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除菌過濾系統(tǒng)及無菌生產(chǎn)工藝是保證非最終滅菌藥品無菌性的重要環(huán)節(jié)。對除菌過濾系統(tǒng)進行使用前滅菌后完整性測試 (pre-use post sterilization integrity test，PUPSIT) 可確保其能有效攔截所有微生物。該研究梳理了國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構(gòu)對 PUPSIT 及其節(jié)點的法規(guī)要求，分析、探討了 PUPSIT 的實施利弊和行業(yè)現(xiàn)狀，以期為藥品監(jiān)管機構(gòu)和無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)提供參考。

 

除菌過濾，即采用物理阻留方法將藥液或直接接觸藥液氣體中的微生物去除，是無菌藥品生產(chǎn)中一種非常重要的除菌方法。對于非最終滅菌的產(chǎn)品，主要依靠除菌過濾系統(tǒng)及無菌生產(chǎn)工藝來保證終端產(chǎn)品的無菌性。其中，無菌濾器的完整性和無菌性是保證產(chǎn)品無菌的重要前提。為了確保經(jīng)過濾后藥品的無菌性，必須對除菌濾芯進行使用前滅菌后完整性測試 (pre-use post sterilization integrity test， PUPSIT)，確定濾器本身的完整性、安裝的正確性，以及過濾系統(tǒng)的密閉性等，以確保能夠有效攔截微生物。因此，PUPSIT 是國內(nèi)外法規(guī)及各類 GMP 檢查的關(guān)注重點。使用后需測試濾器完整性的做法已經(jīng)被各國藥品監(jiān)管機構(gòu)普遍認可并被列入法規(guī)要求，但使用前對濾器進行 PUPSIT 的時間節(jié)點問題，備受 WHO、歐盟 EMA、美國 FDA 等機構(gòu)的高度關(guān)注。例如，2022 年 8 月歐盟發(fā)布了《歐盟 GMP 附錄 1 無菌藥品生產(chǎn)》[1]，針對除菌濾器 PUPSIT 的時間節(jié)點進行了較為系統(tǒng)的規(guī)定。

 

本研究匯總、分析了除菌濾器 PUPSIT 的國內(nèi)外法規(guī)要求及現(xiàn)狀，并結(jié)合 PUPSIT 的原理、流程及方法，初步探討了 PUPSIT 的有關(guān)問題。

 

1、除菌濾器 PUPSIT 的方法

 

PUPSIT 分破壞性和非破壞性 2 種，破壞性方法主要是細菌挑戰(zhàn)性測試，即模擬實際生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件，使用除菌濾器對含有一定量挑戰(zhàn)微生物 [ 如缺陷短波單胞菌 (Brevundimonas diminuta)] 的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液進行過濾，以確認除菌濾器的微生物截留能力，通過此測試能證明濾器是否滿足除菌級過濾器的標準。非破壞性方法包括：泡點測試、水侵入測試 (water intrusion test，WIT)、擴散流測試等。

(1) 泡點測試：基于毛細管原理。濾膜中充滿了微孔流道，形成了很多“毛細管”，當濾膜被液體完全潤濕后，液體受到表面張力的作用被保留于濾膜內(nèi)部，若要將液體擠出膜孔則需要外加一個氣體壓力。能夠克服表面張力將膜孔內(nèi)的液體完全擠出時所需要的最小壓力，即為泡點值壓力，也稱“起泡點”。基于此原理的完整性測試方法，就是泡點測試法。泡點值與過濾器孔徑相關(guān)聯(lián)，根據(jù)泡點值可計算濾膜孔徑，以此來判定除菌濾器是否完整。該方法適用于小面積過濾器。

(2)WIT：一種針對疏水性濾器的方法，基于水在疏水性濾膜表面的張力及毛細管現(xiàn)象發(fā)展而來。以水為介質(zhì)，施加的壓力必須足以克服膜孔中的毛細管壓力，才能使水自由流過疏水性濾膜的膜孔，這個起始臨界壓力被稱作水穿透點壓力 (WPP)。在 WIT 測試時，裝在濾殼上的疏水性濾器的上游浸沒在水中，濾殼內(nèi)部就由水柱封存了一段空氣，在小于 WPP 的測試壓力下，水侵入或透過膜使體積減小，空氣體積相應(yīng)增大，導(dǎo)致壓力降低。因此測量在規(guī)定時間內(nèi)過濾器上游空氣的壓降值可判斷過濾器的完整性。

(3) 擴散流測試 ：基于溶解 - 擴散模型。當濾膜被液體完全潤濕后，如果在過濾器的上游存在壓縮氣體，而該壓縮氣體的壓力值又小于泡點壓力時，濾膜仍然是完全潤濕的。因為壓縮氣體一側(cè)的氣體壓力會高于常壓一側(cè)，此時氣體分子會在高壓側(cè)溶解到潤濕液體中并擴散至常壓側(cè)，如果在下游接一根管子，會觀察到有氣體緩慢流出，即為擴散流，通過檢測擴散流測試完整性的方法稱為擴散流測試。氣體擴散流量與濾膜兩側(cè)氣體壓差和膜面積成正比，為了消除測試壓力不同所帶來的影響，擴散流測試都在固定的壓力下進行 ( 通常為泡點值的 80％ ) ；然而，氣體擴散流與濾膜孔徑無關(guān)，所以對于大面積濾器而言，推薦采用擴散流測試方法。

