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在生物體中，各種3D微觀結(jié)構(gòu)具有不同的功能，包括應(yīng)對(duì)威脅時(shí)減輕損傷、加速營(yíng)養(yǎng)的合成和運(yùn)輸以及促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖調(diào)節(jié)。這些微觀結(jié)構(gòu)在生物體的生存和發(fā)展中起著關(guān)鍵且不可替代的作用。骨骼是人體的主要支撐結(jié)構(gòu)，具有兩個(gè)獨(dú)特的屬性：剛性，提供全身支撐；韌性，保護(hù)內(nèi)臟免受外部沖擊。在大多數(shù)材料中，這兩種屬性通常是相互排斥的。因此，骨組織的獨(dú)特的3D微觀結(jié)構(gòu)在使其同時(shí)表現(xiàn)出剛性和韌性方面起到了重要作用。盡管骨組織具有自然再生能力來愈合裂縫和某些類型的骨折，但超過臨界大小閾值的骨缺損（每年約有四百萬患者需要接受臨界骨缺損修復(fù)手術(shù)）在沒有干預(yù)的情況下不會(huì)愈合。在臨床環(huán)境中，由于先天性異常、創(chuàng)傷、動(dòng)脈瘤和癌癥導(dǎo)致的臨界大骨缺損的最常見的治療方法是自體骨移植，這伴隨著自體骨的大小和形狀不匹配、骨吸收和繼發(fā)性疾病等挑戰(zhàn)。3D打印支架能夠有效解決不規(guī)則形狀的問題，通過結(jié)合表面設(shè)計(jì)，可以改善骨整合并最小化感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，開發(fā)模仿天然骨微觀結(jié)構(gòu)的生物替代品以修復(fù)臨界大小的骨缺損并重新建立自然骨功能至關(guān)重要。

來自上海交通大學(xué)的金學(xué)軍等團(tuán)隊(duì)提出了一種用于3D打印支架的分形仿生設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)結(jié)合了3D打印和高能等離子鉭合金制造技術(shù)，使其在工業(yè)規(guī)模上易于生產(chǎn)。分形仿生設(shè)計(jì)利用了分形幾何的原理，采用自相似模式和隨機(jī)分形，以實(shí)現(xiàn)3D支架上的自相似表面設(shè)計(jì)。這種方法旨在緊密模仿自然骨結(jié)構(gòu)中觀察到的分形維數(shù)。雖然植入物的表面粗糙度在恢復(fù)結(jié)果中起著關(guān)鍵作用，但這一發(fā)現(xiàn)表明，納入表面的分形維度可能比單純的粗糙度更為重要。使用大鼠顱骨缺損模型來評(píng)估三種支架的成骨潛力，并首次采用光聲技術(shù)對(duì)骨修復(fù)過程中的生理信號(hào)進(jìn)行長(zhǎng)期、原位監(jiān)測(cè)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果均表明，分形仿生支架相對(duì)于表面改性支架和3D打印支架具有顯著優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，仿生支架組表現(xiàn)出更好的促進(jìn)骨生成的過程。相關(guān)工作以題為“A Fractal-Like Hierarchical Bionic Scaffold for Osseointegration”的文章發(fā)表在2025年01月07日的期刊《Advanced Functional Materials》。    

【仿生設(shè)計(jì)支架規(guī)則與隨機(jī)分形在骨組織（理化與幾何）】

圖1展示了促進(jìn)骨生長(zhǎng)的仿生支架設(shè)計(jì)策略的核心概念。本文在仿生支架的制造過程中創(chuàng)建了一個(gè)高能量等離子云環(huán)境（圖1A）。通過施加電壓、電流、高溫和離子轟擊，支架表面表現(xiàn)出自優(yōu)化行為，隨后形成了層級(jí)組織結(jié)構(gòu)。本文考慮了幾何結(jié)構(gòu)對(duì)多尺度骨修復(fù)的影響，不僅僅在單一維度上，因?yàn)楣墙M織本質(zhì)上具有層級(jí)組織結(jié)構(gòu)。因此，對(duì)于骨組織的修復(fù)，本文專注于仿生的微環(huán)境，包括幾何形狀以及物理和化學(xué)性質(zhì)。細(xì)胞對(duì)微環(huán)境的幾何特征——包括凹槽、脊和孔洞，從納米到毫米不等的尺度——的反應(yīng)方式已經(jīng)研究了幾十年。普遍認(rèn)為，更合適的表面粗糙度可以增強(qiáng)骨組織的恢復(fù)。本文設(shè)計(jì)的仿生支架的表面粗糙度與實(shí)際頭骨顯著不同（圖1E），但結(jié)果表明，仿生支架的成骨性能優(yōu)于表面粗糙度接近自然骨的支架。分形維數(shù)可能比表面粗糙度更適合描述支架表面的生物學(xué)效應(yīng)。本文在納米尺度上基于大鼠自然頭骨中發(fā)現(xiàn)的幾何形狀開發(fā)了仿生支架，主要關(guān)注復(fù)制自然的自仿射結(jié)構(gòu)（圖1B）。這種多層次自下而上的仿生設(shè)計(jì)使得支架更加類似于真實(shí)的骨結(jié)構(gòu)。除了這些規(guī)則的自仿射形狀外，骨骼還有更多的隨機(jī)形狀。目前骨修復(fù)支架的表面設(shè)計(jì)主要依賴于均勻的周期性結(jié)構(gòu)，例如納米管。對(duì)于其他不規(guī)則或非均勻表面的支架，例如水凝膠，沒有確定的定量方法來描述其表面形態(tài)，相關(guān)結(jié)論仍然未被充分探索。    

