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內容提要：隨著醫(yī)美產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品種類日漸豐富。其包裝材料的質量控制及包裝系統(tǒng)的驗證是保障該類產(chǎn)品安全有效性的一個重要環(huán)節(jié)，因此與包裝相容性有關的問題也逐漸引起業(yè)內的關注。文章從醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械常見包裝類型、包裝要求的具體內容及包裝驗證的注意事項等方面進行闡述，以期為保障該類產(chǎn)品全生命周期的安全有效提供支持。

關 鍵 詞：醫(yī)美注射類醫(yī)療器械 包裝相容性 包裝密封性 包裝穩(wěn)定性 預灌封注射器

 

醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械在申報數(shù)量上呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，并且隨著對自身年輕化狀態(tài)要求的不斷提升，抗衰需求不再局限于面部，除了面部注射填充劑外，還出現(xiàn)了一些適用于改善頸部老化的醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械。已獲批準常見的面部或頸部醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械包括注射用交聯(lián)透明質酸鈉凝膠、注射用透明質酸鈉復合溶液、注射用膠原溶液、注射用聚左旋乳酸填充劑、注射用聚己內酯填充劑等。根據(jù)是否加入利多卡因以緩解注射時局部的疼痛感，產(chǎn)品名稱通常會有相應的調整[1]。

 

相對于常見的固體類醫(yī)療器械，醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品與包裝材料的相互影響更為深遠，對其包裝系統(tǒng)的要求也較固體類醫(yī)療器械的包裝要求更為嚴苛[2]。醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械的包裝系統(tǒng)應該為上述凝膠、溶液等醫(yī)美注射產(chǎn)品提供有效的保護作用，在器械有效期內保證其避免因光照、凍融、劑量損失、吸收水蒸氣、接觸氧氣等活性氣體以及微生物污染而造成的醫(yī)美注射產(chǎn)品質量下降[3]。本文對常見的醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械包裝形式、包裝要求和常見問題進行梳理，以期為該類產(chǎn)品全生命周期的安全保駕護航。

 

1.醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械常見包裝類型

 

醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械的包裝系統(tǒng)與產(chǎn)品的形式密切相關。包裝系統(tǒng)通常由兩部分組成。第一部分是無菌屏障系統(tǒng)初包裝，常見包裝形式包括預灌封注射器組合件以及注射劑瓶組合件，起無菌屏障作用。其中，預灌封注射器組合件主要包括預灌封注射器和膠塞組合容器（例如中硼硅玻璃針管、橡膠塞和橡膠護帽），注射劑瓶組合件主要包括西林瓶、橡膠塞和鋁塑組合蓋（例如中硼硅玻璃管制注射劑瓶、冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞和鋁塑組合蓋）。由于中硼硅材質具有相對優(yōu)良的耐熱性、化學穩(wěn)定性及生物相容性，大多數(shù)已上市醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械選擇中硼硅材質的預灌封注射器或玻璃管制注射劑瓶作為與注射劑直接接觸的初包裝材質；也有選擇環(huán)烯烴共聚物注射器等作為初包裝材質的。第二部分為非無菌的中包裝及外包裝，中包裝通常采用注射器吸塑盒和小盒等，注射器吸塑盒包裝起到固定保護注射器初包裝的作用，配以小盒作為中包裝；外包裝通常為瓦楞紙箱，運輸過程中起到緩沖保護中包裝的作用。

 

預灌封注射器組合件初包裝形式通常為在萬級背景下的局部百級，通過全自動預灌封灌注系統(tǒng)進行料液灌裝、自動加塞，將膠塞與玻璃針管形成無菌屏障系統(tǒng)。灌裝后的注射器進行高溫蒸汽滅菌處理，初級包裝使內容物在規(guī)定的有效期內保持無菌狀態(tài)。注射劑瓶組合件初包裝形式通常為在產(chǎn)品完成冷凍干燥后即將冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞加壓安裝在中硼硅玻璃管制注射劑瓶的瓶口處，從而實現(xiàn)對產(chǎn)品的初始密封保護及后續(xù)滅菌后的無菌防護。同時膠塞的自密封性能可以保證穿刺后瓶內環(huán)境仍然保持密封，以保證臨床使用時穿刺膠塞向內注射無菌注射用水或生理鹽水復溶后，最終產(chǎn)品在使用前仍然保持無菌狀態(tài)。鋁塑組合蓋在膠塞上方進行軋蓋，可以實現(xiàn)對產(chǎn)品的二次密封及對膠塞的進一步固定，防止其脫落造成的無菌屏障失效。