 

2、國內(nèi)外與濾器 PUPSIT 相關(guān)的法規(guī)及指導(dǎo)原則

 

濾器通常經(jīng)過組裝、滅菌后使用，國內(nèi)、國外法規(guī)對除菌濾器在使用后進行完整性測試的要求是一致的，而對于在使用前開展完整性測試的時間節(jié)點選擇并不一致，主要分為 2 種觀點 ：在使用前滅菌前進行完整性測試 ；在使用前滅菌后進行完整性測試 ( 圖 1)。

 

圖 1 完整性測試的時間位點

 

部分國家和國際機構(gòu)針對除菌濾器 PUPSIT 的 要求如表 1 所示。

 

表 1 國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則

 

3、實施 PUPSIT 的利弊分析

 

目前，國內(nèi)外專家及檢查員對除菌濾器是否要在使用前開展完整性測試存在爭議。因為 PUPSIT 本身會增加系統(tǒng)本身的無菌風險，其測試操作本身對過濾下游存在污染的風險 ( 例如：額外增加的氣、水排放管路和閥門等 )，但有效實施 PUPSIT 也有 利于降低產(chǎn)品報廢的風險、提高使用者安全性?；诖耍糠謱＜艺J為，除菌濾器在濕熱滅菌確認中不僅要關(guān)注滅菌效果，還要確定使用的滅菌參數(shù)是否在除菌濾器生產(chǎn)廠家推薦的范圍內(nèi)，并且確認除菌濾器在滅菌過程中不會被破壞。如果上述確認不 充分或是使用者操作不當，都可能會造成濾器變形：如孔隙結(jié)構(gòu)改變、孔徑變大或產(chǎn)生微小缺陷，導(dǎo)致完整性測試結(jié)果不合格。因此，濾器滅菌后實施完整性測試非常必要 [8]。而另一部分專家及檢查員考慮了 PUPSIT 在實際執(zhí)行過程中的復(fù)雜性及可能引入污染的風險，認為無需強制要求。

因此，在新修訂的《歐盟 GMP 附錄 1 無菌藥品生產(chǎn)》[1] 正式稿發(fā)布之前，PUPSIT 的實施一直存在較大爭議，各個國際機構(gòu)及國家的檢查員都高度關(guān)注此爭議并進行了多次討論。例如，PDA 對歐盟 GMP 附錄 1 的建議 (PDA Releases Comments on Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal) 中表述 ：強烈建議修改除菌濾器要求開展 PUPSIT 的內(nèi)容，認為對基于風險評估實施的控制措施進行充分記錄可解決濾器潛在的設(shè)備組裝以及生產(chǎn)中誤操作導(dǎo)致過濾故障的問題，通過評估來確定 PUPSIT 是否有助于提高無菌保證。綜合考慮產(chǎn)品特性 ( 如放射性產(chǎn)品 )、設(shè)備改造風險等因素，2022 年 8 月發(fā)布的 《歐盟 GMP 附錄 1 無菌藥品生產(chǎn)》[1] 汲取各方面的建議，要求若受工藝限制 ( 如溶液的過濾體積較少 ) 無法開展完整性測試，在進行充分的風險評估并采取控制措施的基礎(chǔ)上，可采用替代方法。

 

4、行業(yè)現(xiàn)狀

 

由于完整性測試是除菌濾器制造商的放行標準，并且其運輸包裝已經(jīng)過徹底測試，因此，在使用后測試完整性的企業(yè)占比為 100％，在使用前、滅菌前測試完整性的企業(yè)占比為 10％～ 20％，在使用前、滅菌后測試完整性的企業(yè)占比僅為 5％ [8]。目前，國內(nèi)大多數(shù)制藥公司還未實施 PUPSIT，可能有部分通過 WHO 預(yù)認證或歐盟認證的企業(yè)，依相應(yīng)要求對半成品除菌濾器進行 PUPSIT。

 

5、實施 PUPSIT 所需的技術(shù)改造及風險

 

如對既有線上無菌濾器新開展 PUPSIT，需改造設(shè)備、增加在線完整性測試系統(tǒng)，通過硬件改造實現(xiàn)濾器在線滅菌。測試已滅菌濾器的完整性要求在潤濕濾器的同時保證濾器下游的無菌性，且測試用氣體也同樣需要在下游排空。即需要用無菌注射用水潤濕來保證上游端的無菌，還需要在完整性測試檢測儀器和濾器間設(shè)置無菌屏障。在不破壞過濾系統(tǒng)無菌性的條件下進行 PUPSIT 難度較大。整個過程設(shè)計復(fù)雜且容易引入新的污染風險，破壞已滅菌濾器的無菌性，進而影響產(chǎn)品的無菌性，可能導(dǎo)致的污染風險會高于不檢測的風險。已有公司開發(fā)出新型濾芯完整性測試系統(tǒng)，能避免反流污染主管道，利于控制微生物風險。