為了彌補(bǔ)這一空白，本文引入了分形維數(shù)的概念來定量描述骨表面的隨機(jī)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)在固定尺度（例如微米和納米）上表現(xiàn)出隨機(jī)結(jié)構(gòu)以及分形自仿射架構(gòu)。本文的研究從兩個(gè)角度描述了分形仿生支架：分形維數(shù)和表面孔隙相似性?？紫督Y(jié)構(gòu)的相似性如圖1B所示，并在多個(gè)尺度上進(jìn)行了可視化展示。對(duì)于分形維數(shù)，本文計(jì)算并比較了實(shí)驗(yàn)支架組、自然骨和仿生支架組之間的值。結(jié)果表明，仿生支架與自然骨之間的分形維數(shù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（圖1D）。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了本文的分形仿生支架成功地復(fù)制了骨孔形態(tài)的相似性和自然骨表面的維度特征，為支架設(shè)計(jì)提供了一種新穎的方法。骨表面的分形維數(shù)與仿生支架沒有顯著差異，但與其他兩種支架顯著不同（圖1D）。這兩種幾何結(jié)構(gòu)的組合使得支架表面更像真實(shí)骨的表面地形，本文預(yù)期它將產(chǎn)生更有效的骨修復(fù)效果。

圖1 基于規(guī)則形狀和高分形維數(shù)的骨組織3D支架表面設(shè)計(jì)

微環(huán)境中增強(qiáng)骨修復(fù)的另一個(gè)關(guān)鍵方面包括支架表面的物理化學(xué)性質(zhì)。為了改善表面的性質(zhì)，主要利用高溫和高密度等離子云的作用，使表面主要由鈦鉭合金組成。這種合金為骨修復(fù)提供了比3D打印的鈦合金（Ti6Al4V）更有利的化學(xué)環(huán)境。首先，仿生支架表面形成的單一均勻鈦鉭結(jié)構(gòu)可以顯著減少TC4中可能影響人體長(zhǎng)期植入的鋁和釩的沉淀問題，從而確保支架的安全性。許多研究表明，接近真實(shí)骨的彈性模量可以顯著減少“應(yīng)力屏蔽”效應(yīng)，從而改善骨恢復(fù)。仿生支架的彈性模量為≈22 GPa，與骨骼皮質(zhì)骨的彈性模量（16.6至25.7 GPa）一致（圖2B）。通過聚焦離子束（FIB）銑削，本文獲得了三種支架的表面微觀結(jié)構(gòu)（圖2D-G）。3D打印支架的雙相結(jié)構(gòu)消失，表面改性支架上出現(xiàn)了明顯的馬氏體條狀結(jié)構(gòu)，其主要晶體結(jié)構(gòu)由α和β相組成。圖2E顯示了表面改性支架中元素的明顯分離。這種分離表明支架表面微觀區(qū)域的性能有所降低。仿生支架的TEM結(jié)果表明，其復(fù)雜的相被擠壓到最外層（大多數(shù)區(qū)域顯示出均勻的單bcc結(jié)構(gòu)），EDS結(jié)果表明，在大多數(shù)區(qū)域沒有元素分離（圖2F,G）。本文認(rèn)為這三種結(jié)構(gòu)的顯著差異首先導(dǎo)致了模量的變化，其次，均勻的仿生支架和表面改性支架在納米壓痕測(cè)試中表現(xiàn)出超彈性特性（圖2A）。仿生支架顯示出更長(zhǎng)且更平滑的平臺(tái)，表明其超彈性質(zhì)量高于其他兩種支架表面。    