 

2.醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械包裝要求

 

2.1 器械包裝描述

 

在醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品的包裝描述中，對包裝材料的選擇應至少考慮以下幾個方面的性能：微生物屏障、生物相容性和毒理學特性、物理和化學特性、與成型和密封過程的適應性、與預期滅菌過程的適應性、與運輸方式的適應性、與預期設計有效期的適應性以及與產(chǎn)品的相容性。

 

目前已上市的醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械常選用有藥品包裝材料證明的初包裝系統(tǒng)，例如有藥品包裝材料證明的預灌封注射器、預灌封注射器用橡膠活塞、預灌封注射器組合件以及中硼硅玻璃管制注射劑瓶等。

 

通常在器械包裝描述中提供包裝材料的質量控制標準及安全性證明資料，可以包括包裝材料供應商提供的包裝材料的質量控制標準及安全性證明資料，例如供應商資質證明材料，符合藥包材要求的證明資料如藥包材登記號及狀態(tài)（與制劑共同審評審批結果）、符合質量標準的物理化學性能相關檢測報告、相關生物學評價資料以及相應的生產(chǎn)潔凈間質量控制文件，還需提供生產(chǎn)企業(yè)對包裝材料的質控要求，如進貨檢驗記錄、包裝材料的滅菌工藝確認（包括滅菌方式選擇及滅菌驗證報告）、相關的驗收項目和質量控制標準等。

 

除上述要求之外，生產(chǎn)企業(yè)還應對初包裝材料與申報的醫(yī)美用注射產(chǎn)品進行相容性研究。相容性研究可以參考藥品審評中心起草的《化學藥品注射劑與塑料包裝的相容性研究技術指導原則（試行）》等相關指導原則選擇合適項目進行驗證[4-6]。

 

2.2 包裝相容性研究

 

2.2.1 提取研究

 

醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品的初包裝材料可能會由于材料本身或者加工工藝引入的殘留單體、添加劑等物質遷移至注射用填充劑中，需要通過浸提試驗獲取初包裝材料的可提取物譜來確定可瀝濾物的風險。

 

在提取研究中需合理選擇浸提溶劑及浸提條件。浸提溶劑的選擇可以從pH值、極性和非極性以及增溶劑的組分進行考慮，通常分別選擇用酸性、堿性和中等極性浸提溶劑，對初包裝材料進行加嚴浸提，并對可浸提物進行表征研究。提取溶液的用量應保證組件系統(tǒng)表面積與溶液體積比在合適范圍內。

 

研究數(shù)據(jù)需明確選擇代表性樣品的依據(jù)，如存在多種規(guī)格的注射劑，建議根據(jù)供應商提供圖紙信息計算各規(guī)格的比表面積，選擇比表面積最大的容器作為代表樣品，并說明其向上覆蓋容器的倍數(shù)及其合理性。

 

對所有檢測到濃度高于分析評價閾值水平的有機化合物均需通過數(shù)據(jù)庫檢索或者人工解譜的方式進行鑒定，并由對照品溶液進行半定量以評估其安全性。對于元素雜質均應按照相應的定量標準進行定量研究，參考推薦的允許每日最大暴露量對需要關注的元素進行評價。

 

由于醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品的初包裝常含有膠塞等彈性體材料，在其硫化等工藝中常引入一些毒性較強的特殊化合物如多環(huán)芳香烴和亞硝胺類等。對這類物質的可接受限度不同于其他物質，需注意在提取研究時應制定更低的可接受限度。

 

對于玻璃材質的初包裝，由于存儲過程中玻璃內表面會被緩慢侵蝕導致玻璃中的硅、鋁和硼等元素的含量漸增，當發(fā)生較嚴重的脫片時，硅、鋁和硼元素含量會出現(xiàn)驟增現(xiàn)象，可以通過模擬陽性對照試驗通過上述元素含量測試并結合掃描電子顯微鏡形貌觀察來進行初包裝玻璃內表面是否在長期存儲過程發(fā)生脫片的判斷[7,8]。

 

上述提取研究中檢出的具有風險的物質需要應用安全閾值進行毒理學風險評估，當風險物質的安全閾值均>1.0時，才能判斷其毒理學風險可以接受。

 

在進行浸提物研究時，需要注意提取物研究方法的可靠性。

 

2.2.2 浸出研究

 

