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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-01-14 18:55
目的：為我國生化藥品生產(chǎn)企業(yè)提升質(zhì)量管理能力提供參考。
方法：概述國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)要求；并于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）生化藥品附錄》實(shí)施后，回顧2017年9月至2022年8月國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱核查中心）對(duì)國內(nèi)（不含港澳臺(tái)）25 家生化藥品生產(chǎn)企業(yè)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）實(shí)施情況進(jìn)行的跟蹤檢查及受邀對(duì)生化藥品開展的 11 次觀察檢查，分析其的缺陷。
結(jié)果：跟蹤檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷 302 條，其中嚴(yán)重缺陷 0 條，主要缺陷 26 條，一般缺陷 276 條。觀察檢查中 2 次原料藥檢查無缺陷條款，3 次檢查現(xiàn)場(chǎng)未定義缺陷級(jí)別，其他 6 次觀察中現(xiàn)場(chǎng)告知存在缺陷 55 條，包括嚴(yán)重缺陷 1 條、主要缺陷 15 條和一般缺陷 39 條。跟蹤檢查結(jié)果顯示，生化藥品在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、附錄：無菌藥品、確認(rèn)和驗(yàn)證及其附錄方面存在較多缺陷。觀察檢查顯示，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的問題最多，其次是確認(rèn)與驗(yàn)證；且車間設(shè)備不適合預(yù)定用途、廠房設(shè)施維護(hù)不到位情況比跟蹤檢查中略多。
結(jié)論：建議國內(nèi)生化藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)一步完善生產(chǎn)質(zhì)量管理，完善從原材料開始的產(chǎn)品全生命周期管理；藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)完善被檢查單位的檢查檔案管理并加強(qiáng)檢查結(jié)果的運(yùn)用，調(diào)整抽樣和日常監(jiān)管頻次，合理制訂生化藥品的檢查指南或檢查備忘清單。
生化藥品從動(dòng)物的器官、組織、體液、分泌物中提取，經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得，主要包括蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產(chǎn)品）［1］。作為我國醫(yī)藥產(chǎn)品的一個(gè)大類，生化藥品具有針對(duì)性強(qiáng)、毒性低、不良反應(yīng)輕、易為人體吸收等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛［2-3］?！秶一舅幬锬夸洠?012年版）》收載的28種生化藥品，涉及 18個(gè)臨床藥理學(xué)分類，占總分類（25個(gè)）的 72%，是我國臨床用藥不可或缺的一部分［4］。同時(shí)，肝素、玻璃酸、硫酸軟骨素、尿激酶、輔酶A等品種在國際上占有重要地位，實(shí)現(xiàn)了規(guī)模經(jīng)濟(jì)效益，為保障全球藥品的可及性貢獻(xiàn)了中國力量［4-5］。但由于生化藥品主要來源為動(dòng)物臟器，也有一部分來源于人或動(dòng)物的體液或分泌物，其原料本身具有不均一性，易攜帶病原微生物，且易被微生物污染；質(zhì)量控制通常采用生物分析技術(shù)，可變性比理化測(cè)定更大，導(dǎo)致部分生化藥品企業(yè)發(fā)生過原輔料供應(yīng)鏈及起始原料的質(zhì)量控制等問題［3］。近年來，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱核查中心）組織了國內(nèi)外生化藥品跟蹤檢查和觀察檢查，發(fā)現(xiàn)的多項(xiàng)缺陷均帶有生化藥品的明顯特點(diǎn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。
1、國內(nèi)外法規(guī)要求概述