圖2 對(duì)三種支架樣品（3D打印支架、表面改性支架和仿生支架）的機(jī)械性能和微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估    

【通過光聲技術(shù)原位評(píng)估仿生3D打印支架的骨再生】

關(guān)鍵尺寸顱骨的修復(fù)和功能恢復(fù)是一個(gè)多因素過程，包括各種生理、電和機(jī)械信號(hào)的變化，這些信號(hào)的變化表明了修復(fù)區(qū)域的狀況。長(zhǎng)期原位監(jiān)測(cè)這些信號(hào)有助于跟蹤骨修復(fù)過程并確定修復(fù)的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)；此外，它還可以作為評(píng)估仿生支架性能的指標(biāo)之一。光聲斷層掃描（PAT）可以在骨修復(fù)過程中，提供小鼠大腦不同長(zhǎng)度尺度上的結(jié)構(gòu)、血液氧合和流動(dòng)動(dòng)態(tài)信息；不同的組織和材料具有不同的特定吸收范圍，這可以有效減少特定波長(zhǎng)下的背景干擾。在第一周（具體是手術(shù)后第四天），原位觀察了大鼠的骨缺損區(qū)域，并注意到受傷部位周圍有大量的血流，除了在3D打印支架上以外（圖3A–C）。血管信號(hào)主要集中在支架下方，因此推測(cè)顱骨修復(fù)是從基部向大腦皮層進(jìn)行的。與第二周的血管數(shù)據(jù)相比，仿生支架的血流信號(hào)顯著增強(qiáng)，逐漸覆蓋整個(gè)支架。在第四周，仿生支架的信號(hào)更為集中，這表明仿生支架具有促進(jìn)支架內(nèi)血管生長(zhǎng)的效果。到了第12周，仿生支架的血管信號(hào)減弱到低點(diǎn)（圖3F）。相比之下，3D打印支架的血管信號(hào)顯著增加，其血管面積明顯低于仿生支架（圖3D）。值得注意的是，所有三種支架在支架內(nèi)部都接收到血管信號(hào)。在第一周，3D打印支架中的血氧和血紅蛋白區(qū)域不連續(xù)，而仿生支架和表面修飾支架的信號(hào)區(qū)域則更加連續(xù)。這表明仿生支架的表面促進(jìn)了細(xì)胞修復(fù)。  

圖3 支架植入后第一周和第十二周內(nèi)，對(duì)大鼠顱骨缺損區(qū)域的血氧飽和度/總血紅蛋白（HBT）、光聲成像以及血流進(jìn)行原位觀察

骨生成和血管生成是決定骨修復(fù)成功與否的兩個(gè)關(guān)鍵因素，內(nèi)部血管的發(fā)展對(duì)于骨再生的成功至關(guān)重要。如圖4A所示，骨修復(fù)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、細(xì)胞代謝所需的氧氣以及促進(jìn)修復(fù)的各種細(xì)胞并不是在骨缺損內(nèi)合成的；它們必須通過血管運(yùn)輸?shù)绞苡绊懙膮^(qū)域，然后由血管移除細(xì)胞產(chǎn)生的廢物。PAT可以在骨修復(fù)過程中捕捉血液供應(yīng)的變化，并通過量化不同區(qū)域的血紅蛋白氧飽和度（SO2）來評(píng)估骨缺損區(qū)域內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)交換和細(xì)胞分布及遷移。本文觀察到血管面積和HBT呈現(xiàn)出類似的波形趨勢(shì)，其中仿生支架的變化最為顯著（圖4A,B）。與其他兩種支架相比，仿生支架出現(xiàn)得更早且峰值更高。血流面積和HBT的峰值出現(xiàn)時(shí)間比表面仿生支架快兩倍，比3D打印支架快六倍以上。本文認(rèn)為這提供了由于仿生支架表面的分形設(shè)計(jì)和理化性質(zhì)而加速修復(fù)的證據(jù)。此外，表面修飾支架相對(duì)于3D打印支架也顯示出顯著更快的修復(fù)速度，這表明支架表面微環(huán)境的變化可以顯著影響骨修復(fù)的速度。就峰值而言，仿生支架的HBT峰值數(shù)量顯著高于其他兩種支架。這是因?yàn)榉律Ъ苣軌蛴行г鰪?qiáng)缺損部位的細(xì)胞活性，從而促進(jìn)缺損修復(fù)。雖然仿生支架和表面修飾支架的血流面積之間沒有顯著差異，但它們都是3D打印支架的四倍。本文認(rèn)為這可能是由于局部受損區(qū)域生成的血管總數(shù)有限，而這兩種支架都能促進(jìn)血管生長(zhǎng)。因此，監(jiān)測(cè)支架的光聲信號(hào)變化可以作為評(píng)估缺損部位骨修復(fù)各階段的輔助工具。    

