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分析方法的開發(fā)、驗證、常規(guī)使用和持續(xù)監(jiān)測、持續(xù)改進與變更構(gòu)成了分析方法的全生命周期[1]。分析方法的開發(fā)與驗證處于研發(fā)階段，常規(guī)使用和持續(xù)監(jiān)測、改進與變更處于生產(chǎn)階段。研發(fā)階段方法出現(xiàn)問題，可以及時調(diào)整方向，重新開發(fā)和驗證，不影響申報，但是如果處于常規(guī)使用階段，也就是生產(chǎn)階段，則需要按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》進行相應的變更研究工作，按照對藥品的安全性、有效性或質(zhì)量可控抗性產(chǎn)生影響的可能性確定變更的技術(shù)分類，進行相應的年報中報告、省局備案或向國家局補充申請[2]。下面我們以一個色譜柱停產(chǎn)引發(fā)的案例進行全生命周期中變更的論述。

在進行某非甾體抗炎藥藥品項目研發(fā)時，其起始物料為手性化合物，根據(jù)ICH Q11，我們對起始物料選擇的合理性進行了論述并對其對映異構(gòu)體進行控制[3]。委托手性色譜柱廠家進行相關(guān)方法的開發(fā)，廠家提供了用直鏈淀粉-三-（5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯）鍵合硅膠為填充劑的色譜柱A，我們使用自身對照法進行雜質(zhì)控制，由于方法中對映異構(gòu)體雜質(zhì)與主峰分離度低，我們制訂系統(tǒng)適用性溶液“取本品與對映異構(gòu)體對照品各適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含本品2mg與對映異構(gòu)體2μg的溶液”，并訂入系統(tǒng)適用性要求“系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，主峰與對映異構(gòu)體的分離度應符合要求”。我們對相關(guān)方法進行了驗證，并轉(zhuǎn)移給廠區(qū)，進行了工藝驗證并完成了申報。

在即將進行注冊現(xiàn)場核查及GMP符合性現(xiàn)場檢查時，我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的色譜柱柱效降低，無法達到系統(tǒng)適用性要求。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第四十條規(guī)定，“藥品上市許可申請審評期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請人應當撤回原注冊申請，補充研究后重新申報”。因此不建議在審評期間進行變更。我們緊急從色譜柱廠家實驗室和其他公司協(xié)調(diào)到兩根相同型號色譜柱，完成了相關(guān)檢測工作，通過了現(xiàn)場核查。公司擬獲得上市申請批準通知書后，按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》進行相關(guān)的變更工作。

獲得批件后，啟動變更工作，委托色譜柱廠家進行相關(guān)開發(fā)，廠家提供了用直鏈淀粉三（3-氯- 5 -甲基苯基氨基甲酸酯）鍵合硅膠為填充劑的色譜柱B。我們對新方法進行了驗證，新方法中，主峰與對映異構(gòu)體色譜峰分離度良好，驗證數(shù)據(jù)及多批次檢測數(shù)據(jù)中分離度均達到3以上，因此新標準中未再訂入系統(tǒng)適用性要求“主峰與對映異構(gòu)體的分離度應符合要求”。我們使用面積歸一化法對雜質(zhì)進行了驗證，驗證完畢后，我們使用驗證過的方法對多批次樣品進行檢測，檢測結(jié)果與變更前方法檢測結(jié)果一致。

按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》，“提高起始原料、中間體的質(zhì)量標準”屬于微小變更，“變更起始原料、中間體的質(zhì)量標準（微小變更（2）除外），變更后起始原料、中間體的質(zhì)量控制水平不得降低”屬于中等變更，本次變更改變了色譜柱的填料，由“直鏈淀粉-三-（5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯）鍵合硅膠”變?yōu)?ldquo;直鏈淀粉三（3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯）鍵合硅膠”，不屬于中國藥典2020年版四部通則0512中允許調(diào)整的色譜參數(shù)及范圍，應該屬于中等變更，需要向省局進行備案[5]。在和省局進行備案溝通的過程中，省局對變更內(nèi)容提出了異議，原標準中含有系統(tǒng)適用性要求“系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，主峰與對映異構(gòu)體的分離度應符合要求”，現(xiàn)標準中刪除，有可能使質(zhì)量的可控性降低。原標準中使用自身對照法對雜質(zhì)進行了控制，但是現(xiàn)方法使用了面積歸一化法，由于儀器響應的線性限制，峰面積歸一化法一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查，有可能使雜質(zhì)的可控性降低。

我司經(jīng)過與省局溝通，為了避免方法變更導致的可控性降低的問題，我司重新使用色譜柱B，使用自身對照法重新對方法進行了驗證，并保留了系統(tǒng)適用性溶液及系統(tǒng)適用性要求。

縱觀整個研究及變更過程，持續(xù)時間較長，耗費精力較大，有幾個關(guān)鍵點需要我們注意和反思：

1、注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，對上市后的研究工作越有幫助。在方法開發(fā)階段，應該廣泛的收集合適的控制方法并進行方法間的比較，避免使用過于先進或受眾較少的產(chǎn)品，比如本文中的色譜柱，防止后續(xù)購買不到相關(guān)產(chǎn)品。

2、確定相關(guān)方法和耗材后，應該在實驗室儲備部分耗材，防止當前耗材不符合要求，購買可能來不及，尤其是有些產(chǎn)品需要從國外調(diào)貨。

3、當方法需要進行變更的時候，可以和省局老師提前就需要變更的內(nèi)容和要求進行溝通，防止微小變更、中等變更引申為重大變更，比如本例中刪除系統(tǒng)適用性要求有可能被認為是重大變更中的“放寬或刪除已批準的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程控制，可能導致原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化的”，影響審查時間。

當然，我們不能因為變更等程序的復雜性而諱疾忌醫(yī)，不去進行相關(guān)的研究工作，因為注冊階段的研究工作可能暴露的問題較少，隨著生產(chǎn)過程的深入，積累的數(shù)據(jù)也越充分，可能暴露更多的問題需要解決；還有我們鼓勵運用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設備、新科技成果，不斷改進和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。所以只有以嚴謹、開放的態(tài)度面對研發(fā)和生產(chǎn)中的問題，才能保證藥品生產(chǎn)的持續(xù)活力。

參考文獻

[1]ICH Q14 分析方法開發(fā).

[2]已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）.2021年2月.

[3]ICH Q11 原料藥開發(fā)和生產(chǎn)(化學實體和生物技術(shù)/生物實體藥物).

[4]藥品注冊管理辦法.

[5]中國藥典2020年版四部通則0512 液相色譜法.