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三維（3D）生物打印技術(shù)在制造仿生器官及構(gòu)建疾病模型方面的能力，已被學術(shù)界廣泛視為藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)領(lǐng)域的一項極具潛力的技術(shù)。相較于傳統(tǒng)的二維（2D）細胞培養(yǎng)體系及動物模型，3D生物打印模型在模擬人類生理機能方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。這一特性極大地促進了靶點篩選過程的精確性，使得研究者能夠通過疾病模型深入探究疾病的病理生理學機制，并有效鑒定與疾病相關(guān)聯(lián)的化合物。在醫(yī)學領(lǐng)域內(nèi)，藥物的研發(fā)流程通常涵蓋藥物研制與臨床應用兩大關(guān)鍵環(huán)節(jié)，鑒于此，3D生物打印技術(shù)在推動藥物研究與開發(fā)進程中扮演著至關(guān)重要的角色。

近期，Kaixing Yang等學者在【Advanced Drug Delivery Reviews】期刊上發(fā)表了一篇題為“Recent applications of three-dimensional bioprinting in drug discovery and development”的綜述文章，該文章及時且全面地概述了3D生物打印技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)領(lǐng)域的最新應用進展，為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供了寶貴的參考。

圖1.文章內(nèi)容概要

靶點選擇

藥物研發(fā)的第一階段聚焦于靶點選擇，即確定在疾病病理生理過程中扮演關(guān)鍵角色的靶點，并假設其具備治療潛力。這些靶點，如基因或受體，必須是“可藥物化的”，治療性配體的結(jié)合能夠引發(fā)可量化的生物學效應。3D生物打印用于靶點選擇時，其精確的時空細胞沉積能力能夠制造仿生疾病模型，這是其他組織工程技術(shù)所難以企及的。此類模型能夠模擬復雜的疾病發(fā)病機制，對于深化病理生理學研究以及鑒定新型疾病標志物具有重要意義。

圖3.用于研究靶標選擇的3D生物打印模型

先導化合物的確定

先導化合物的確定是藥物研發(fā)的第二步，涉及在選定的疾病相關(guān)靶點上測試大量化合物，以篩選具有所需治療效果的藥物。此過程往往涉及數(shù)千種化合物的評估，因此高效、經(jīng)濟的藥物篩選方法，如高通量篩選（HTS），顯得尤為重要。3D生物打印技術(shù)在此階段的應用，能夠迅速構(gòu)建出高度微型化的組織模型，并無縫集成至HTS系統(tǒng)中，從而加速先導化合物的篩選進程。

圖4.用于先導化合物確定的設備和3D生物打印方法

臨床前研究

在進入臨床試驗之前，藥物需經(jīng)過臨床前研究，包括療效與毒性評估、制劑優(yōu)化以及藥代動力學預測。傳統(tǒng)的臨床前研究多依賴于非人類動物模型，旨在預測藥物在人體內(nèi)的活性。然而，由于物種間的生理差異，這些模型往往無法準確模擬人類生理學，導致療效與毒性預測的偏差。相比之下，3D生物打印技術(shù)通過逐層打印過程實現(xiàn)精確細胞沉積，能夠構(gòu)建出高度仿生的人體組織模型。此外，3D生物打印技術(shù)還能夠?qū)崿F(xiàn)組織模型的完全自動化制造，相較于其他組織工程技術(shù)，其效率與精確性顯著提升。

圖5.用于臨床前研究的3D生物打印模型

臨床試驗

臨床試驗涉及對醫(yī)療干預措施的測試，以評估其在人類中的療效和安全性。當臨床前研究數(shù)據(jù)支持干預措施的有效性且對人類造成傷害的風險極低時，方可開展臨床試驗。盡管目前尚未有公開報道的3D生物打印技術(shù)在臨床試驗中的直接應用，但已有兩項研究探索了3D生物打印模型在模擬體內(nèi)患者特征方面的潛力，并評估了其預測人類反應的能力。這一領(lǐng)域仍處于快速發(fā)展階段，隨著3D生物打印技術(shù)的不斷進步，未來將有更多類似模型涌現(xiàn)，以更準確地模擬人體內(nèi)環(huán)境。

圖6.臨床試驗的示意圖

局限與未來方向

局限：由于3D生物打印技術(shù)在構(gòu)建相同器官或疾病模型時采用的方法差異顯著，導致模型標準化成為一大挑戰(zhàn)。這些模型在物理化學性質(zhì)上的差異，可能導致療效與安全性評估結(jié)果的差異。為了推動3D生物打印技術(shù)的廣泛應用，亟需制定相關(guān)指導原則，以明確何種3D生物打印技術(shù)及生物墨水最適合于特定類型模型的構(gòu)建。

未來方向：除了當前已知的應用外，3D生物打印技術(shù)在藥物開發(fā)領(lǐng)域還展現(xiàn)出其他潛在價值，如構(gòu)建用于藥代動力學研究的器官模型。在臨床前研究中，此類模型能夠提供關(guān)于藥物擴散速率、消耗速率等關(guān)鍵藥代動力學數(shù)據(jù)，有助于優(yōu)化藥物劑型，并促進計算機模型的開發(fā)。此外，這些模型還能夠為基于生理學的藥代動力學模型提供必要的參數(shù)。鑒于從體內(nèi)模型中獲取此類數(shù)據(jù)或參數(shù)通常耗時且成本高昂，3D生物打印模型為研究人員提供了一種高效、經(jīng)濟的替代方案。