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從事合成工藝研發(fā)首先需要的三點意識:

 

1.平行反應(yīng)

這點適合在工藝研發(fā)初期使用。因為最初階段，主要是對反應(yīng)條件的優(yōu)化,其中包括試劑當(dāng)量，溫度，濃度，反應(yīng)時間等等變量，基于每次只改變一次變量的原則，所需反應(yīng)數(shù)將是龐大的，尤其是在所要考察的變量較多的情況下。此時平行反應(yīng)的概念就顯得尤為重要，它可以大大提高條件優(yōu)化的效率,使你在短時間內(nèi)得到最優(yōu)條件。

 

2.stress test 也就是破壞性試驗

這是在工藝初步完成優(yōu)化之后，對工藝適用范圍的一次檢驗。因為在實驗室和在工廠中每一個單位操作所需時間都是有差異的，所以在去工廠放大之前，要在實驗室中模擬工廠的放大條件。找到一個穩(wěn)定工藝的范圍而不是一個點。這樣才能安全的去工廠生產(chǎn)。

 

3.spiking experiment 也就是強(qiáng)化實驗

這是在上述兩項都完成之后，對工藝性能的驗證，例如spec設(shè)定是否合理，雜質(zhì)是否能夠除去等等。

 

在具備了這三點意識之后，就是微觀的具體工藝如何優(yōu)化的問題了。工藝研發(fā)的不同階段，決定了工藝研發(fā)的目標(biāo)不同。從研發(fā)早期到研發(fā)晚期，目標(biāo)依次為:

1. 提高反應(yīng)效率

2.提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量

3.減少成本

4.提高規(guī)?；a(chǎn)力

5.減少廢物排放

在工藝研發(fā)之前，一定要明白自己研發(fā)工藝的目標(biāo)，從而讓自己的所有和工藝研發(fā)相關(guān)的活動緊緊圍繞研發(fā)目標(biāo)而設(shè)計，提高自己的工作效率。而為了明晰自己的研發(fā)目標(biāo)，則需要對現(xiàn)有工藝有一個深刻的理解和判斷，這些理解和判斷由提問開始:

1.工藝開發(fā)的階段是什么？早期以交貨為主，晚期以工藝研發(fā)為主。

2.時間有多少？根據(jù)時間的長短，來安排工藝研發(fā)活動的優(yōu)先級。

3.現(xiàn)有工藝有哪些缺陷？路線是否合適？收率怎樣?是否涉及到毒性試劑或者毒性物質(zhì)？后處理是否方便？成本怎樣?等等。主要是找出工藝中主要存在的問題,根據(jù)優(yōu)先級,逐條列出來。

在理解了上面這些問題之后，自己就有了一個清晰明確的目標(biāo)，對原工藝也有了一個深刻的認(rèn)識，接下來就是根據(jù)具體問題來設(shè)計具體的實驗來解決這些問題。這里需要重點強(qiáng)調(diào)一下實驗設(shè)計的重要性。

 

很多人都強(qiáng)調(diào)高效的工作方式，但這種高效來自于做事的目的性。如果做事目的性強(qiáng)，每一個行動都能針對特定的問題，而沒有重復(fù)和返工，這就是高效。所以在實驗之前，一定要想清楚自己這個實驗是要驗證什么，從而在其中有針對性的設(shè)計操作來實現(xiàn)自己的假設(shè)。比如最近在做的一個反應(yīng)，生成之前,需要轉(zhuǎn)化率的spec，但平時在實驗室反應(yīng)都是100%轉(zhuǎn)化，那能不能設(shè)100%呢？當(dāng)然不能，所以自己這個實驗的目的就是驗證轉(zhuǎn)化率在什么范圍內(nèi)，自己的工藝過程能夠接受。反應(yīng)結(jié)束后，PSC發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化率100%，于是自己向反應(yīng)體系中加入一定量的原料，HPLC監(jiān)測顯示是4%，也就是現(xiàn)在轉(zhuǎn)化率是96%，然后按原工藝進(jìn)行后續(xù)操作，拿到終產(chǎn)品后,發(fā)現(xiàn)純度和之前一樣，并通過對中間過程的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，多于的原料在中間的后處理過程已經(jīng)被除掉，所以這個實驗可以定義為轉(zhuǎn)化率為96%時，該工藝可以接受。

 

在有了理性的實驗設(shè)計之后，就是對工藝的具體研發(fā)和優(yōu)化。這里涉及到更多的是經(jīng)驗部分，需要的是耐心的觀察和積累。多做，多看，多想，多積累。這部分因人而異，并且自己也只有兩年的工藝經(jīng)驗，就不在這里賣弄了。在日后過些時日，再把自己的經(jīng)驗與大家分享。

 

工藝研發(fā)過程中數(shù)據(jù)量是巨大的，如果不定期對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整理的話，就相當(dāng)于這些反應(yīng)都白做了。有些人覺得整理數(shù)據(jù)很麻煩，寧愿多做實驗。但麻煩歸麻煩，整理還是要需要的。只有對數(shù)據(jù)做了整理，才能從數(shù)據(jù)分析中看出目前工藝研發(fā)的效果怎樣, 問題在哪，后續(xù)還需要做哪些實驗來填補(bǔ)。而在眾多需要收集的數(shù)據(jù)中，有兩類數(shù)據(jù)尤其重要:

