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1、概述

化學(xué)藥品注射劑被廣泛應(yīng)用于臨床，通過靜脈或肌肉注射快速進(jìn)入體循環(huán)， 為安全風(fēng)險(xiǎn)較高的劑型，因此必須規(guī)范注射劑生產(chǎn)過程的無菌保障。無菌/滅菌 工藝驗(yàn)證是確保產(chǎn)品達(dá)到無菌要求的重要步驟。

注射劑的無菌/滅菌工藝包括：以濕熱為主的最終滅菌工藝 (Terminal  Sterilization  Process)和無菌生產(chǎn)工藝 (Aseptic  Process)。注射劑的濕熱滅菌工 藝包括過度殺滅法(即F?≥12min) 和殘存概率法(即Fo≥8min),  這兩種濕熱 滅菌工藝都可以在實(shí)際生產(chǎn)中使用。

本文參考國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究 及驗(yàn)證指導(dǎo)原則(試行)》(2020年第53號(hào))和《藥品GMP:無菌制劑》,  結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)對(duì)化學(xué)藥品注射劑濕熱滅菌工藝驗(yàn)證的驗(yàn)證前準(zhǔn)備及確認(rèn)工作、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、滅菌工藝驗(yàn)證過程等實(shí)施要點(diǎn)進(jìn)行闡述。

2、驗(yàn)證前準(zhǔn)備及確認(rèn)工作

當(dāng)要開展滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)，需要確定對(duì)象(即確定的產(chǎn)品、確定的滅菌工藝 參數(shù)、確定的生產(chǎn)線的滅菌柜)，成立驗(yàn)證小組，安排驗(yàn)證計(jì)劃，撰寫驗(yàn)證方案， 并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，并進(jìn)行驗(yàn)證前準(zhǔn)備及確認(rèn)工作，準(zhǔn)備及確認(rèn)工作的關(guān)注點(diǎn)可見下圖：

3、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

滅菌驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是確保注射劑在生產(chǎn)過程中達(dá)到無菌要求的重要環(huán)節(jié)。 在進(jìn)行滅菌驗(yàn)證時(shí)，需要綜合考慮多種因素，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則， 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以確保滅菌過程的安全性和有效性。

需要綜合考慮的因素有：1)選擇合適的滅菌方法；2)驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)是否合 理；3)在滅菌過程中，對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的監(jiān)控和管理是否到位；4)是否預(yù)估了潛在 風(fēng)險(xiǎn)(如驗(yàn)證結(jié)果不合格等)并準(zhǔn)備了相應(yīng)的管理措施。

總之，滅菌工藝驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一個(gè)系統(tǒng)的全面的過程，根據(jù)實(shí)際情況考 慮和分析，并進(jìn)行相應(yīng)的管理及措施，以確保最終的滅菌效果能夠滿足無菌保證 水平的要求。

4、滅菌工藝驗(yàn)證過程

滅菌工藝驗(yàn)證包括物理確認(rèn)和生物學(xué)確認(rèn)兩個(gè)部分。物理確認(rèn)主要通過空載熱分布試驗(yàn)、滿載熱分布試驗(yàn)、滿載熱穿透試驗(yàn)等方法來評(píng)估滅菌設(shè)備的性能和滅菌工藝的合理性；生物學(xué)確認(rèn)則通過微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)來確認(rèn)滅菌工藝的有效性。

在測(cè)試結(jié)束之后，收集并分析處理測(cè)試數(shù)據(jù)：

1）在物理確認(rèn)試驗(yàn)中，應(yīng)確認(rèn)關(guān)鍵和重要的運(yùn)行參數(shù)并有相應(yīng)的文件和記 錄。需要關(guān)注的主要參數(shù)可能包括：

● 保溫階段每個(gè)探頭所測(cè)得溫度的變化范圍

●保溫階段不同探頭之間測(cè)得的溫度差值

●保溫階段探頭測(cè)得的溫度與設(shè)定溫度之間的差值

●升溫階段探頭測(cè)得達(dá)到設(shè)定溫度的最短及最長(zhǎng)時(shí)間

● F0的最大值及最小值、滅菌結(jié)束時(shí)的最低F0值

●保溫階段腔室的最低和最高溫度

●熱穿透溫度探頭之間的最大溫差或F0的變化范圍

● 最長(zhǎng)平衡時(shí)間

●正常運(yùn)行的探頭數(shù)

2）在生物學(xué)確認(rèn)中，需要關(guān)注的主要內(nèi)容可能包括：

●生物指示劑的基本信息：菌種名稱，DT值，孢子量，有效期等

●滅菌后生物指示劑的培養(yǎng)結(jié)果

3）滅菌后產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果匯總。

5、滅菌工藝驗(yàn)證結(jié)束

在滅菌工藝驗(yàn)證結(jié)束后，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)過程和結(jié)果進(jìn)行分析，對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行匯 總，匯總并完善各種文件和記錄，撰寫驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告應(yīng)包括驗(yàn)證方案、試驗(yàn)過 程、結(jié)果分析和最終結(jié)論。