中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

曾有人說(shuō)，做制劑的廚藝都很不錯(cuò)，因?yàn)橹扑幣c做菜之間有些相通之處：主藥如同主菜，輔料就像配菜和佐料，工藝類似烹飪方式，再控制好火候和時(shí)間等工藝參數(shù)，一道美味佳肴就完成出鍋了！然而，正如某些食材放在一起烹飪會(huì)破壞其營(yíng)養(yǎng)價(jià)值或產(chǎn)生不良反應(yīng)一樣，主藥和輔料的不恰當(dāng)搭配也會(huì)出現(xiàn)類似情況。在藥品的設(shè)計(jì)與開發(fā)過(guò)程中，輔料的作用至關(guān)重要，它是提高藥品安全性、穩(wěn)定性和有效性的重要組成成分。藥物制劑的處方設(shè)計(jì)過(guò)程實(shí)質(zhì)上就是根據(jù)藥物特性與制劑要求來(lái)篩選與應(yīng)用藥物輔料的過(guò)程。為了避免因放錯(cuò)配料而毀掉整道菜，輔料的篩選對(duì)于制劑來(lái)說(shuō)就顯得尤為重要，而原輔料相容性實(shí)驗(yàn)就是其中不可或缺的一環(huán)。

一、原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的意義

輔料通常被認(rèn)為是非活性且無(wú)害的，但其本質(zhì)上仍是有機(jī)物或與無(wú)機(jī)物的混合物，因此其自身的理化性質(zhì)及質(zhì)量，如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等會(huì)在一定程度上有與藥物分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的可能，進(jìn)而會(huì)對(duì)藥物性質(zhì)產(chǎn)生不利影響。而原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的作用及目的就是通過(guò)相關(guān)手段在較短的時(shí)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)原輔料之間可能存在的相互作用及趨勢(shì)，以此來(lái)改進(jìn)處方工藝，從而降低制劑的不穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)，縮短開發(fā)周期。

二、實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)

新藥及仿制藥因開發(fā)前提不同，故設(shè)計(jì)理念有所差異。對(duì)于新藥來(lái)說(shuō)，原輔料相容性試驗(yàn)是基于化合物的結(jié)構(gòu)特征、活性基團(tuán)并結(jié)合其劑型特點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)，進(jìn)而在較大范圍內(nèi)進(jìn)行輔料的篩選；而對(duì)于仿制藥，參比制劑的處方組成已固定，研發(fā)者僅需根據(jù)實(shí)際情況來(lái)決定是否對(duì)目標(biāo)處方進(jìn)行微調(diào)，通過(guò)該實(shí)驗(yàn)達(dá)到快速考察輔料種類、型號(hào)及其質(zhì)量的目的。因此，無(wú)論對(duì)于仿制藥亦或是創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，該實(shí)驗(yàn)都應(yīng)盡量在前期開展，一方面能在較短時(shí)間內(nèi)挑選出與劑型相匹配、質(zhì)量符合要求的輔料，避免出現(xiàn)處方工藝基本確定時(shí)才察覺某些輔料會(huì)對(duì)藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的情況，另一方面，前期分析該實(shí)驗(yàn)所反饋的相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)后續(xù)實(shí)驗(yàn)的生產(chǎn)工藝、物料儲(chǔ)存及產(chǎn)品包裝等也有一定的指導(dǎo)意義。

截止目前，原輔料相容性并無(wú)統(tǒng)一的規(guī)定和指南。以仿制藥為例，國(guó)內(nèi)相關(guān)實(shí)驗(yàn)的開展一般會(huì)參考《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》，如圖1：

圖1

至于影響因素實(shí)驗(yàn)可參考圖2《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中所訴：

圖2

然而在實(shí)際工作中各種情況的層出不窮使該指導(dǎo)原則無(wú)法面面俱到。例如：

1.在仿制藥開發(fā)中，參比制劑的輔料種類基本都能查到，但對(duì)于處方中各輔料的具體用量在通常情況下都無(wú)法直接獲取，因此上述原則中所提到的用量較大或較小都沒(méi)有一個(gè)特別準(zhǔn)確的衡量標(biāo)準(zhǔn)。另如膠囊劑中所使用的膠囊殼，其是否應(yīng)歸為輔料？其用量應(yīng)算作大或??？又該以何種比例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)？再進(jìn)一步，原輔料的混合比例也不僅只是1：5或20：1，研究者完全可以在保證原料與輔料充分接觸的前提下，根據(jù)實(shí)際情況來(lái)設(shè)置合適比例，該比例往往會(huì)比真實(shí)處方高出數(shù)倍，這樣做是為了若原輔料之間存在配伍禁忌，增大它們之間的接觸程度能加快問(wèn)題的暴露，從而盡早發(fā)覺。

2.對(duì)于影響因素實(shí)驗(yàn)，除高溫、高濕條件外，研究者亦可選擇在高溫高濕條件下進(jìn)行，苛刻的條件會(huì)使反應(yīng)更加劇烈、趨勢(shì)更加明顯。另外，除了液體制劑不需要做高濕研究外，若是已知或通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明某些藥物對(duì)光不敏感亦無(wú)需再進(jìn)行光照實(shí)驗(yàn)。當(dāng)某些吸濕性較強(qiáng)物料在高濕條件下，即25℃、RH90%±5%和25℃、RH75%±5%，吸濕增重均超過(guò)5%，亦無(wú)需再進(jìn)行更低濕度的考察，可采取滴加5%水密封考察的方式來(lái)辨別物料的影響。

