與療效也受到影響，例如：阿司匹林腸溶片4～8歲兒童單次服藥劑量為1／2片，拆分后腸溶包衣被破壞，阿司匹林直接在胃內(nèi)分解對(duì)胃黏膜產(chǎn)生直接刺激和損害[27]。在選定口服給藥劑型后，為了兒童用藥分劑量的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性，企業(yè)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注小劑量規(guī)格，以達(dá)到藥學(xué)指導(dǎo)原則中劑量的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、同質(zhì)化要求。建議可生產(chǎn)為可分割片、微片、口服溶液劑等劑型，便于分劑量，適合按照患者年齡、體重或體表面積給藥。目前國(guó)外已有適用于兒童生理特征的微片劑型上市，微片即直徑小于4ｍｍ的微型片劑，具有易于吞咽等特點(diǎn)，是良好的兒童給藥劑型[28]。

以兒童專用丙戊酸類藥物緩控釋制劑的開發(fā)為例，丙戊酸鈉可用于治療兒童癲癇發(fā)作，但傳統(tǒng)的丙戊酸鈉片劑和糖漿劑存在劑量過大和給藥頻率高等問題。結(jié)合兒童用藥特點(diǎn)，湖南省湘中制藥有限公司采用凝膠骨架緩釋、包衣、異形壓片等多種技術(shù)制備小規(guī)格兒童專用丙戊酸鎂緩釋片[29]。該丙戊酸鎂緩釋片可在人體內(nèi)均勻緩慢釋放，降低兒科患者用藥頻率，提高給藥順應(yīng)性。而且該片劑可分割使用，不但可以用于成年人和大齡兒童常規(guī)治療和增減藥治療，而且可從中間刻度線分割后用于低齡兒童患者增減藥量治療，極大方便了不同體重的兒童給藥。

目前，國(guó)外有幾種創(chuàng)新掩味技術(shù)和應(yīng)用實(shí)例可提高口服制劑的適口性，值得我們參考。如美國(guó)特有劑型咀嚼軟糖，其生物利用度高且服用時(shí)無須飲水，適口性好[30]。此外，為了滿足需要口服液體給藥的兒童和老年患者的個(gè)體化需求，歐美國(guó)家建立了臨時(shí)調(diào)配制劑的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和管理體系。可使用口服溶媒進(jìn)行固體制劑的臨時(shí)調(diào)配，將已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市的口服固體制劑或原料藥溶解在適量的適宜溶劑中，形成均勻穩(wěn)定的溶液或混懸液[31]。口服溶媒將口服固體制劑液體化，甜味劑等掩味輔料的加入能夠提高兒童患者用藥依從性。多個(gè)國(guó)外公司已經(jīng)研制出了商品化的臨時(shí)調(diào)配用溶媒，這些溶媒通常為預(yù)混的溶液或干粉，配方固定，質(zhì)量穩(wěn)定，適用于多種藥物的調(diào)配[31]。

2.2　輔料選擇

選擇合適的輔料是兒童藥物開發(fā)中的關(guān)鍵要素之一，需要注重其功能性和安全性，依據(jù)最少種類和最低用量的原則選擇輔料。同時(shí)，應(yīng)充分考慮兒童的年齡、體重、發(fā)育程度、給藥頻率、計(jì)劃的療程、常用合并用藥等可能導(dǎo)致的輔料暴露量增加等問題[32]。不同年齡段的兒童生理特征差異大，輔料可能對(duì)正在發(fā)育的器官產(chǎn)生不同程度的影響，毒性反應(yīng)程度不同（如新生兒對(duì)苯甲醛的代謝能力低）而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)問題[33]。根據(jù)藥學(xué)指導(dǎo)原則（輔料安全性決策樹），苯甲酸和苯甲酸鹽、苯甲醇、硼酸（和硼酸鹽）、環(huán)糊精、乙醇、有機(jī)汞（如硫柳汞、苯汞硝酸／醋酸／硼酸鹽）、丙二醇和丙二醇酯、山梨醇／果糖、聚乙二醇以及聚山梨酯20／40／60／65／80都是具有一定安全性風(fēng)險(xiǎn)的輔料，在兒童制劑開發(fā)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注[34]，在處方開發(fā)時(shí)去除或減少兒童使用有潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)的輔料。同時(shí)，還應(yīng)參考指導(dǎo)原則中的“基于安全性評(píng)估選擇輔料”方法，結(jié)合兒科輔料的安全性和毒性（ＳＴＥＰ）數(shù)據(jù)庫[35]和歐盟委員會(huì)發(fā)布的《人用藥品標(biāo)簽和包裝傳單中的輔料指南》[36]對(duì)輔料在兒童中使用的安全性進(jìn)行評(píng)估[24]。