 

無論使用上述何種方式，從設(shè)計、改造到安裝、調(diào)試、使用等各環(huán)節(jié)均可能存在風險，使用者應(yīng)充分評估全過程各環(huán)節(jié)的風險，并制定相應(yīng)措施降低風險。若采用改造設(shè)備的方式實現(xiàn)滅菌后的在線完整性檢測，可能存在的風險有 ：(1) 管道焊接不嚴， 出現(xiàn)“跑、冒、漏”現(xiàn)象 ；(2) 管路清洗效果不佳，造成交叉污染 ；(3) 無法實現(xiàn)除菌濾器系統(tǒng)的有效滅菌 ；(4) 濾器潤濕不徹底導(dǎo)致檢測失敗、系統(tǒng)及操作有微生物污染的風險等。可針對上述風險開展以下措施：設(shè)備保壓測試、清潔驗證、滅菌效果驗證、設(shè)備確認、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證等。在檢測過程中，應(yīng)使用無菌潤濕液及無菌氣體，并且排水和排氣管路應(yīng)設(shè)置屏障濾器。

 

6、結(jié)語

 

除菌濾器實施 PUPSIT 有利有弊，企業(yè)在開展除菌濾器的 PUPSIT 時，如何選擇測試的時間點，主要取決于產(chǎn)品本身的特性及工藝需求。有研究顯示可以依據(jù)除菌濾器使用前后的泡點值變化情況確定開展 PUPASIT 的必要性 [9]。國家藥品監(jiān)督管理局繼 2017 年加入 ICH 后，在 2021 年 9 月，正式致函 PIC/S，申請啟動預(yù)加入程序，逐步推動藥品監(jiān)管能力與國際接軌的進程。因此，我國勢必會逐漸與同屬成員國采取同等的監(jiān)管標準。鑒于 PIC/S、歐盟及 WHO 已聯(lián)合發(fā)布的《無菌產(chǎn)品生產(chǎn)》，國內(nèi)法規(guī)及藥品監(jiān)管機構(gòu)也將逐步傾向于要求企業(yè)開展 PUPASIT。

 

建議企業(yè)依據(jù)自身戰(zhàn)略規(guī)劃，考慮產(chǎn)品是面對國內(nèi)市場還是國外市場，基于產(chǎn)品質(zhì)量及安全性風險評估結(jié)果做出抉擇。風險評估應(yīng)考慮除菌濾器的滅菌工藝 ( 溫度、壓力、時間等滅菌參數(shù) )，已滅菌濾器的來源及運輸過程 ( 委托方滅菌場所、包裝、 運輸?shù)?)、工藝知識 ( 產(chǎn)品特性、除菌過濾前的預(yù)處理等 )。

 

參考文獻

 

[1] EMA．EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products [EB/OL]．(2022-08-22)[2023-02-13]．https:// health．ec．europa．eu/system/files/2022-08/20220825_ gmp-an1_en_0．pdf． 

 

[2] WHO．TRS1044 Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices for Sterile Pharmaceutical Products [EB/OL]． (2022-12-22)[2023-02-13]．https://www．who．int/ publications/i/item/9789240063822． 

 

[3] ISO．ISO 13408-2:2018(E), Aseptic Processing of Health Care Products Part2: Sterilizing Filtration [EB/ OL]．(2018-01)[2023-02-13]．https://www．iso．org/ standard/66452．html． 

 

[4] PIC/S．Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products [EB/OL]．(2022-09-09)[2023-02-13]．https:// picscheme．org/docview/4737． 

 

[5] FDA．Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice [EB/OL]．(2004-09)[2023-02-13]．https:// www．fda．gov/media/71026/download． 

 

[6] 國家藥品監(jiān)督管理局．藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)附錄1無菌藥品[EB/OL]．(2011-02-24)[2023- 02-13]．https://www．nmpa．gov．cn/xxgk/ggtg/ qtggtg/20110224164501312．html． 

 

[7] PDA．Technical Report No．26 Revised 2008 Sterilizing Filtration of Liquids [EB/OL]．(2008)[2023-02-13]． https://techpubportal．pda．org/publication/?i=474590． 

 

[8] JORNITZ M W．Preuse/poststerilization integrity testing of sterilizing grade filter [M]//GORSKY I, BASEMAN H S． Principles of Parenteral Solution Validation．Amsterdam: Elsevier, 2020: 233-242． 

 

[9] GUPTA V S, JINDAL J, GUPTA A, et al．Pre-use/ poststerilization integrity testing (PUPSIT): to do or not to do? [J]．PDA J Pharm Sci Technol, 2020, 74(3): 301- 308．

 

本文作者黨明安，曹琳琳，張勇朝，陳姍，崔艷霞，潘若文，來源于中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。