國內(nèi)藥品檢查機(jī)構(gòu)：鑒于生化藥品的獨(dú)特性、復(fù)雜性和監(jiān)管需求，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年3月17日發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡(jiǎn)稱《生化藥品附錄》）配套文件，自2017年9月1日起施行。該附錄共九章四十四條，從范圍、原則、人員、廠房與設(shè)備、病毒去除 / 滅活及驗(yàn)證、供應(yīng)鏈管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等方面細(xì)化了生化藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。同時(shí)聲明，來源于人的組織、尿液的產(chǎn)品按此附錄執(zhí)行。適用于原材料的前處理、提取、分離、純化等原料（原液）及其制劑的制備和質(zhì)量控制的全過程，原材料的采集過程應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)監(jiān)督控制其來源及質(zhì)量。
國際藥品檢查合作組織（PIC / S）和歐洲藥品管理局（EMA）：兩者均將從動(dòng)物的器官、組織、體液、分泌物中處理、提取、分離、純化等制得藥品和來源于人的組織、尿液的產(chǎn)品作為生物制品種類進(jìn)行檢查。PIC / S 的PE 009 - 17 附錄 2B［6］與 EMA 的 GMP 附錄 2［7］內(nèi)容也基本一致，對(duì)人員的資質(zhì)、廠房與設(shè)備的防止污染和交叉污染的基本策略規(guī)定比較原則，對(duì)通風(fēng)過濾器、排放系統(tǒng)的要求比較具體。2個(gè)附錄對(duì)病毒去除 / 滅活也提出了要求，但未作詳細(xì)敘述，供應(yīng)鏈也有類似《生化藥品附錄》的要求，但對(duì)于各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理要求更為詳細(xì)和具體。例如在屠宰場(chǎng)獲取動(dòng)物組織時(shí)，應(yīng)當(dāng)證明屠宰場(chǎng)符合歐洲聯(lián)盟（EU）同等標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)機(jī)構(gòu)針對(duì)起始物料或原料的控制措施，應(yīng)包括質(zhì)量管理體系的適當(dāng)要素，以確保適當(dāng)?shù)牟僮髋嘤?xùn)、物料溯源、控制與一致性達(dá)到令人滿意的水平。
世界衛(wèi)生組織（WHO）：WHO發(fā)布的TRS 996 附錄3［8］中對(duì)非轉(zhuǎn)基因動(dòng)物來源提取、分離、純化的產(chǎn)品要求與PE 009 - 17 附錄 2B 類似。此外，對(duì)于人員還補(bǔ)充了清潔和消毒程序等培訓(xùn)，強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)程是實(shí)施控制污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)所需的技術(shù)和組織措施的基礎(chǔ)，并列舉了其從始物料到廠房設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)、相關(guān)清潔和驗(yàn)證中的應(yīng)用；對(duì)于起始物料的管理，其取樣和附條件使用應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，留樣時(shí)間建議儲(chǔ)存條件下保存至少1年，超過相應(yīng)成品的有效期等。
總體而言，對(duì)于動(dòng)物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得藥品和來源于人的組織、尿液的產(chǎn)品，國內(nèi)外藥品檢查機(jī)構(gòu)均在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)定的基礎(chǔ)上，針對(duì)產(chǎn)品特性進(jìn)一步細(xì)化了管理要求。PIC/S、WHO和EMA原則上將生化藥品作為生物制品的一個(gè)種類進(jìn)行監(jiān)管，我國針對(duì)生化藥品發(fā)布的專門的附錄更具系統(tǒng)性和針對(duì)性。
2、國內(nèi)生化藥品跟蹤檢查
2.1藥品檢查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)