其中，矯掩味用輔料是兒童口服制劑中重要的組成部分。由于兒童對(duì)藥物的味道敏感，難以接受苦澀或難聞的味道，輔料的選擇對(duì)于改善兒童用藥的口感和接受度具有關(guān)鍵作用。兒科口服制劑常用的矯味劑主要有甜味劑、芳香劑、增稠劑以及味覺麻痹劑。矯味劑通過不同掩味機(jī)制改善藥物口感：甜味劑和芳香劑的掩味原理在于混淆大腦對(duì)味覺的感受[37]；增稠劑通過其黏稠緩和的性質(zhì)控制藥物擴(kuò)散，從而干擾味覺細(xì)胞的感知進(jìn)行矯味；味蕾麻痹劑則利用碳酸氫鹽與有機(jī)酸產(chǎn)生的二氧化碳來麻痹味蕾達(dá)到掩味。通過查詢美國(guó)ＦＤＡ的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫（ＩＩＤ），獲取藥物制劑中常用矯味劑的輔料安全性信息，截至2024年1月的最大每日暴露量（ＭＤＥ）總結(jié)詳見表1。

ＭＤＥ也稱最大每日攝入量，是基于使用輔料制劑的最大每日劑量計(jì)算出的每天可服用的輔料總量。ＩＩＤ數(shù)據(jù)庫收集了美國(guó)ＦＤＡ已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品中的輔料信息并每季度對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行更新，企業(yè)可基于該數(shù)據(jù)庫的輔料對(duì)應(yīng)劑型的ＭＤＥ信息斟酌輔料用量，相同劑型下，小于數(shù)據(jù)庫中ＭＤＥ的輔料使用量被美國(guó)ＦＤＡ認(rèn)為是安全的。雖然企業(yè)可參考最大每日攝入量進(jìn)行處方開發(fā)，但ＩＩＤ數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)多來自成人用藥物，而兒童制劑中輔料用量應(yīng)盡可能少，所以并不能直接理解為兒童制劑安全用量。此外，建議在兒童制劑尤其是需要長(zhǎng)期服用的藥物中，使用非致齲的矯味劑。

2.3　患者可接受性

兒童用藥開發(fā)的第3階段是從有效性、給藥便利性、患者安全性和可及性對(duì)選擇的劑型進(jìn)行驗(yàn)證。患者的可接受性可能對(duì)患者依從性產(chǎn)生顯著影響，從而對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響。在口服兒童制劑開發(fā)中，評(píng)估兒童制劑的患者可接受性是必不可少的一部分。評(píng)估范圍包括口感、外觀、給藥的復(fù)雜性、劑量、給藥頻率和療程、給藥裝置、初級(jí)和次級(jí)包裝系統(tǒng)、兒童實(shí)際給藥方式以及相關(guān)的疼痛或不適等藥學(xué)相關(guān)因素，以及特定年齡組的劑型適用性、標(biāo)簽信息的清晰度、準(zhǔn)確度、說明書等其他因素[24]。由于目前尚無國(guó)際統(tǒng)一的試驗(yàn)方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行患者可接受性研究，需要研發(fā)人員結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)等資料，探索和選擇評(píng)估的方法和標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.1　口感評(píng)價(jià)研究　