3.對(duì)于樣品的組合方式，原則中并未明確提及。參考《QBD理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào)(ANDA)速釋制劑示例》，一般會(huì)將API與處方中各輔料組合成二元體系作為受試品，并單獨(dú)將API作平行對(duì)照。特殊情況下，如處方中含有穩(wěn)定劑、助溶劑等，也可將API與幾個(gè)輔料設(shè)計(jì)成三元、多元、甚至小處方、n-1等進(jìn)行考察。對(duì)于已知處方組成的仿制藥，不能只做整個(gè)處方。而物料的處理方式也不僅只有簡(jiǎn)單混合，研究者也可根據(jù)藥品特性對(duì)API、輔料進(jìn)行適當(dāng)研磨混合，甚至也可輕壓成微小薄片進(jìn)行相容性的考察。一些特殊性質(zhì)的藥物和劑型，還可加入雙氧水誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，加入金屬離子或絡(luò)合劑等以考察催化反應(yīng)等。

4.對(duì)于實(shí)驗(yàn)樣品的檢測(cè)項(xiàng)目包括但不限于性狀、吸濕增重、含量、有關(guān)物質(zhì)，特殊情況下還可對(duì)手性雜質(zhì)、DSC、晶型等進(jìn)行考察。為提高樣品檢測(cè)的準(zhǔn)確性，應(yīng)保證樣品的混合均勻，建議單點(diǎn)單樣、全量轉(zhuǎn)移，這樣能降低因混合不勻或同一樣品頻繁取樣而造成的檢測(cè)數(shù)據(jù)忽高忽低現(xiàn)象的出現(xiàn)概率。至于數(shù)據(jù)結(jié)果在多大程度上的變化才稱為“顯著”并沒(méi)有一個(gè)固定的標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為含量下降或有關(guān)物質(zhì)增加5%以上就應(yīng)警惕不相容事件的發(fā)生。

筆者欲引相關(guān)案例，以期能更好的闡述原輔料相容性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的思路。

例1、某注射劑參比制劑組成為：API、EDTA-2Na、氫氧化鈉。處方分析：氫氧化鈉作為調(diào)節(jié)劑使pH保持在一定范圍內(nèi)以保證API的穩(wěn)定，過(guò)量氫氧化鈉會(huì)使pH過(guò)高促使API降解，因此無(wú)法如指導(dǎo)原則中所訴添加數(shù)倍的輔料考察其相容性。另外，EDTA-2Na常作為穩(wěn)定劑加入，但經(jīng)查詢相關(guān)審評(píng)資料獲知，該產(chǎn)品中EDTA-2Na并非制劑中API的穩(wěn)定劑，而是臨床上與輸液配伍使用時(shí)的穩(wěn)定劑。綜上可得，此品種無(wú)需再開展相容性實(shí)驗(yàn)，可在后期進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)穩(wěn)定性的考察。除上述液體制劑外，另有一些溶解型乳膏劑，因其API的溶解特性導(dǎo)致在相容性實(shí)驗(yàn)中原輔料的狀態(tài)與實(shí)際乳膏中的狀態(tài)相去甚遠(yuǎn)，因此所得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)論也與乳膏無(wú)相關(guān)性，沒(méi)有太大意義，亦無(wú)須再開展相容性實(shí)驗(yàn)。

例2、某固體片劑成分組成為：API 、一水乳糖、低取代羥丙基纖維素、硅酸鋁鎂、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂。處方分析：除常規(guī)填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑外，處方中出現(xiàn)較為罕見的硅酸鋁鎂，其具有較強(qiáng)的吸附性和吸水性，因此推測(cè)該輔料為處方中API的穩(wěn)定劑。原輔料相容性設(shè)計(jì)方案及檢測(cè)數(shù)據(jù)如圖3、4所示：

圖3

圖4

由相容性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果可知，硅酸鋁鎂對(duì)API起到保護(hù)作用，故在后續(xù)處方工藝開發(fā)中應(yīng)考慮二者的預(yù)混合以提高制劑的穩(wěn)定。另外光照對(duì)樣品影響較大，應(yīng)注意避光保存。

例3、某2.2類改良型新藥（凝膠劑），因無(wú)參比制劑，故需根據(jù)API相關(guān)屬性及劑型特點(diǎn)進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，并對(duì)擬用輔料篩選考察：羥丙甲纖維素（凝膠基質(zhì)）、丙二醇（溶劑、吸收促進(jìn)劑）、羥苯甲脂（防腐劑）、苯甲醇（防腐劑）。設(shè)計(jì)方案與檢測(cè)結(jié)果如圖5所示：

圖5

凝膠劑為液體制劑且原輔料相容性樣品為溶液，故不需考察原輔料在高濕條件的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，10D、30 D與0 D結(jié)果相比，輔料與原料藥之間產(chǎn)生的雜質(zhì)無(wú)顯著變化趨勢(shì)，所選輔料與API相容性較好，可作為后續(xù)制劑研究。

綜上，原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的開展應(yīng)因藥而異，研究者須兼顧處方、物料性質(zhì)、制劑特點(diǎn)等方面進(jìn)行設(shè)計(jì)，而非照本宣科，一成不變。另外應(yīng)當(dāng)知曉，該實(shí)驗(yàn)的意義也并不是為了考察藥品的穩(wěn)定性，而是注重原輔料的相對(duì)變化趨勢(shì)，因此即使實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不甚理想也并不意味著某輔料一定不適用，研發(fā)者應(yīng)從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中探尋對(duì)后續(xù)開發(fā)有指導(dǎo)意義的信息。

參考文獻(xiàn):

1.化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則

2.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

3. QBD理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào)(ANDA)速釋制劑示例