《藥品檢查管理辦法（試行）》規(guī)定藥品檢查缺陷分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次減弱，缺陷等級(jí)依據(jù)《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》確定［9］。嚴(yán)重缺陷包括對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；有文件、數(shù)據(jù)、記錄等方面的欺騙行為；存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷，綜合分析顯示，質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。主要缺陷包括與藥品 GMP 要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來較大風(fēng)險(xiǎn)；不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其放行職責(zé)；存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。一般缺陷即尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷［10］。
2.2檢查情況
2017 年 9 月至 2022 年 8 月，核查中心對(duì)國內(nèi)（不含港澳臺(tái)）25家生化藥品生產(chǎn)企業(yè) GMP 實(shí)施情況進(jìn)行跟蹤檢查，檢查范圍包括骨肽、胸腺肽、鹿瓜多肽、促肝細(xì)胞生長素、垂體后葉、腦蛋白水解物、肝素等多組分生化藥品［11］。檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷302條，其中嚴(yán)重缺陷0條，主要缺陷 26 條，一般缺陷 276 條（見圖1）。從缺陷條款歸屬上看，生化藥品在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品、確認(rèn)和驗(yàn)證也存在較多缺陷，主要缺陷包括與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的偏差 / 超出標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果（OOS）/變更管理不足、質(zhì)量保證體系不完善、無菌保障措施不足、驗(yàn)證不到位、數(shù)據(jù)可靠性保障措施不到位、物料管理不到位等。
圖1 2017年9月至2022年8月核查中心對(duì)我國生化藥品企業(yè)GMP檢查的缺陷分布
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些缺陷的發(fā)生很大程度上與企業(yè)對(duì)生化藥品的特點(diǎn)和要求認(rèn)識(shí)不到位有關(guān)。
1）生化藥品主要來源為動(dòng)物臟器、人或動(dòng)物的體液或分泌物，易攜帶微生物，生產(chǎn)企業(yè)未建立“生化藥品病毒去除 / 滅活及驗(yàn)證”相應(yīng)的管理文件，未按照批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)降壓物質(zhì)、異常毒性和過敏試驗(yàn)等進(jìn)行檢測(cè)或驗(yàn)收；未結(jié)合原材料來源或工藝特性，對(duì)新增供應(yīng)商或變更工藝進(jìn)行充分研究；供應(yīng)商審計(jì)不符合要求等。
2）生化藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中電子化程度較低，紙質(zhì)記錄貫穿產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，記錄不完整、不受控的情況較突出。如部分企業(yè)批生產(chǎn)記錄、輔助記錄、紙質(zhì)臺(tái)賬等未按要求受控發(fā)放，部分記錄缺失或同時(shí)存在多份記錄。
3）生化藥品受原材料的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性影響，屬于無菌制劑的產(chǎn)品較多，易出現(xiàn)無菌保障操作、管理或驗(yàn)證不規(guī)范等。
4）在確認(rèn)與驗(yàn)證方面，部分企業(yè)預(yù)處理工序、原液生產(chǎn)線清潔方式未驗(yàn)證；投料量和工藝參數(shù)范圍過大，濾芯/填料/回收溶劑使用次數(shù)等缺少數(shù)據(jù)支持等。
2.3典型問題
病毒去除/滅活不規(guī)范：
1）未在《生化藥品附錄》頒布后對(duì)既往委托開展的病毒滅活驗(yàn)證進(jìn)行系統(tǒng)性審核，存在委托驗(yàn)證工藝與實(shí)際采用的病毒去除 / 滅活工藝步驟不同的情況。如病毒滅活驗(yàn)證樣品處理方法為0. 12MPa熱壓“骨肽溶液”1h，報(bào)告顯示實(shí)際對(duì)“豬骨”進(jìn)行熱壓；用腦蛋白水解物注射液超濾法病毒滅活驗(yàn)證代替注射用腦蛋白水解物病毒滅活驗(yàn)證，未確定方法的適用性；病毒去除 / 滅活驗(yàn)證的工藝步驟與生產(chǎn)中的病毒去除/滅活工藝不符。
2）某品種病毒滅活以日本腦炎病毒和偽狂犬病毒為標(biāo)準(zhǔn)樣本，與同期某院驗(yàn)證證明選取的豬細(xì)小病毒、水泡性口炎病毒樣本完全不同，企業(yè)未分析評(píng)價(jià)最優(yōu)病毒。3）變更工藝滅菌后或全國發(fā)生新的非洲豬瘟疫情，未對(duì)首次病毒滅活驗(yàn)證報(bào)告進(jìn)行再驗(yàn)證或分析評(píng)價(jià)。