在口服制劑的患者可接受性評(píng)估中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注制劑的給藥形式和掩味效果。以口感研究為例，兒童對(duì)苦味敏感，給藥順應(yīng)性差，良好口感的設(shè)計(jì)在兒童藥品開發(fā)中尤為重要[39]。2022年11月發(fā)布《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱“口感指導(dǎo)原則”），建議關(guān)注以下三方面。①口感評(píng)價(jià)的目標(biāo)：根據(jù)口感指導(dǎo)原則，兒童藥品應(yīng)當(dāng)以中性口感為設(shè)計(jì)目的，不宜有對(duì)兒童有明顯誘惑力的類似“糖果”的口感。但對(duì)于需要長(zhǎng)期服用的藥物，為了提高用藥依從性，或許可以考慮中性偏好的口感。②口感研究的介入時(shí)間：企業(yè)應(yīng)當(dāng)在制劑研發(fā)的早期介入口感研究，在處方開發(fā)時(shí)期考慮適合的矯掩味技術(shù)，否則開發(fā)后期的口感研究若涉及原輔料、處方以及生產(chǎn)工藝調(diào)整會(huì)大大增加成本。③口感評(píng)價(jià)研究的開展：口服藥物口感評(píng)價(jià)包括易吞咽性和適口性2個(gè)核心評(píng)價(jià)維度[40]。片劑、膠囊和微片制劑的口感評(píng)價(jià)重點(diǎn)為易吞咽性，而對(duì)于口服液體制劑、口溶膜以及口崩片等制劑，易吞咽性可不作為評(píng)價(jià)內(nèi)容，口感評(píng)價(jià)的重點(diǎn)為適口性評(píng)價(jià)[39]。易吞咽性主要通過直接觀察法進(jìn)行兒童易吞咽性試驗(yàn)評(píng)價(jià)，口感評(píng)價(jià)研究主要集中在適口性[41]。目前，國(guó)內(nèi)外適口性評(píng)價(jià)方法主要分為以電子舌和溶出實(shí)驗(yàn)為主的體外味覺評(píng)價(jià)，以及以人群嘗味法、動(dòng)物偏好實(shí)驗(yàn)為主的體內(nèi)味覺評(píng)價(jià)[42]。在藥物領(lǐng)域開展人群嘗味法需要經(jīng)過嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)倫理審查，并且由于個(gè)體的味覺感知及偏好相差過大，受試者需要經(jīng)過篩選與訓(xùn)練，目前藥品領(lǐng)域沒有經(jīng)過篩選和訓(xùn)練的品評(píng)員，也缺少成熟的藥品開展口嘗試驗(yàn)程序，開展人群嘗味法的難度大。而電子舌能夠通過模擬生物味覺工作機(jī)制對(duì)復(fù)雜液體中多種物質(zhì)進(jìn)行有效測(cè)量和表征，易于操作、可重復(fù)性強(qiáng)并且可標(biāo)準(zhǔn)化。在藥品領(lǐng)域使用電子舌進(jìn)行口感體外評(píng)價(jià)可用于處方的初步篩選，能夠降低人群口嘗法的樣本量，提高口感評(píng)價(jià)效率，節(jié)約成本。目前已有部分品種通過電子舌實(shí)驗(yàn)獲取口感數(shù)據(jù)輔助處方和矯掩味開發(fā)[42－44]。但電子舌結(jié)論目前尚不能完全替代人體的感受，需要與人群嘗味法進(jìn)行關(guān)聯(lián)驗(yàn)證，且不同儀器間不同識(shí)別方法的檢測(cè)結(jié)果有差異。針對(duì)上述亟待解決的電子舌應(yīng)用難題，目前中國(guó)食品藥品檢定研究院化學(xué)藥品檢定所建立了口感研究實(shí)驗(yàn)室，探索使用電子舌測(cè)量藥物味覺值并建立其體內(nèi)外相關(guān)性，同時(shí)開展電子舌輔助矯掩味處方篩選、口感一致性評(píng)價(jià)以及上市產(chǎn)品口感改善等工作[43－44]。