圖4 支架植入后12周內(nèi)的血氧飽和度（SO2）/總血紅蛋白（HBT）、光聲成像和血流的原位觀察結(jié)果

【仿生3D打印支架的骨再生效果的體外和體內(nèi)評(píng)估】

本文通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)來確認(rèn)仿生支架的成骨特性。在每只大鼠的頭骨上創(chuàng)建了直徑為5毫米的標(biāo)準(zhǔn)顱骨缺損模型（組數(shù)=10），并在受控環(huán)境中飼養(yǎng)了12周。在死亡之前，沒有觀察到任何實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重的感染跡象。CT圖像也描繪了骨形成的趨勢(shì)（圖5A，B）。與其他兩種支架相比，仿生支架表現(xiàn)出更快的骨形成速度和更多的骨形成量。此外，值得注意的是，微CT圖像結(jié)果與光聲圖像一致。與血管信號(hào)的方向一致，微CT結(jié)果還表明初始骨形成部位位于支架下方。對(duì)于仿生支架，骨形成的最顯著變化發(fā)生在4-8周，這與HBT最快速下降的時(shí)期相吻合。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示仿生支架具有良好的細(xì)胞相容性（圖5C），圖5D展示了在支架上培養(yǎng)的BMSCs的共聚焦熒光圖像。SEM圖像顯示BMSCs進(jìn)入了3D多孔結(jié)構(gòu)，并很好地附著在表面和仿生支架上。此外，BMSCs在表面上呈現(xiàn)出良好的伸展、拉長(zhǎng)和典型的紡錘形形態(tài)，并且ALP結(jié)果表明3D仿生支架提供了適合細(xì)胞附著和生長(zhǎng)的理想微環(huán)境。在添加成骨補(bǔ)充劑培養(yǎng)14天后，進(jìn)一步評(píng)估了成骨基因的表達(dá)和Western-blot結(jié)果，以研究仿生表面對(duì)基因表達(dá)的影響（圖5E，F(xiàn)）。當(dāng)相對(duì)表達(dá)進(jìn)行半定量分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)仿生組中的成骨基因上調(diào)，相比于其他支架。這些結(jié)果表明，仿生支架上的許多基因表達(dá)是其他三組的三倍。    

圖5 三種支架在體外和體內(nèi)的恢復(fù)能力

【總結(jié)與展望】

本文在此提出了一種創(chuàng)新的方法，稱為分形仿生設(shè)計(jì)策略，旨在利用骨的分形結(jié)構(gòu)和幾何特征來增強(qiáng)傳統(tǒng)支架的表面特性，本文的總目標(biāo)是增強(qiáng)支架促進(jìn)骨修復(fù)和血管生成的能力。通過使表面與自然頭骨表面的分形維度和輪廓對(duì)齊，并調(diào)整內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)，這一策略產(chǎn)生了一種低模量、超彈性的鈦-鉭合金，具有單一的bcc晶體結(jié)構(gòu)。因此，彈性模量顯著降低，使其更加接近實(shí)際骨的彈性模量。此外，具有接近骨的分形維度的仿生組比表面改性組顯示出更優(yōu)越的修復(fù)效果，其粗糙度類似于骨?？磥?，分形維度可能比表面粗糙度對(duì)骨修復(fù)有更大的影響。體內(nèi)和體外研究結(jié)果明確表明，該支架具有卓越的生物相容性、加速骨整合的能力以及促進(jìn)骨修復(fù)和血管生成的能力。此外，本文還探討了利用光聲技術(shù)動(dòng)態(tài)和原位監(jiān)測(cè)關(guān)鍵骨缺損修復(fù)，為促進(jìn)血管化和加速骨整合的仿生支架提供了有力的證據(jù)。此外，本研究還為體內(nèi)觀察和評(píng)估生物材料提供了有價(jià)值的見解。這種治療方法還證明在減少多孔支架表面上未熔化顆粒方面有效，為3D打印多孔支架提供了強(qiáng)大的后處理技術(shù)。就實(shí)用性而言，提出的分形促骨仿生設(shè)計(jì)過程可以應(yīng)用于各種金屬材料，為表面改性提供通用解決方案。該方法的可靠性和成本效益使其特別適用于大規(guī)模工業(yè)化。    

參考資料：https://doi.org/10.1002/adfm.202415880