根據(jù)提取研究結果，如需要進一步開展浸出試驗，可參照相關包材相容性研究指南的思路開展研究，合理設計試驗，基于可提取物信息分析預測潛在目標浸出物，重點關注提取研究檢出量較大的、檢測靈敏度低的或毒性高的物質，應證明在實際生產(chǎn)接觸方式和條件下浸出物不會帶來安全性風險或對產(chǎn)品質量產(chǎn)生不良影響。

 

通過加速和/ 或長期穩(wěn)定性試驗（注意醫(yī)美用注射產(chǎn)品應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物的檢測指標，獲得醫(yī)美用注射產(chǎn)品中含有的浸出物信息。考察時間點可以根據(jù)長期穩(wěn)定性試驗進行設置，至少應包括起點和終點，中間點可適當調整。通常以長期穩(wěn)定性試驗觀察結果為準。

 

該部分評價內容可以結合生物學評價中對醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品的化學表征，對老化后的液體產(chǎn)品開展浸出研究，采用驗證后的方法對不同時間點的穩(wěn)定性樣品中的元素和有機物進行測試。一般選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的產(chǎn)品，應根據(jù)提取研究試驗中獲得的可提取物信息設定潛在的目標浸出物，以及在放置過程中與液體接觸部件材料成分中的降解物質或其他新生成物質，從而獲得初包裝材料在醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品中出現(xiàn)的浸出物信息。考察時間點根據(jù)長期穩(wěn)定性試驗進行設置，至少應包括起點和終點，中間點可適當調整。提供與液體接觸部件材料在上述考察時間點的浸出試驗結果分析與安全性評價文件。應對高于分析評價閾值水平的化合物和高于限值的元素進行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。

 

2.2.3 吸附研究

 

若為高分子材料初包裝，例如烯烴共聚物注射器等初包裝，建議進一步進行吸附試驗以明確包裝系統(tǒng)是否對醫(yī)美用注射產(chǎn)品中的活性成分或輔料發(fā)生吸附從而導致產(chǎn)品質量改變。這部分研究可以結合產(chǎn)品穩(wěn)定性研究中相應成分含量指標一并進行評估[9]。

 

2.3 包裝密封性研究

 

包裝密封性是指包裝系統(tǒng)防止內容物損失、微生物侵入以及氣體或其他物質進入，保證產(chǎn)品持續(xù)符合安全與質量要求的能力。對于醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品，需確認包裝材料經(jīng)過成型和密封過程后的包裝密封性，包裝密封性研究通常包括注射器等初包裝無菌屏障驗證、泡罩等次級包裝完好性驗證和模擬運輸?shù)陌b測試等研究。

 

初包裝的密封性能可以提供供應商對初包裝進行的證明其可以對抗壓力泄漏和微生物入侵的驗證資料。除此之外，生產(chǎn)商還應對滅菌后的包裝系統(tǒng)在有效期內可維持密封性能的無菌屏障進行驗證。具有不同型號規(guī)格的初包裝，需要明確初包裝尺寸（如注射器管徑等）、裝量高度等因素是否影響驗證結果，若有影響建議分別進行驗證。驗證方法建議包括微生物方法和物理方法。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。

 

模擬運輸包裝測試是為了驗證包裝防護系統(tǒng)在運輸過程中可以提供必要的保護，在選擇樣品時建議選擇裝載重量最大規(guī)格的產(chǎn)品進行運輸測試。為考量產(chǎn)品儲存效期對運輸?shù)挠绊懀ㄗh選擇到達老化終點的樣品進行運輸測試試驗。此外，對于醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品，模擬運輸包裝測試還需考慮低溫或凍融情況的影響[10]。

 

2.4 包裝穩(wěn)定性研究

 

包裝穩(wěn)定性是醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品穩(wěn)定性的重要組成部分。初包裝供應商對包材的驗證資料應關注材料老化導致的對微生物屏障性能、連接強度以及密封性能的影響。除此之外，生產(chǎn)商在進行醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究時需注意測試項目應包括產(chǎn)品自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面，需要驗證包裝系統(tǒng)對微生物的屏障性能即無菌狀態(tài)要求的保持、驗證包裝在全生命周期無非預期物質生成，玻璃材質的初包裝還應對在有效期末不發(fā)生脫片等性能進行驗證[11]。

 

3.審評思考

 

目前已上市醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品通常為液體狀態(tài)，由于液體醫(yī)療器械的初包裝歸屬于高風險類別，對于其包裝相容性等要求的評估建議按照藥品包裝材料進行規(guī)范，需要引起行業(yè)的高度重視。

 