 

一、HPLC Assay

HPLC Assay是做工藝研發(fā)中非常重要的一個數(shù)據(jù)，可以說是必備工具之一。它可以很方便的從固體，液體中得到產(chǎn)品含量。而前提是要有對應(yīng)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(純度要求比較高，HPLC純度最好>98%，研發(fā)初期階段可以通過柱層析得到少量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì))。將其配置成一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液就可以用了(具體的計算方法請參考網(wǎng)絡(luò)上zhangfei的PPT)。通過HPLC Assay，可以方便的監(jiān)測反應(yīng)液，萃取液，水相，過濾母液，濕濾餅等中產(chǎn)品的含量，為后續(xù)研發(fā)可以提供如下指導(dǎo)：

1. 產(chǎn)品分布。監(jiān)測反應(yīng)液的Assay yield，萃取時每次萃取液的產(chǎn)品分布，水相的產(chǎn)品分布，過濾時母液的產(chǎn)品分布，反應(yīng)收率等等。通過這一整套數(shù)據(jù)分析，可以清晰的看到所用工藝的效果以及后續(xù)如何改進(jìn)。

2. 質(zhì)量守恒。通過檢測反應(yīng)液的Assay yield，然后對比分離收率，找出差值，然后分析樣品損失在哪個階段，核對數(shù)據(jù)是否吻合。如果不吻合，則提示產(chǎn)品有可能在某一個過程分解了。

 

二,qNMR

qNMR可以揭示出產(chǎn)品的實際含量。常規(guī)的HPLC分析只能監(jiān)測出帶有紫外吸收的雜質(zhì)，而對于那些沒有紫外吸收的雜質(zhì)，例如無機(jī)鹽,重金屬以及硅膠之類的物質(zhì)是監(jiān)測不出來的。而對于這些雜質(zhì)，卻可以通過定量核磁來分析。如果產(chǎn)品的HPLC純度和qNMR純度數(shù)據(jù)一致，說明產(chǎn)品質(zhì)量沒問題，而如果這兩個數(shù)據(jù)不一致的話，則預(yù)示著這個產(chǎn)品有問題。下面我舉三個例子來說明這個qNMR監(jiān)測的重要性：

1. 我曾經(jīng)遇到過一個問題，HPLC純度(210 nm)98%，而qNMR顯示只有85%。做了幾批都是如此。經(jīng)過深入研究分析發(fā)現(xiàn)，我得到的不是羧酸，而是它的鈉鹽。隨后將分子量按鈉鹽修訂后重新計算qNMR，得到的實際含量是98%，兩個數(shù)據(jù)吻合。

2. 另外一個例子也是HPLC純度98%，而qNMR只有90%。反復(fù)思考不知道是何原因。后來發(fā)現(xiàn)所得產(chǎn)品是HPF6鹽(反應(yīng)中用到了HATU)，通過做磷譜驗證了我們的推測。隨后經(jīng)過重新?lián)Q算，其qNMR也是98%。

3. 最后一個例子是產(chǎn)品HPLC純度很高，接近100%，隨后做重結(jié)晶時，卻總是無法重復(fù)早已開發(fā)好的結(jié)晶工藝。百思不得其解。后來把產(chǎn)品做qNMR，發(fā)現(xiàn)只有70%左右，重金屬監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有大量的Al殘留，正是殘留的Al導(dǎo)致了結(jié)晶不成功。

 

三,溶解度數(shù)據(jù)

化合物的溶解度是工藝研發(fā)中一個非常重要的數(shù)據(jù)。有了化合物的溶解度，我們可以設(shè)計化合物的萃取體系，打漿體系，結(jié)晶體系以及清洗工藝。所以溶解度的測定對于工藝開發(fā)者來說是一項非常重要的技能。通常溶解度的測定有兩種方法：平衡法和動態(tài)法。

 

平衡法：是將被測物在恒溫下攪拌，靜置后分析上層清液的組成作為該溫度下的溶解度。

動態(tài)法分兩種：一種是在一定量溶質(zhì)和一定量溶劑的條件下，逐漸改變體系的溫度使溶質(zhì)完全溶解；另一種是溶劑的量一定，在一定溫度下,逐漸增加溶劑里溶質(zhì)的含量至平衡。在實驗室條件下，我們推薦用平衡法來測，具體方法是：

稱取已達(dá)到過飽和溶液的上清液配成一定濃度的溶液，通過HPLC Assay的方法，得到所取溶液中所含溶質(zhì)的量，然后換算成其對應(yīng)的溶解度。

 

通常拿到一個項目時，不一定對每個中間體都做溶解度的測定，但對于關(guān)鍵中間體，對于那些被設(shè)定為quality control point的中間體，推薦去做較為全面的溶解度測定。因為通常對于這樣的點，我們要設(shè)計一定的純化方法來控制它的質(zhì)量，對應(yīng)的我們需要知道它在什么溶劑中溶解好，什么溶劑中溶解度差，進(jìn)而為我們設(shè)計更為合理的打漿或者結(jié)晶體系提供數(shù)據(jù)支持。