4）病毒去除滅活驗(yàn)證僅考察了超濾膜包對(duì)1批濃縮液的病毒去除滅活效果，而工藝規(guī)程規(guī)定生產(chǎn)時(shí)可以4批濃縮液合批后進(jìn)行超濾操作。
原材料管理不足：
1）接收原材料時(shí)未確認(rèn)運(yùn)輸溫度、運(yùn)輸時(shí)限和來源并填寫驗(yàn)收記錄。
2）入庫的豬腦、乳豬肝等原材料無“動(dòng)物產(chǎn)品檢疫合格證明”，未抽樣檢測(cè)人畜共患病毒和非洲豬瘟病毒。
3）原材料為供應(yīng)商在一段時(shí)間內(nèi)采集而得，無法有效追溯到其在供應(yīng)商處的存放時(shí)限。
4）原材料或中間產(chǎn)品倉庫缺少溫度監(jiān)控記錄，溫度報(bào)警未處置記錄；未及時(shí)發(fā)現(xiàn)原材料和中間產(chǎn)品存放溫度超標(biāo)情況并糾正；未評(píng)估貯存時(shí)間和條件偏離其對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量的影響。
5）原材料、中間產(chǎn)品存放時(shí)限未驗(yàn)證，原液存放時(shí)間驗(yàn)證檢驗(yàn)項(xiàng)目未考察微生物限度。
6）病毒滅活后精提液轉(zhuǎn)運(yùn)污染防控措施不足。
7）中間產(chǎn)品反復(fù)凍融的使用缺少數(shù)據(jù)支持。
供應(yīng)商管理不到位：
1）供應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn)管理程序、合同、質(zhì)量保證協(xié)議等缺少針對(duì)生化藥品原材料的專門規(guī)定，如未規(guī)定原材料的飼養(yǎng)、種屬、年齡、采集、運(yùn)輸要求，未要求原材料供應(yīng)商參照《生化藥品附錄》要求管理。
2）供應(yīng)商檔案未收集養(yǎng)殖場(chǎng)地、種屬、年齡、采集要求等信息，購銷合同未明確生產(chǎn)商的信息；合格供應(yīng)商文件變更不及時(shí)；新增供應(yīng)商未按要求進(jìn)行變更研究。
3）供應(yīng)商審計(jì)檔案未包括規(guī)模及原材料的動(dòng)物來源、采集部位及方法等。
3、國外生化藥品觀察檢查
3.1藥品檢查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)
根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）與境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽署的相關(guān)合作協(xié)議，當(dāng)境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)我國人用藥品進(jìn)行檢查時(shí)，我國藥品監(jiān)督管理部門會(huì)派出具有經(jīng)驗(yàn)的藥品檢查員對(duì)境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查過程進(jìn)行見證和記錄［12］。國外檢查的GMP 缺陷分級(jí)一般包括嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷或其他缺陷，不同級(jí)別缺陷的定義與我國《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》基本一致。在缺陷之外，PIC/S、WHO 檢查中還提出了“建議項(xiàng)”的概念，一般只有藥品 GMP 沒有明確規(guī)定但有助于企業(yè)提升質(zhì)量管理的事項(xiàng)，或與其他發(fā)現(xiàn)的任何問題均無關(guān)聯(lián)性的特別微小的差異才會(huì)被作為建議項(xiàng)［13］。
3.2檢查情況
2017年9月至2022年8月，核查中心共受邀對(duì)生化藥品觀察檢查 11 次，邀請(qǐng)機(jī)構(gòu)包括美國食品和藥物管理局、歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）、PIC / S成員、WHO等。包括8次原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，3次注射劑及其原料藥的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。有 2 次原料藥檢查中無缺陷條款，3次檢查現(xiàn)場(chǎng)未定義缺陷級(jí)別，其他 6次觀察中現(xiàn)場(chǎng)告知存在缺陷55條，包括嚴(yán)重缺陷1條、主要缺陷15條和一般缺陷 39 條。詳見圖2。與跟蹤檢查類似，國外觀察檢查結(jié)果顯示，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面問題最多，其次是確認(rèn)與驗(yàn)證。由于檢查范圍以原料藥為主，檢查過程中原材料至粗品的生產(chǎn)也是檢查的重點(diǎn)之一，檢查發(fā)現(xiàn)車間設(shè)備不適合預(yù)定用途、廠房設(shè)施維護(hù)不到位情況比跟蹤檢查中略多；且在物料與產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷。