在技術審評時通常要求提交初包裝的藥包材登記數(shù)據(jù)等證明資料，若無相關證據(jù)，會建議按照藥包材相關要求對本產(chǎn)品包裝材料進行評價。在提供藥包材登記數(shù)據(jù)、包材相容性研究等資料時最容易忽略的是膠塞、推注桿，需要注意是否涵蓋了膠塞、推注桿等組件的相關信息和評價。例如膠塞作為初包裝的關鍵組件，清洗或滅菌過程可能引起膠塞的物理性能發(fā)生諸如老化及彈性降低的，從而影響其作為醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械包裝材料的密封性，有的甚至由于引起雜質析出或者掉屑等對醫(yī)美用注射產(chǎn)品質量和穩(wěn)定性產(chǎn)生不利的影響。所以在醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械包裝中使用的膠塞原則上不建議進行重復清洗和滅菌。除非有充分的評估、研究和足夠的數(shù)據(jù)證明多次清洗和滅菌后的膠塞不會對產(chǎn)品質量造成不利影響。有的產(chǎn)品在申報資料中顯示有不同的包裝材質，若為不同供應商和（或）不同材質的包裝，需要分別進行驗證。對于擬采用玻璃材質初包裝的生產(chǎn)企業(yè)，建議盡量選擇在藥品、疫苗領域有多年安全應用史的中硼硅玻璃等初包裝材料。若初包裝材料為塑料材料，應明確其主要添加劑，尤其關注容易遷移的物質如抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑、著色劑等。在進行包材相容性評價時，需要注意研究代表性樣品選擇的依據(jù)，首選比表面積最大的初包裝容器。

 

包裝驗證報告要注意典型性樣品選擇的依據(jù)。以內包裝為預灌封注射器為例，在樣品選擇上看，由于包裝密封性考察的是預灌封注射器與膠塞之間的配合性，因此注射器管徑不同的規(guī)格需要分別進行驗證。例如1mL和2mL的注射器管徑不同，需要分別進行驗證。包裝驗證報告還需要注意驗證的樣品量是否滿足統(tǒng)計學意義。

 

在技術審評時需要關注模擬運輸試驗與無菌屏障系統(tǒng)穩(wěn)定性驗證相結合，常見的有選擇到達老化終點的樣品進行運輸測試試驗，也有將最小運輸單元按照相關標準進行模擬運輸之后，再進行穩(wěn)定性驗證。所進行的驗證應能證明按照包裝技術規(guī)范進行包裝的醫(yī)美注射器械產(chǎn)品不會因運輸過程受到損壞。

 

綜合來看，包裝穩(wěn)定性是在全生命周期的包裝密封性及相容性。上述各種包裝性能相關的驗證既存在分別驗證研究，也有合并研究，例如醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品與包裝材料/ 容器的相互作用有些在穩(wěn)定性研究中才會體現(xiàn)，這也是醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品包裝穩(wěn)定性研究的必要性。在產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)及技術審評時，既要關注產(chǎn)品對包裝的影響，又要關注包裝對產(chǎn)品的影響。產(chǎn)品對包裝的影響通常表現(xiàn)為影響注射器和活塞的質量，如玻璃脫屑或脫片，活塞色澤發(fā)生改變以及活塞推擠力顯著改變。包裝對產(chǎn)品的影響在于包裝中的金屬離子、添加劑等遷移到產(chǎn)品中，可能會影響產(chǎn)品中鹽酸利多卡因等成分的降解，導致產(chǎn)品中某些組分的含量發(fā)生顯著變化，或者導致產(chǎn)品出現(xiàn)色澤變化、透明度改變等性狀變化甚至產(chǎn)品pH值變化。

 

此外，目前已上市醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械產(chǎn)品配套的無菌注射針多為獨立包裝，需要關注在申報產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應注意不對注射針的獨立包裝造成任何破壞，并通過物料領用等控制措施，保證產(chǎn)品配備的注射針剩余有效期能夠覆蓋終產(chǎn)品的貨架有效期。如初包裝內注射器外表面或者注射針護套外表面為非無菌狀態(tài)，應在說明書中明確無菌屏障，并說明注射時無菌操作的注意事項。

 

4.小結

 

醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械包裝材料的質量控制是該類產(chǎn)品質量控制的一個重要環(huán)節(jié)，也越來越引起器械研發(fā)生產(chǎn)和監(jiān)管部門的高度重視。希望本文能為進一步提高醫(yī)美用注射類醫(yī)療器械全生命周期的安全性和有效性帶來一點思考，并對其注冊和申報提供一定的幫助。