 

工藝研發(fā)中產(chǎn)品質(zhì)量是我們要達(dá)到的第一目標(biāo).如果產(chǎn)品質(zhì)量不合格，工藝其他方面做的再好，都是徒勞。說到產(chǎn)品質(zhì)量，就離不開雜質(zhì)研究。尤其是越到后期階段，雜質(zhì)研究就越深入。說到雜質(zhì),可以分為一下幾類:

1. 基因毒性雜質(zhì)(Genotoxic impurity)。有些物質(zhì)是已知的基因毒性雜質(zhì)，例如：甲磺酸酯類，鹵代烴類，磷化物類等等。有些物質(zhì)則要通過實驗進(jìn)行驗證。對于有基因毒性alert基團(tuán)(硝基，氨基，鹵代基團(tuán)，重氮等等)的化合物，可以先進(jìn)行in silico的評估，對于有潛在基因毒性的化合物，再進(jìn)行實驗驗證。如果實驗結(jié)果為陽性，則證明該化合物為基因毒性化合物，反之，則歸于常規(guī)雜質(zhì)。對于基因毒性雜質(zhì)，ICH要求對其進(jìn)行嚴(yán)格控制，具體的限定標(biāo)準(zhǔn)要根據(jù)dose量，試驗周期等來計算，通常要求ppm級。

2. 重金屬殘留物。工藝中我們經(jīng)常要用到含金屬的試劑，例如Pd催化劑，Cu催化劑，Al催化劑等等。尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反應(yīng)在現(xiàn)在工藝路線中經(jīng)常被用到，所以它們的殘留，也是工藝研發(fā)中經(jīng)常會遇到的問題。

3. 反應(yīng)副產(chǎn)物(side product)以及降解產(chǎn)物(degradation product)。這個就多講了，主要涉及到的是由副反應(yīng)以及產(chǎn)物不穩(wěn)定降解產(chǎn)生的物質(zhì)。

4. carryover impurity。這部分雜質(zhì)主要是由于原料沒有完全參與反應(yīng)，進(jìn)而被帶入產(chǎn)品中?；蛘呤乔皫撞降脑嫌捎跊]有被完全消耗，被帶入到下一步產(chǎn)物中，然后在相應(yīng)的反應(yīng)條件下，參與反應(yīng),進(jìn)而被帶入到下下不反應(yīng),或者一直如此下去，一直被帶到API中。

 

雜質(zhì)研究也有不同的研究階段:

1.對于早期階段，更多的關(guān)注點被放在了如何除去雜質(zhì)，而不對雜質(zhì)結(jié)構(gòu)做過多的解析。

2.而如果項目進(jìn)行到了晚期階段，則要求對雜質(zhì)做更深入研究：解析雜質(zhì)，研究對應(yīng)的除去方法，了解雜質(zhì)在工藝中的行為以及工藝可以承受的雜質(zhì)范圍。

 

對于雜質(zhì)研究的早期階段，很重要的一個思維就是模塊化。將每一步的整個工藝切換成若干個模塊，然后分別研究每個模塊的效果。這一模塊化思維對于研究雜質(zhì)尤其適用。下面舉例說明一下。一步反應(yīng)的工藝為：反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅，有機(jī)溶劑提取產(chǎn)品,濃縮結(jié)晶，過濾,烘干。我們可以把這個工藝分為這幾個模塊：反應(yīng)，提取，濃縮，結(jié)晶，烘干。于是我們會對每個模塊做樣分析，通過數(shù)據(jù)收集，對比分析，我們就可以看出每個模塊的雜質(zhì)情況，除去情況，純化情況，以及雜質(zhì)的走向。進(jìn)而根據(jù)這些數(shù)據(jù)開評估每個模塊的效果，然后做相應(yīng)的調(diào)整和優(yōu)化。

 

而對于雜質(zhì)研究的后期階段，只做以上這些就不夠了。首先我們要對主要的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析，這就要求我們對反應(yīng)機(jī)理有比較深刻的認(rèn)識和理解，推測可能的副反應(yīng)和副產(chǎn)物，能夠分離的，分離出來做圖譜解析，不能夠分離的可以做MS驗證。這是整個階段中最難的一部分。有了上面的知識，我們就可以根據(jù)它的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，設(shè)計相應(yīng)的應(yīng)對策略，跟蹤它在工藝中的行為。同時做相應(yīng)的spiking實驗來檢測工藝對于它的承受范圍。因為雜質(zhì)在產(chǎn)品中的含量很少，對于它的分離難度會很大。我們有幾個途徑來實現(xiàn)它：

1.如果根據(jù)該反應(yīng)機(jī)理，我們推測出了它的結(jié)構(gòu)，我們可以通過其他合成途徑來合成它。

2.如果我們無法推測它的結(jié)構(gòu)，只能通過把它分離出來，做圖譜解析來確定結(jié)構(gòu)，我們就需要找到辦法富集它：要么通過強(qiáng)化反應(yīng)條件，增加它的含量，要么通過收集母液富集它。