圖2 2017年9月至2022年8月部分境外檢查機(jī)構(gòu)對(duì)我國生化藥品企業(yè)觀察檢查的缺陷分布
3.3主要缺陷
質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面：
1）依諾肝素鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未控制多硫酸軟骨素雜質(zhì)。
2）注射級(jí)軟骨素最終步驟采用純化水作為工藝用水未控制內(nèi)毒素。
3）未向負(fù)責(zé)放行的人員提供有效信息?，F(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)中存在手動(dòng)積分，但其批檢測(cè)記錄中未包含該信息，該批次手動(dòng)積分信息未傳遞至負(fù)責(zé)批放行的人員；批檢測(cè)記錄中未記錄或未鏈接發(fā)生的偏差 / OOS / 異常事件，負(fù)責(zé)放行批次的質(zhì)量授權(quán)人無法評(píng)估上述事件以做出客觀、獨(dú)立的放行決策。
4）手動(dòng)積分管理不足。被檢查單位無法從色譜系統(tǒng)Empower 2和Empower 3中篩選手動(dòng)積分的審計(jì)追蹤，導(dǎo)致檢查人員必須依靠企業(yè)手寫的手動(dòng)積分審批單了解手動(dòng)積分的執(zhí)行情況，檢查發(fā)現(xiàn)存在未批準(zhǔn)的手動(dòng)積分；即使成功進(jìn)行了系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試，也可手動(dòng)終止色譜運(yùn)行；文件中未明確僅在計(jì)算了初始色譜運(yùn)行的最終結(jié)果后才允許進(jìn)行手動(dòng)積分，如果此計(jì)算導(dǎo)致 OOS，則不允許手動(dòng)積分，且需要啟動(dòng) OOS程序。
確認(rèn)與驗(yàn)證：
1）工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)不合理。未考慮生物起始物料的高可變性，工藝驗(yàn)證其中2個(gè)批次起始物料為同一家供應(yīng)商生產(chǎn)，第3個(gè)批次是使用上述供應(yīng)商和另1家供應(yīng)商混合生產(chǎn)的；工藝驗(yàn)證批次使用的肝素鈉粗品供應(yīng)商，未獲得 EU - GMP 證書；凍干工藝驗(yàn)證是在較寬范圍內(nèi)對(duì)單個(gè)凍干循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行，由于其高可變性，該工藝未處于控制狀態(tài)下，或者設(shè)備無法滿足其要求。
2）未參考?xì)W洲藥典進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的驗(yàn)證。
3）工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告不完整。如新廠區(qū)的方法轉(zhuǎn)移和確認(rèn)活動(dòng)未完成，但入廠物料檢測(cè)、穩(wěn)定性樣品存儲(chǔ) / 檢測(cè)、樣品留樣的外協(xié)活動(dòng)未在工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告說明；驗(yàn)證方案的偏差未記錄為偏差，不能使負(fù)責(zé)人對(duì)于工藝驗(yàn)證結(jié)果有客觀和獨(dú)立的評(píng)估。
4）在新的廠區(qū)進(jìn)行審計(jì)檢查時(shí)，現(xiàn)場(chǎng)只有約 25％的廠區(qū)設(shè)備完成了確認(rèn)驗(yàn)證；在不能進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)的新生產(chǎn)場(chǎng)地（因?yàn)橄嚓P(guān)的變更未獲得批準(zhǔn)），同步進(jìn)行性能驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證的做法不恰當(dāng)。
其他：