企業(yè)在開展兒童用藥口感研究時(shí)，可根據(jù)制劑矯掩味策略，從電子舌等體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果出發(fā)，結(jié)合成人口感評(píng)價(jià)驗(yàn)證。并將動(dòng)物味覺實(shí)驗(yàn)等作為支持性依據(jù)或補(bǔ)充，最后可根據(jù)具體情況考慮開展以兒童為受試者的口感評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證良好口感設(shè)計(jì)的合理性。

2.3.2　人為因素研究　

藥學(xué)指導(dǎo)原則[24]在患者可接受性研究中，強(qiáng)調(diào)了對(duì)人為因素接受度相關(guān)評(píng)估的重要性。藥物的人為因素旨在通過考慮患者的生理、心理和行為特征，以及給藥過程等因素，改善療效、減少使用錯(cuò)誤及對(duì)患者造成創(chuàng)傷的可能[45]。對(duì)于兒童用藥，藥物研發(fā)應(yīng)考慮到服藥人是兒童，通常由兒童看護(hù)人幫助給藥，藥品包裝系統(tǒng)、量取裝置和給藥裝置等應(yīng)有防止兒童誤服的優(yōu)化設(shè)計(jì)，且能夠幫助兒童看護(hù)人簡(jiǎn)單方便地按照說明書要求正確給藥，確保藥品的安全使用和劑量準(zhǔn)確，減小用藥錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)[46]。例如：兒童液體制劑需配備有不同用量的量杯，兒童用藥外包裝應(yīng)設(shè)置童鎖，防止兒童誤服。此外，日本的兒童用藥外包裝通常采用色彩鮮明的卡通形象，能夠在服藥時(shí)一定程度上減輕兒童對(duì)服藥的恐懼心理，這也是針對(duì)兒童用藥的人為因素設(shè)計(jì)。

3、 總結(jié)

兒童生理特征和心理特征不同于成人，大部分成人用藥不能直接用于兒童，需要專門開發(fā)兒童用藥。然而，由于兒童用藥的研發(fā)難度大、投入成本高等問題，導(dǎo)致兒童用藥短缺問題長(zhǎng)期存在，并且“超說明書用藥”現(xiàn)象常見[47－48]。為了更好地保障兒童健康，國(guó)家相關(guān)部門關(guān)注兒童用藥臨床需求，發(fā)布了關(guān)于兒童用藥研發(fā)的具體政策，完善了審評(píng)審批制度并重點(diǎn)關(guān)注臨床急需用藥。關(guān)注到兒童用藥的特殊性，擴(kuò)大了兒童用藥的優(yōu)先審評(píng)審批范圍，提高企業(yè)的研發(fā)熱情，并發(fā)布了4批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單為企業(yè)選擇研發(fā)品種提供參考。

在對(duì)兒童用藥研發(fā)中，其藥學(xué)開發(fā)總體上與常規(guī)藥物開發(fā)的方法保持一致[49]，應(yīng)重點(diǎn)考慮兒童群體的生理和病理特征，合理選擇給藥途徑、劑型、輔料等，確保制劑產(chǎn)品的劑量準(zhǔn)確性、給藥便利性、患者可接受性等。具體可從以下幾個(gè)方面來重點(diǎn)突破：①對(duì)現(xiàn)有兒童適用的藥物品種，嘗試開發(fā)其口服溶液劑、微片、顆粒劑等適宜兒童服用的劑型[50]。②開發(fā)兒童用藥時(shí)根據(jù)安全性評(píng)估選擇輔料，同時(shí)重視輔料對(duì)兒童用藥口感的影響，對(duì)未上市的兒童專用藥，盡早開展矯掩味研究，改良藥物口感以符合兒童的給藥特點(diǎn)[51]。③重視患者可接受性，優(yōu)化對(duì)藥品包裝系統(tǒng)、量取裝置和給藥裝置設(shè)計(jì)，使患者能夠簡(jiǎn)單方便地按照說明書要求正確給藥[52]。

內(nèi)容來源：中國(guó)新藥雜志２０２４年第３３卷