1）降低污染和交叉污染的措施不足、如設(shè)備的位置、房間的設(shè)計(jì)、固定設(shè)備的管道系統(tǒng)、線的連接，均存在無法清潔的位置；墻面地面粗糙、有霉點(diǎn)，U型鋼架難以清潔；房間的維護(hù)保養(yǎng)不佳，罐的封頭生銹；清潔規(guī)程規(guī)定不完善或人員執(zhí)行不到位，現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)較多備用設(shè)備集塵；粗品干燥用熱風(fēng)循環(huán)烘箱的進(jìn)口處不衛(wèi)生；部分工序產(chǎn)品暴露于空氣中；潔凈區(qū)內(nèi)離心步驟，離心機(jī)布袋未完全晾干，且為非不脫落纖維的材質(zhì)。
2）企業(yè)的核磁檢測(cè)為委托檢驗(yàn)，但未提供受托實(shí)驗(yàn)室提供的核磁共振儀器合格證。
3）多數(shù)文件［標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）、生產(chǎn)記錄、檢測(cè)記錄等］僅有中文版本，缺少英文版本等。
3.4嚴(yán)重缺陷
EDQM 檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷 1 項(xiàng)，內(nèi)容如下。
1）在檢查前提交的 2 份肝素鈉粗品供應(yīng)商清單中的供應(yīng)商數(shù)量 1 份有 11 家，另 1 份有 13 家，與批準(zhǔn)的 12 家不符。
2）登記號(hào)為 APC - 19 - 0007的偏差來自 2個(gè)未經(jīng)批準(zhǔn)和不合格的樹脂肝素廠家生產(chǎn)的肝素鈉粗品，企業(yè)入庫時(shí)已發(fā)現(xiàn)對(duì)應(yīng)樹脂肝素供應(yīng)商批準(zhǔn)狀態(tài)但仍被用于生產(chǎn)。
3）多數(shù)肝素鈉粗品供應(yīng)商（包括樹脂肝素工廠）均無 EU - GMP 證書，即使 EU - GMP 指南第二部分（包括附錄2）適用于前端“植物、器官、組織或體液的收集”以及腸黏膜在 DMF 中被定義為原料藥起始物料。EDQM 綜合原材料肝素鈉粗品供應(yīng)商管理與資質(zhì)問題將以上缺陷評(píng)定為嚴(yán)重缺陷。該評(píng)級(jí)與2008年美國百特公司肝素鈉藥品不良事件有關(guān)，該事件使各國加強(qiáng)了肝素產(chǎn)品中多硫酸軟骨素的檢驗(yàn)，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)肝素鈉及其原材料生產(chǎn)的監(jiān)管。
4、改進(jìn)建議
近年來，我國生化藥品生產(chǎn)企業(yè)接受的國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu) GMP 檢查中的高頻缺陷類似，主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)和驗(yàn)證、物料與產(chǎn)品等方面，典型問題多與生化藥品的特性相關(guān)，且通常涉及多個(gè)方面或同時(shí)涉及多個(gè)系統(tǒng)。建議生化藥品生產(chǎn)企業(yè)將藥品的質(zhì)量管理視為一個(gè)有機(jī)整體，從多角度看待問題剖析風(fēng)險(xiǎn)，制訂整改預(yù)防措施；結(jié)合生化藥品特點(diǎn)，重視起始原料的管理和前處理及相關(guān)粗品工序的生產(chǎn)，對(duì)生產(chǎn)工藝充分評(píng)估和驗(yàn)證以使產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定符合要求；加強(qiáng)全生命周期的管理，定期自檢回顧，督促供應(yīng)商參照《生化藥品附錄》管理；針對(duì)生化藥品供應(yīng)鏈的廣泛性和復(fù)雜性，基于當(dāng)前技術(shù)發(fā)展不斷優(yōu)化管理和控制方法，建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施。建議藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)完善被檢查單位的檢查檔案管理并加強(qiáng)檢查結(jié)果的運(yùn)用；根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)接受檢查歷史，調(diào)整抽樣和日常監(jiān)管頻次，必要時(shí)對(duì)原料來源單位開展延伸檢查；可根據(jù)當(dāng)前法規(guī)要求、生化藥品特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)制訂生化藥品的檢查指南或檢查備忘清單，進(jìn)一步提高生化類藥品檢查的針對(duì)性和效率。
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本文作者胡小娟、王立杰、徐長波、翟鐵偉，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心，來源于中國藥業(yè)，僅供交流學(xué)習(xí)。
來源：Internet
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